Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta Sárga, ovális, mindkét oldalán domború retard tabletta. A retard tabletta körülbelül 9,3 x 19,1 mm átmérőjű, egyik oldalán V04 mélynyomással, a másik oldalán a cég logojával. A retard tabletta nem felezhető. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBoehringer Ingelheim International GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 400 mg nevirapin retard tablettánként (vízmentes formában). Segédanyag: 400 mg laktóz-monohidrát retard tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása 149 Laktóz-monohidrát Hipromellóz Sárga vas-oxid Magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok A Viramune más antiretrovirális szerekkel kombinálva, HIV-1 vírussal fertőzött felnőttek, serdülők és 3 éves és idősebb, a tablettát lenyelni képes gyermekek kezelésére adható (lásd 4.2 és 4.4 pont). A retard tabletta nem alkalmazható a 14-napos bevezető periódusban azoknál a betegeknél, akik most kezdenek el nevirapint szedni. Ilyen esetekben a nevirapin más gyógyszerformáit (azonnali hatóanyag-leadású tablettát vagy belsőleges oldatot) kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). A Viramune-nal kapcsolatos legtöbb tapasztalatot nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k) és Viramune kombinált alkalmazása során szerezték. A Viramune-kezelés befejezését követő terápiát a klinikai tapasztalatokra és rezisztencia vizsgálatokra alapozva kell megválasztani. (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Viramune-t kizárólag HIV-fertőzés kezelésében jártas, gyakorlott szakember alkalmazhatja. Adagolás Felnőttek A Viramune javasolt dózisa a nevirapin-kezelést elkezdő betegeknél egy 200 mg-os azonnali hatóanyag-leadású tabletta naponta egyszer az első 14 napon (erre a bevezető fázisra azért van szükség, mert azt találták, hogy csökkenti a bőrkiütés kockázatát), majd ezt követően egy 400 mg-os retard tabletta naponta egyszer, legalább két további antiretrovirális szerrel kombinációban. A Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát naponta kétszer szedő betegek kezelési sémája: A Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát naponta kétszer, más antiretrovirális szerekkel kombinációban szedő betegeket a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával végzett bevezető periódusa nélkül át lehet állítani a más antiretrovirális szerekkel kombinációban adott napi egyszeri Viramune 400 mg retard tablettára. A Viramune-t legalább két további antiretrovirális szerrel kombinációban kell alkalmazni. Az egyidejű alkalmazásra vonatkozóan a gyártó által javasolt adagolást kell követni. Ha a beteg elfelejtett bevenni egy adagot és ezt még az előírt bevétel időpontjától számított 12 órán belül veszi észre, akkor a kimaradt adagot pótolni kell, amilyen hamar lehetséges. Ha azonban a kihagyott adag előírt bevételének időpontja óta már több mint 12 óra telt el, az adagot ki kell hagyni, és csak a következő adagot kell a szokásos időpontban bevenni. Gyermekpopuláció 3 éves és annál idősebb gyermekek és serdülők: A gyermekgyógyászati adagolásra vonatkozó javaslatok szerint a Viramune 400 mg retard tabletta gyermekeknek is adható a felnőtteknek javasolt adagolásban alkalmazva akkor, ha a gyermek: ? ? 8 éves és a testtömege legalább 43,8 kg ? 8 évesnél fiatalabb, és a testtömege legalább 25 kg ? a testfelszíne legalább 1,17 négyzetméter a Mosteller képlet szerint. A 3 éves vagy annál idősebb gyermekek számára az 50 mg és 10 mg retard tabletta áll rendelkezésre. 3 évesnél fiatalabb gyermekek: A Viramune retard tabletta biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. 3 évesnél fiatalabb betegek, illetve minden korcsoport részére azonnali hatóanyag-leadású belsőleges oldat áll rendelkezésre (kérjük, olvassa el a vonatkozó Alkalmazási előírást). Az adagolás szempontjai A teljes napi dózis a kezelés során soha, egyetlen betegnél sem haladhatja meg a 400 mg-ot. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a Viramune-t az előírások szerint, minden nap kell szedniük. Ha a 14-napos bevezető kezelés időszakában bőrkiütés alakul ki, a bőrelváltozások megszűnéséig nem szabad elkezdeni a Viramune retard tabletta alkalmazását. Az izolált bőrkiütés állapotát gondosan figyelemmel kell kísérni (lásd 4.4 pont). A naponta egyszeri Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával történő bevezető adagolást nem szabad 28 napnál tovább folytatni, hanem az aluldozírozás és a rezisztencia valószínű kockázata miatt alternatív kezelési módot kell keresni. Azok a betegek, akik a nevirapin-kezelést 7 napnál tovább szüneteltetik, a terápiát a javasolt 2-hetes bevezető kezeléssel, az azonnali hatóanyag-leadású Viramune-nal kezdjék újra. A Viramune-kezelés felfüggesztését indokló toxikus hatásokat lásd a 4.4 pontban. Speciális betegpopulációk Károsodott veseműködés Károsodott veseműködésű, dialízisre szoruló felnőtt betegeknek ajánlatos további 200 mg azonnali hatóanyag-leadású nevirapint adni minden egyes dialízis kezelés után. Azon betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearance >20 ml/perc, nem szükséges módosítani az adagot (lásd 5.2 pont). Károsodott veseműködésű, dializált gyermekeknél minden dialízis után kiegészítő, a Viramune belsőleges oldatból vagy azonnali hatóanyag-leadású tablettából ajánlott napi dózis 50%-ának megfelelő, kiegészítő Viramune dózis adása javasolt, ami segít ellensúlyozni a dialízis nevirapin-clearance-re kifejtett hatásait. A Viramune retard tablettát károsodott veseműködésű betegeknél nem vizsgálták ezért ebben az esetben a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát kell alkalmazni. Károsodott májműködés A nevirapin nem alkalmazható súlyos (Child-Pugh-féle C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Enyhe és középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem 121 szükséges módosítani az adagot (lásd 4.4 és 5.2 pont). A Viramune retard tablettát károsodott májműködésű betegeknél nem vizsgálták ezért ebben az esetben a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát kell alkalmazni. Időskorúak A nevirapint 65 évnél idősebb betegek esetén célzottan még nem vizsgálták. Az alkalmazás módja A retard tablettákat folyadékkel kell bevenni, és nem szabad összetörni vagy szétrágni. A Viramune bevehető étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A terápia újrakezdése azoknál a betegeknél, akiknél a nevirapin-kezelés következtében kialakuló súlyos bőrkiütés, illetve szisztémás tünetekkel társuló bőrkiütés vagy túlérzékenységi reakció, továbbá klinikai tüneteket okozó hepatitis miatt kellett végleg megszakítani a kezelést. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél, vagy akiknek a GOT- vagy GPT-értékük a kezelést megelőzően meghaladta a normálérték felső határának ötszörösét mindaddig, amíg a GOT/GPT alapértékük a normálérték felső határának ötszöröse alatt állandósul. A kezelés újrakezdése azoknál a betegeknél, akiknek előzőleg a normálérték felső határát több mint ötszörösen meghaladó GOT- vagy GPT-értékük volt, illetve akiknél a nevirapin-kezelés újrakezdése után röviddel ismét májműködési zavarok jelentkeztek (lásd 4.4 pont). A Viramune-nal kezelt betegek nem szedhetnek orbáncfű (Hypericum perforatum) tartalmú gyógynövény készítményt, ennek hatóanyaga ugyanis csökkentheti a nevirapin plazmaszintjét és klinikai hatékonyságát (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Viramune-t kizárólag kombinációban, legalább két másik antiretrovirális szerrel együtt kell alkalmazni (lásd 5.1 pont). A Viramune-t nem szabad önmagában alkalmazni, mivel kimutatták, hogy bármely antiretrovirális szer monoterápiában történő alkalmazása vírusrezisztencia kialakulásához vezethet. A nevirapin-kezelés első 18 hete kritikus időszak, melynek során gondosan figyelemmel kell kísérni a betegek állapotát, hogy a súlyos-életveszélyes bőrreakciók (pl. Stevens-Johnson- szindróma [SJS] és toxikus epidermális necrolysis [TEN]), valamint a súlyos hepatitis/májelégtelenség esetleges jelentkezését észrevegyék. A súlyos májbetegségek és bőrreakciók kialakulásának veszélye a kezelés első 6 hetében a legnagyobb. A májkárosodás veszélye ezt követően is fennáll, ezért továbbra is szükséges a gyakori ellenőrzés. A nevirapin- kezelés elkezdésekor a női nem és a magas (felnőtt nőknél 250/mm3 -nél és felnőtt férfiaknál 400/mm3 -nél nagyobb) CD4 sejtszám nagyobb kockázatot jelent a hepaticus nemkívánatos események tekintetében, ha a betegek kimutatható - legalább 50 kópia/ml koncentrációjú - plazma HIV-1 RNS-sel rendelkeznek a nevirapin-kezelés elkezdésekor. Mivel kontrollos és nem kontrollos klinikai vizsgálatokban főként az 50 kópia/ml vagy a magasabb plazma HIV-1 vírusterhelésű betegeknél súlyos és életveszélyes hepatotoxicitás kialakulását figyelték meg, a nevirapin adása nem kezdhető el azoknál a felnőtt nőknél, akiknek a CD4 sejtszáma 250 sejt/mm3 -nél, illetve azoknál a felnőtt férfiaknál, akiknek a CD4 sejtszáma 400 sejt/mm3 -nél nagyobb és kimutatható plazma HIV-1 RNS-sel rendelkeznek, hacsak a kezelés várható előnyei felül nem múlják a kockázatokat. Egyes esetekben a kezelés abbahagyása ellenére progrediált a májkárosodás. Hepatitis okozta panaszok és tünetek, súlyos bőr-, ill. túlérzékenységi reakció jelentkezésekor abba kell hagyni a nevirapin szedését és haladéktalanul orvoshoz kell fordulni. Súlyos máj, bőr vagy túlérzékenységi reakciók lezajlása után nem szabad újrakezdeni a nevirapin-kezelést (lásd 4.3 pont). Ezen kívül, szigorúan be kell tartani a gyógyszer adagolására vonatkozó előírásokat - ez különösen a 14-napos bevezető kezelés ideje alatt elengedhetetlen (lásd 4.2 pont). Bőrreakciók A nevirapinnal kezelt betegek esetében - rendszerint a kezelés első 6 hetében - súlyos, életveszélyes, olykor halálos kimenetelű bőrreakciókat észleltek. Többek között Stevens-Johnson-szindrómáról és toxikus epidermális necrolysisről, továbbá bőrkiütéssel, valamint szisztémás és viscerális tünetekkel járó túlérzékenységi reakciók kialakulásáról számoltak be. A kezelés első 18 hetében rendkívül gondosan kell figyelemmel kísérni a betegek állapotát Izolált bőrkiütés megjelenése után különösen szoros ellenőrzés szükséges. Súlyos bőrkiütés, illetve szisztémás tünetekkel (pl. láz, hólyagképződés, szájnyálkahártya-elváltozások, conjunctivitis, arcödéma, izom- és ízületi fájdalmak, illetve általános, rossz közérzet) társuló bőrkiütés (pl. Stevens-Johnson-szindróma és toxikus epidermális necrolysis) esetén végleg abba kell hagyni a nevirapin adását. Bőrkiütéssel és szisztémás tünetekkel, valamint zsigeri elváltozásokkal (pl. hepatitisszel, eosinophiliával, granulocytopeniával és a veseműködés zavarával) járó túlérzékenységi reakció kialakulása esetén végleg abba kell hagyni a nevirapin-kezelést (lásd 4.4 pont). A Viramune ajánlott adagját meghaladó dózisban szedve növekedhet a bőrreakciók (pl. Stevens- Johnson-szindróma és toxikus epidermális necrolysis) gyakorisága és súlyossága. Rhabdomyolysis tüneteit észlelték a Viramune alkalmazással összefüggő bőrtüneteket és/ vagy májproblémákat tapasztaló betegek esetében. Megállapították, hogy a bevezető 14-napos azonnali hatóanyag-leadású Viramune-kezeléssel egy időben alkalmazott 40 mg/nap dózisú prednizon nem csökkenti a nevirapin alkalmazása során jelentkező bőrkiütések előfordulási gyakoriságát - sőt a nevirapin-kezelés első 6 hetében inkább fokozza a bőrkiütések előfordulási gyakoriságát és súlyosságát. Súlyos bőrreakció kialakulására hajlamosít többek között, ha a bevezető 14-napos kezelés ideje alatt nem a javasolt 200mg kezdő dózisban adagolják a nevirapint, valamint, ha a beteg csak hosszú idővel a kezdeti tünetek jelentkezése után fordul orvoshoz. Nőknél a bőrkiütés előfordulásának esélye nagyobb mint férfiaknál, függetlenül attól, hogy a kezelés tartalmaz vagy nem tartalmaz nevirapin terápiát. Tájékoztatni kell a betegeket arról, hogy a nevirapin legfőbb toxikus mellékhatása a bőrkiütés. Tanácsolni kell, hogy bármilyen bőrkiütés észlelésekor azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz - a bevezető tünetek jelentkezése után ezt semmiképpen se halogassák. A nevirapin okozta bőrkiütések többsége a kezelés első 6 hetében alakul ki, ezért ebben az időszakban különösen gondosan kell ellenőrizni a betegeknél a bőrkiütések megjelenését. Arra is figyelmeztetni kell a betegeket, hogy az azonnali hatóanyag-leadású Viramune-nal végzett kéthetes bevezető kezelés ideje alatt jelentkező bőrkiütés megszűnése előtt nem szabad elkezdeni a Viramune retard tabletta szedését. Az azonnali hatóanyag-leadású Viramune napi egyszeri 200 mg alkalmazását nem szabad 28 napnál tovább folytatni, hanem az aluldozírozás és a rezisztencia valószínű kockázata miatt alternatív kezelési módot kell keresni. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy súlyos bőrkiütés, illetve szisztémás tünetekkel (pl. láz, hó- lyagképződés, szájnyálkahártya-elváltozások, conjunctivitis, arcödéma, izom- és ízületi fájdalmak, illetve általános, rossz közérzet) társuló bőrkiütés esetén hagyják abba a gyógyszer szedését, és azonnal forduljanak orvoshoz. Ezeknél a betegeknél nem szabad újrakezdeni a nevirapin-kezelést. Ha a betegnél nevirapin szedésével összefüggő bőrkiütés gyanúja merül fel, májfunkciós vizsgálatot kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél közepesen súlyos vagy súlyos mértékű májenzim emelkedés fordul elő (GOT vagy GPT meghaladja a normálérték felső határának ötszörösét), végleg abba kell hagyni a nevirapin adását. Szisztémás tünetekkel (láz, arthralgia, myalgia, lymphadenopathia) illetve zsigeri elváltozásokkal (hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, vesefunkciós zavarok) társuló bőrkiütéssel kísért túlérzékenységi reakció esetén végleg abba kell hagyni, és nem szabad újra kezdeni a nevirapin adását (lásd 4.3 pont). Májműködést befolyásoló hatások A nevirapinnal kezelt betegek esetében súlyos-életveszélyes hepatotoxicitást, esetenként halált okozó fulmináns hepatitist figyeltek meg. A kezelés első 18 hete kritikus, ezért szoros felügyeletet igényel. Májbetegségek kialakulásának veszélye a kezelés első 6 hetében a legnagyobb. Mindazonáltal a veszély ezt követően is fennáll, így gyakori ellenőrzés szükséges. Rhabdomyolysis tüneteit észlelték a nevirapin alkalmazással összefüggő bőrtüneteket és/ vagy májproblémákat tapasztaló betegek esetében. A májműködést károsító mellékhatások kockázata nagyobb általánosságban az antiretrovirális kezelés során, a nevirapint is tartalmazó kombinált kezeléseket is beleértve, ha a kezelés előtt a GOT- vagy GPT-értékek elérik vagy meghaladják a normálérték felső határának 2,5-szeresét és/vagy a beteg kórelőzményében korábban kialakult hepatitis B és/vagy C fertőzés is szerepel. A nőket és a korábban nem kezelt, a nevirapin-kezelés elkezdésekor magasabb CD4 sejtszámú betegeket fokozottan fenyegeti a hepaticus nemkívánatos események kockázata. A Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával végzett klinikai vizsgálatok összesített retrospektív elemzése alapján a tünetekkel járó, gyakran bőrkiütéshez társuló hepaticus mellékhatások kockázata nők esetében háromszor nagyobb volt, mint férfiak esetében (5,8% vs. 2,2%). Ezen kívül, a nevirapin-kezelés elkezdésekor magas CD4 sejtszámú, korábban nem kezelt, mindkét nemű, a plazmában kimutatható HIV-1 RNS-sel rendelkező betegeknél is nagyobb volt a hepaticus események kockázata . Főként az 50 kópia/ml vagy magasabb plazma HIV-1 vírusterhelésű betegeknél, a 250 sejt/mm?-t meghaladó CD4 sejtszámú nőbetegek esetében 12-szer nagyobb volt a szimptómás hepaticus nemkívánatos események kockázata, mint a 250 sejt/mm?-nél alacsonyabb CD4 sejtszámú nők csoportjában (11,0% vs. 0,9%). A férfiak esetében a plazmában kimutatható HIV-1 RNS és 400 sejt/mm? CD4 sejtszám felett észleltek kockázatfokozódást a 400 sejt/mm?-nél alacsonyabb CD4 sejtszámú férfibetegekhez 124 képest (6,3% vs. 1,2%). A toxicitás fokozott kockázatának CD4 számhoz kapcsolható küszöbértéke nem volt kimutatható azoknál a betegeknél, akiknél nem mérhető a plazma vírusterhelése (i.e. < 50 kópia/ml). Tájékoztatni kell a betegeket, hogy a nevirapin fő toxikus hatása a májműködési zavar, ami a kezelés első 18 hetében szoros ellenőrzést tesz szükségessé. Arra is figyelmeztetni kell őket, hogy hepatitisre utaló tünetek jelentkezésekor hagyják abba a nevirapin szedését, és haladéktalanul forduljanak orvoshoz - ekkor a szükséges kivizsgálásnak többek között a májfunkciós próbák elvégzését is tartalmaznia kell. A májműködés monitorozása A nevirapin-kezelés elkezdése előtt, illetve annak ideje alatt - megfelelő időközönként - klinikai laboratóriumi vizsgálatokat (többek között májfunkciós próbákat) kell végezni. Olykor már a Viramune-kezelés első heteiben észlelték a májfunkciós értékek kórossá válását. A májenzimek aktivitásának tünetmentes fokozódása nem feltétlenül tekintendő a Viramune-kezelés ellenjavallatának. A GGT-aktivitás tünetekkel nem járó fokozódása úgyszintén nem zárja ki a kezelés folytatását. A kezelés első 2 hónapjában kéthetente, ezt követően a 3. hónapban, azután rendszeresen kell megismételni a májfunkciós próbákat. Hepatitis és/vagy túlérzékenységi reakció kialakulását jelző panaszok és tünetek észlelése esetén ezt soron kívül is el kell végezni. Nem kell megváltoztatni azoknak a betegeknek az ellenőrzési rendjét, akiket a napi kétszeri Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettáról Viramune retard tablettára állítanak át. A kezelés előtt vagy alatt a normálérték felső határát több mint 2,5-szeresen meghaladó GOT- vagy GPT-értékek esetén a májműködést gyakrabban szükséges ellenőrizni a rendszeres klinikai vizitek alkalmával. Azon betegeknek, akiknek a kezelés előtti GOT- vagy GPT-értéke meghaladta a normálérték felső határának ötszörösét, a nevirapint nem szabad adni addig, amíg a GOT/GPT alapértékük a normálérték felső határának ötszöröse alatt nem állandósul (lásd 4.3 pont). A betegeknek és az orvosoknak figyelniük kell a hepatitis bevezető tüneteire és jeleire (étvágytalanság, émelygés, sárgaság, bilirubinuria, acholiás széklet, hepatomegalia vagy a máj nyomásérzékenysége). Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a felsorolt panaszok és tünetek észlelésekor azonnal forduljanak orvoshoz. A normálérték felső határát több mint ötszörösen meghaladó GOT- vagy GPT-értékek észlelésekor azonnal le kell állítani a nevirapin adását. Ha ezt követően a GOT, GPT enzimek értéke normalizálódik és a betegnek nincs hepatitisre utaló tünete, bőrkiütése, szisztémás tünetei vagy egyéb, valamely szerv működészavarára utaló tünete - egyedi mérlegelés alapján - lehetséges a nevirapin-kezelés újrakezdése. Ebben az esetben a napi egyszeri Viramune 200 mg azonnali hatóanyag-leadású tablettát 14 napon keresztül kell a kezdő adagban adni, majd napi egyszer szedendő Viramune 400 mg retard tablettára kell váltani. A májműködést ezekben az esetekben még gyakrabban kell ellenőrizni. Amennyiben a májfunkciós zavarok újra visszatérnek, a nevirapin-terápiát végleg abba kell hagyni. Panaszokat és klinikai tüneteket (étvágytalanság, émelygés, hányás, icterus) okozó hepatitis, VALAMINT kóros laboratóriumi értékek (mint például középsúlyos, vagy súlyos májkárosodásra utaló laboratóriumi eredmények (a GGT kivételével) észlelése esetén abba kell hagyni a nevirapin-terápiát. A Viramune adását nem szabad újból megkísérelni azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést a nevirapin okozta, klinikai tünetekkel járó hepatitis kialakulása miatt kellett félbeszakítani. Májbetegségek Jelentős májbetegségek esetén nem bizonyított a Viramune biztonságossága és hatásossága. Súlyos májkárosodás esetén (Child-Pugh C) ellenjavallt a Viramune alkalmazása (lásd 4.3 pont). Farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy, középsúlyos (Child-Pugh B stádiumú) májkárosodás esetén a nevirapint körültekintően kell alkalmazni. Kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő, krónikus B vagy C hepatitises betegek esetében fokozott a májműködést károsító súlyos, illetve potenciálisan fatális nemkívánatos események kockázata. A B vagy C hepatitis vírus elleni szerek egyidejű alkalmazása esetén ezek alkalmazási előírását is át kell tanulmányozni. Májbetegségben (pl. idült aktív hepatitisben) szenvedő betegekben a szokványosnál gyakrabban lépnek fel májfunkciós zavarok a kombinált antiretrovirális kezelés során, ezért májműködésüket az általános gyakorlatnak megfelelően monitorozni kell. A májbetegség súlyosbodása esetén megfontolandó a kezelés felfüggesztése, vagy abbahagyása. Egyéb figyelmeztetések Expozíció utáni profilaxis: Nem HIV-fertőzött egyéneknél, az ismételt adagolású nevirapin post- expozíciós profilaxisban (PEP) - egy nem jóváhagyott indikációban - alkalmazva olyan súlyos hepatotoxicitást okozott, ami esetenként máj transzplantációt tett szükségessé. A PEP-pel foglalkozó speciális vizsgálatban a Viramune hatásait - különös tekintettel a kezelés időtartamára - nem tanulmányozták, ezért ez határozottan ellenzett. A kombinációs nevirapin-kezelés nem gyógyítja meg a HIV-1 fertőzött betegeket; az előrehaladott HIV-1 fertőzést kísérő társbetegségek, beleértve az opportunista fertőzéseket is, továbbra is felléphetnek. Nem bizonyított, hogy a kombinációs nevirapin-kezelés megszüntetné a HIV-1 fertőzés nemi érintkezéssel vagy a beteg vérével történő átadásának kockázatát. A hormonális fogamzásgátlókat, a depo-medroxi-progeszteron acetátot (DMPA-t) kivéve, nem szabad alkalmazni a Viramune-t szedő nőknél önálló fogamzásgátló módszerként, mivel a nevirapin csökkentheti ezeknek a gyógyszerkészítményeknek a plazmaszintjét. Ezért, valamint a HIV fertőzés átvitelének csökkentése érdekében a barrier-elvű módszerek alkalmazása (pl. óvszer használata) javasolt. Ezen kívül, ha a menopausát követően hormonkészítményt adnak egyidejűleg a nevirapin- kezelés ideje alatt, ellenőrizni kell a hormonterápia hatékonyságát. A kombinált antiretrovirális kezelés a HIV fertőzött betegeken együtt jár a test zsírszöveteinek átrendeződésével (lipodystrophia). Ennek hosszú távú következményei jelenleg nem ismertek. A mechanizmusról meglévő ismereteink nem teljesek. A zsigeri lipomatosis és a proteáz-inhibitorok, valamint a lipoatrophia és a nukleozid reverz transzkriptázok között tételeznek fel kapcsolatot. Magasabb lipodystrophia rizikó társul olyan egyéni tényezőkhöz, mint az idősebb életkor, valamint olyan gyógyszerrel kapcsolatos faktorokhoz, mint a hosszabb időtartamú antiretrovirális kezelés és az ehhez társuló metabolikus zavarok. A klinikai vizsgálatnak ki kell terjednie a zsírszöveti átrendeződés fizikális jeleire is. Megfontolandó az éhgyomri szérum lipid- és vércukorszint mérése. A lipideltéréseket a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. (lásd a 4.8 pontot). Klinikai vizsgálatok során a Viramune-kezelés a HDL-koleszterinszint növekedésével, valamint összességében a teljes és a HDL-koleszterin arány javulásával járt. Mindazonáltal nem végeztek a nevirapin HIV-fertőzött betegek cardiovasculáris kockázatát módosító hatására vonatkozó célzott vizsgálatokat, ezért ezeknek a megállapításoknak a klinikai jelentősége nem ismert. Az antiretrovirális szerek kiválasztását elsődlegesen antivirális hatásosságukra kell alapozni. Osteonecrosis: annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) 126 részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. A rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok alapján nem javasolt a rifampicin és a nevirapin egyidejű alkalmazása (lásd még 4.5 pont). A granulocytopenia gyakran összefügg a zidovudinnal. Ezért azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg nevirapint és zidovudint is szednek, főként gyermekek esetében, ill. ha a beteg magasabb dózisú zidovudint szed, vagy csökkent a csontvelő-állománya, különösen, ha a HIV-betegsége előrehaladott, megnő a granulocytopenia kockázata. Ezeknél a betegeknél a haematológiai paramétereket gondosan ellenőrizni kell. Laktóz: A Viramune retard tabletta javasolt maximális napi adagja 400 mg laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, Lapp laktáz hiányban vagy glukóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a nevirapin-kezelés ideje alatt olyan mellékhatásokat észlelhetnek, mint a kimerültség. Emiatt gépjárművezetés vagy gépek kezelése esetén elővigyázatosság szükséges. Ha a beteg kimerültséget észlel, tartózkodnia kell az olyan potenciálisan veszélyes tevékenységek végzésétől, mint a gépjárművezetés és a gépek kezelése. 4.9 Túladagolás A nevirapin túladagolás antidotuma nem ismert. Ezidáig a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával 800-6000 mg/nap dózistartományban, legfeljebb 15 napig tartó túladagolásról számoltak be. A betegeknél ödéma, erythema nodosum, fáradtság, láz, fejfájás, álmatlanság, émelygés, tüdő- beszűrődés, bőrkiütés, szédülés, hányás, a transzamináz értékek növekedése valamint testtömeg csökkenés lépett fel. A felsorolt elváltozások mindegyike spontán megszűnt a nevirapin adásának abbahagyása után. Gyermekpopuláció Egy esetben jelentettek masszív túladagolást egy újszülöttnél. A beadott dózis 40-szerese volt a javasolt 2 mg/kg/nap dózisnak. Enyhe izolált neutropéniás és hyperlactataemiát figyeltek meg, ami egy héten belül, klinikai következmények nélkül spontán rendeződött. Egy évvel később a gyermek fejlődése normális volt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A következő adatok a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tabletta felhasználásával készültek, de várhatóan minden adagolási formára érvényesek. A nevirapin a CYP3A és potenciálisan a CYP2B6 induktora, és a maximális enzimindukció a többadagos kezelés kezdetét követően 2-4 héttel jelentkezik. A nevirapin együttadása esetén csökkenhet azoknak a vegyületeknek a plazmakoncentrációja, amelyek ugyanezt a metabolikus utat használják. Gondosan kell monitorozni a P450 által metabolizált gyógyszerek terápiás hatásosságát, ha azokat nevirapinnal kombinációban alkalmazzák. A nevirapin felszívódását az étkezés, antacidák vagy alkalikus pufferrel készülő gyógyszerek nem befolyásolják. Az interakciós adatok többsége - ahol elérhető - geometriai átlagként 90%-os konfidencia intervallummal (90% CI) együtt van feltüntetve. ND = nincs meghatározva, ? = nő, ? = csökken, ? = nincs hatás Gyógyszerek terápiás terület szerint Kölcsönhatás Javaslatok egyidejű alkalmazás esetére FERTŐZÉSELLENES SZEREK Antiretrovirális szerek NRTI-k Didanozin 100-150 mg naponta kétszer Didanozin AUC ? 1,08 (0,92-1,27) Didanozin Cmin ND Didanozin Cmax ? 0,98 (0,79-1.21) A didanozin és Viramune dózismódosítás nélkül adható együtt. Lamivudin 150 mg naponta kétszer A lamivudin clearance-e és megoszlási térfogata nem változik, ami arra utal, hogy a nevirapinnak nincs induktor hatása a lamivudin clearance-re. A lamivudin és a Viramune dózismódosítás nélkül adható együtt. Sztavudin: 30/40 mg naponta kétszer Sztavudin AUC ? 0,96 (0,89-1,03) Sztavudin Cmin ND Sztavudin Cmax ? 0,94 (0,86-1,03) Nevirapin: történeti kontrollal összehasonlítva a szintek változatlannak tűnnek. A sztavudin és a Viramune dózismódosítása nélkül adható együtt. Tenofovir 300 mg naponta A tenofovir nem hat a nevirapin plazmaszintjeire. A nevirapin plazmaszintjei nem változtak meg a tenofovir egyidejű adása esetén. A tenofovir és a Viramune dózismódosítás nélkül adható együtt. Zidovudin 100-200 mg naponta háromszor Zidovudin AUC ? 0,72 (0,60 -0,96) Zidovudin Cmin ND Zidovudin Cmax ? 0,70 (0,49 - 1,04) Nevirapin: A zidovudin nem hat a farmakokinetikájára. A zidovudin és a Viramune dózismódosítás nélkül adható együtt. A granulocytopenia gyakran összefügg a zidovudinnal. Ezért azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg nevirapint és zidovudint is szednek, főként gyermekek esetében, ill. ha a beteg magasabb dózisú zidovudint szed, vagy csökkent a csontvelő-állománya, különösen, ha a HIV-betegsége előrehaladott, megnő a granulocytopenia kockázata. Ezeknél a betegeknél a haematológiai paramétereket gondosan ellenőrizni kell. NNRTI-k Efavirenz 600 mg naponta Efavirenz AUC ? 0,72 (0,66-0,86) Efavirenz Cmin ?0,68 (0,65- 0,81) Efavirenz Cmax ?0,88 (0,77- 1,01) Az efavirenz és a Viramune együttadása nem javasolt az összeadódó toxicitás miatt, és mert a hatékonyság tekintetében nem jelent előnyt egyik önmagában adott NRTI-hez képest sem. PI-k Atazanavir/ritonavir 300/100 mg naponta 400/100 mg naponta Atazanavir/r 300/100 mg: Atazanavir/r AUC ?0,58 (0,48-0,71) Atazanavir/r Cmin ?0,28 (0,20-0,40) Atazanavir/r Cmax ?0,72 (0,60-0,86) Atazanavir/r 400/100 mg Atazanavir/r AUC ? 0,81 (0,65 - 1,02) Atazanavir/r Cmin ? 0,41 (0,27-0,60) Atazanavir/r Cmax ? 1,02 (0,85-1,24) (a 300/100 mg nevirapin nélküli adással összehasonlítva) Nevirapin AUC ? 1,25 (1,17 -1,34) Nevirapin Cmin ? 1,32 (1,22-1,43) Nevirapin Cmax ? 1,17 (1,09-1,25) Az atazanavir/ritonavir és a Viramune együttadása nem javasolt. Darunavir/ritonavir 400/100 mg naponta kétszer Darunavir AUC ?1,24 (0,97-1,57) Darunavir Cmin ? 1,02 (0,79-1,32) Darunavir Cmax ? 1,40 (1,14-1,73) Nevirapin AUC ? 1,27 (1,12-1,44) Nevirapin Cmin ? 1,47 (1,20-1,82) Nevirapin Cmax ? 1,18 (1,02-1,37) A darunavir és a Viramune dózismódosítás nélkül adható együtt. Fozamprenavir 1400 mg naponta kétszer Amprenavir AUC ? 0,67 (0,55-0,80) Amprenavir Cmin ? 0,65 (0,49 -0,85) Amprenavir Cmax ? 0,75 (0,63- 0,89) Nevirapin AUC ? 1,29 (1,19-1,40) Nevirapin Cmin ? 1,34 (1,21- 1,49) Nevirapin Cmax ? 1,25 (1,14-1,37) A Viramune nem adható együtt fozamprenavirral, csak ritonavir együttadása esetén. Fozamprenavir/ritonavir 700/100 mg naponta kétszer Amprenavir AUC? 0,89 (0,77-1,03) Amprenavir Cmin ? 0,81 (0,69-0,96) Amprenavir Cmax ? 0,97 (0,85-1,10) Nevirapin AUC ? 1,14 (1,05-1,24) Nevirapin Cmin ? 1,22 (1,10-1,35) Nevirapin Cmax ? 1,13 (1,03-1,24) A fozamprenavir/ritonavir és a Viramune dózismódosítás nélkül adható együtt. Lopinavir/ritonavir (kapszula) 400/100 mg naponta kétszer Betegek: Lopinavir AUC ? 0,73 (0,53-0,98) Lopinavir Cmin ? 0,54 (0,28-,74) Lopinavir Cmax ? 0,81 (0,62-0,95) Javasolt a lopinavir/ritonavir dózisának naponta kétszer 533/133 mg-ra (4 kapszulára) vagy 500/125 mg-ra (5 db 100/25 mg-os tablettára) történő emelése, étkezés közben, ha Viramune-nal kombinálják. A dózis módosítása nem szükséges, ha a Viramune-t lopinavirrel kombinálják. Lopinavir/ritonavir (orális oldat) 300/75 mg/m2 naponta kétszer Gyermekgyógyászati betegek: Lopinavir AUC ? 0,78 (0,56-1,09) Lopinavir Cmin ? 0,45 (0,25-0,82) Lopinavir Cmax ? 0,86 (0,64-1,16) Gyermekeknél mérlegelni kell a lopinavir/ritonavir dózisának naponta kétszer 300/75 mg/m2 -re történő emelését, étkezés közben bevéve, ha Viramune-nal kombinálják, különösen azoknál a betegeknél, akiknél csökkent lopinavir/ritonavir érzékenységre lehet számítani. Nelfinavir 750 mg naponta háromszor Nelfinavir: AUC ? 1,06 (0,78-1,14) Cmin ? 0,68 (0,50-1,5) Cmax ? 1,06 (0,92-1,22) Nelfinavir M8 metabolit: AUC ? 0,38 (0,30-0,47) Cmin ? 0,34 (0,26-0,45) Cmax ? 0,41 (0,32-0,52) Nevirapin: történeti kontrollal összehasonlítva a szintek változatlannak tűnnek. A nelfinavir és a Viramune dózismódosítás nélkül adható együtt. Ritonavir 600 mg naponta kétszer Ritonavir AUC? 0,92 (0,79-1,07) Ritonavir Cmin ? 0,93 (0,76-1,14) Ritonavir Cmax ? 0,93 (0,78-1,07) Nevirapin: A ritonavirrel történő együttadás nem vezet klinikailag jelentős változásokhoz a nevirapin plazmaszintjeiben. A ritonavir és a Viramune dózismódosítás nélkül adható együtt. Szakvinavir/ritonavir A ritonavirrel megerősített szakvinavir lágyzselatin kapszuláról rendelkezésre álló korlátozott adatok nem utalnak klinikailag jelentős kölcsönhatásra a ritonavirrel megerősített szakvinavir és a nevirapin között A szakvinavir/ritonavir dózismódosítás nélkül adható együtt. Tipranavir/ritonavir 500/200 mg naponta kétszer Specifikus gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. Egy HIV fertőzötteken folyó vizsgálat IIa fázisából származó korlátozott adatok klinikailag nem szignifikáns, 20%-os TPV Cmin csökkenést mutatnak. A tipranavir és Viramune dózismódosítás nélkül adható együtt. Entry inhibitorok Enfuvirtid A metabolikus út következtében nem várható klinikailag szignifikáns farmakokinetokinetikai kölcsönhatás enfuvirtid és nevirapin között. Az enfuvirtid és a Viramune dózismódosítás nélkül adható együtt. Maravirok 300 mg egy dózisban Maravirok AUC ? 1,01 (0,6 -1,55) Maravirok Cmin ND Maravirok Cmax ? 1,54 (0,94-2,52) a történeti kontrollokkal összehasonlítva A nevirapin koncentrációit nem mérték, hatás nem várható. A maravirok és a Viramune dózismódosítás nélkül adható együtt. Integráz inhibitorok Raltegravir 400 mg naponta kétszer Klinikai adat nem áll rendelkezésre. A raltegravir metabolikus útjából következően kölcsönhatás nem várható. A raltegravir és a Viramune dózismódosítás nélkül adható együtt. Antibiotikumok Klaritromicin 500 mg naponta kétszer Klaritromicin AUC ? 0,69 (0,62- 0,76) Klaritromicin Cmin ?0,44 (0,30-0,64) Klaritromicin Cmax ? 0,77 (0,69-0,86) 14-OH klaritromicin metabolit AUC ? 1,42 (1,16 -1,73) 14-OH klaritromicin metabolit Cmin ? 0 (0,.68-1,49) 14-OH klaritromicin metabolit Cmax ? 1,47 (1,21-1,80) Nevirapin AUC ? 1,26 Nevirapin Cmin ? 1,28 Nevirapin Cmax ? 1,24 a történeti kontrollokkal összehasonlítva. A klaritromicin expozíció jelentősen csökkent, a 14-OH metabolit expozíció nőtt. Mivel a klaritromicin aktív metabolitjának csökkent a Mycobacterium avium- intracellularis komplex elleni aktivitása, várható a patogének elleni általános aktivitás megváltozása. Így mérlegelni kell a klaritromicin kezelés alternatíváját, pl. azitromicin adását. A májműködés szoros monitorozása javasolt. Rifabutin 150 vagy 300 mg naponta Rifabutin AUC ? 1,17 (0,98-1,40) Rifabutin Cmin ? 1,07 (0,84-1,37) Rifabutin Cmax ? 1,28 (1,09- 1,51) 25-O-dezacetilrifabutin metabolit AUC ? 1,24 (0,84-1,84) 25-O-dezacetilrifabutin metabolit Cmin ? 1,22 (0,86-1,74) 25-O-dezacetilrifabutin metabolit Cmax ? 1,29 (0,98-1,68). A nevirapin látszólagos clearance-nek klinikailag nem jelentős (9%-os) emelkedését jelentették történeti adatokkal összehasonlítva. Nem észleltek jelentős változást a rifabutin és a Viramune fő farmakokinetikai paramétereiben. A rifabutin és a Viramune a dózis módosítása nélkül adható együtt. A betegek közötti nagy variabilitás miatt egyes betegeknél a rifabutin expozíció nagymértékben nőhet, és nagyobb lehet a rifabutin toxicitás veszélye. Ezért egyidejű adás esetén óvatosság szükséges. Rifampicin 600 mg naponta Rifampicin AUC ? 1,11 (0,96-1,28) Rifampicin Cmin ND Rifampicin Cmax ? 1,06 (0,91-1,22). Nevirapin AUC ? 0,42 Nevirapin Cmin ? 0,32 Nevirapin Cmax ? 0,50 a történeti kontrollokkal összehasonlítva. A Viramune és a rifampicin együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az egyidejűleg tuberculosissal is fertőzött betegek kezelésénél a kezelőorvos a Viramune tartalmú kezelés részeként mérlegelheti rifabutin alkalmazását. Gomba ellenes szerek Flukonazol 200 mg naponta Flukonazol AUC ? 0,94 (0,88-1,01) Flukonazol Cmin ? 0,93 (0,86-1,01) Flukonazol Cmax ? 0,92 (0,85-0,99) Nevirapin expozíció: ?100% azokkal a történeti kontrollokkal összehasonlítva, ahol a nevirapin önmagában adták. A fokozott Viramune expozíció veszélye miatt óvatosság szükséges, ha ezeket a gyógyszereket együtt adják, és a betegeket szorosan kell monitorozni. Itrakonazol 200 mg naponta Itrakonazol AUC ? 0,39 Itrakonazol Cmin ? 0,13 Itrakonazol Cmax ? 0,62 Nevirapin: nem volt szignifikáns eltérés a nevirapin farmakokinetikai paramétereiben. Mérlegelni kell az itrakonazol dózisának emelését, ha ezt a két szert egyidejűleg alkalmazzák. Ketokonazol 400 mg naponta Ketokonazol AUC ? 0,28 (0,20-0,40) Ketokonazol Cmin ND Ketokonazol Cmax ? 0,56 (?0,42- 0,73) Nevirapin: plazmaszintek: ? 1,15-1,28 a történeti kontrollokkal összehasonlítva. A ketokonazol és a Viramune nem adható egyidejűleg. ANTACIDÁK Cimetidin Cimetidin: a cimetidin farmakokinetikai paramétereire kifejtett jelentős hatást nem észleltek. Nevirapin Cmin ? 1,07 A cimetidin és Viramune a dózis módosítása nélkül adható együtt. ANTITROMBOTIKUMOK Warfarin A nevirapin és az alvadásgátló warfarin közötti kölcsönhatás komplex, az alvadási idő nőhet és csökkenhet is, ha a két készítményt együtt adják. Az antikoaguláns szintjének szoros monitorozása elengedhetetlen. 132 FOGAMZÁSGÁTLÓK Depo- medroxiprogeszteron acetát (DMPA) 150 mg 3 havonta DMPA AUC ? DMPA Cmin ? DMPA Cmax ? Nevirapin AUC ? 1,20 Nevirapin Cmax ? 1,20 A Viramune-nal történő együttadás nem változtatja meg a DMPA ovulációgátló hatását. A DMPA és a Viramune a dózis módosítása nélkül adható együtt. Etinil ösztradiol (EE) 0.035 mg EE AUC ? 0,80 (0,67-0,97) EE Cmin § EE Cmax ? 0,94 (0,79-1,12) Az orális hormonális fogamzásgátló módszerek önmagukban nem alkalmazhatók születésszabályozásra a Viramune-t szedő nőknél (lásd 4.4 pont). A DMPA-n kívül az (orális vagy egyéb alkalmazású) hormonális fogamzásgátlók megfelelő adagját VIRAMUNE Viramune-nal kombinációban a biztonságosság és a hatékonyság vonatkozásában nem állapították meg. Noretindron (NET) 1.0 mg (egy dózisban) NET AUC ? 0,81 (0,70-0,93) NET Cmin ND NET Cmax ? 0,84 (0,73-0,97) DROG ABÚZUS Metadon egyéni beteg adagolás Metadon AUC ? 0,40 (0,31-0,51) Metadon Cmin ND Metadon Cmax ?0,58 (0,50-0,67) A fenntartó metadon kezelésben részesülő betegeknél a Viramune-kezelés kezdetét követően figyelni kell a megvonási tüneteket, és a metadon dózisát ez alapján kell beállítani. GYÓGYNÖVÉNY KÉSZÍTMÉNYEK Lyukaslevelű orbáncfű A nevirapin szérumszintje csökkenhet lyukaslevelű orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövény készítmények egyidejű használata esetén. Ez a gyógyszer- metabolizáló enzimek indukciója és/vagy az orbáncfűre kialakuló transzport fehérjék miatt alakul ki. A lyukaslevelű orbáncfüvet tartalmazó készítmények nem adhatók együtt a Viramune-nal (lásd 4.3 pont). Ha a beteg már szed orbáncfüvet, ellenőrizni kell a nevirapin és lehetőleg a vírus szinteket is, és le kell állítani az orbáncfű szedését. A nevirapin szintek az orbáncfű leállításakor emelkedhetnek. A Viramune dózisának módosítására lehet szükség. Ez az induktor hatás az orbáncfű szedésének leállítását követően még 2 hétig fennállhat. Egyéb információk: Nevirapin metabolitok: Emberi hepatocyta microsomákon végzett vizsgálatok eredményei szerint a dapszon, a rifabutin, a rifampicin és a trimetoprim/szulfametoxazol kombináció nem befolyásolják, a ketokonazol és az eritromicin azonban szignifikáns mértékben gátolják a nevirapin hidroxilált metabolitjainak képződését. 6.2 Inkompatibilitások Nem releváns. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a. A biztonsági profil összefoglalása A Viramune retard tablettával végzett kezeléssel összefüggésbe hozható leggyakoribb mellékhatások a korábban nem kezelt ("naiv") betegeken (az azonnali hatóanyag-leadású tablettával végzett bevezető fázist is beleértve) a következők voltak a 1100.1486 számú (VERxVE) klinikai vizsgálatban: bőrkiütés, hányinger, májfunkciós vizsgálati eredmények kórossá válása, fejfájás, kimerültség, hepatitis, hasi fájdalom, hasmenés és láz. A korábban a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tabletta vagy belsőleges oldat adása során észlelt mellékhatásokon kívül új mellékhatás a Viramune retard tabletta adása során nem jelentkezett. 134 Postmarketing vizsgálatok tapasztalatai szerint a nevirapine legsúlyosabb mellékhatásai a Stevens- Johnson-szindróma, a toxikus epidermális necrolysis, a súlyos hepatitis, illetve májelégtelenség, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerkiütés, amelyekre a bőrkiütés és szisztémás tünetek (láz, arthralgia, myalgia és lymphadenopathia), továbbá zsigeri károsodás (pl. hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, és veseműködési zavar) jellemző. A kezelés első 18 hete kritikus időszak; ez idő alatt gondos monitorozás szükséges (lásd 4.4 pont). b. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A Viramune retard tabletta adásakor a következő, feltehetőleg a kezeléssel ok-okozati összefüggésben lévő mellékhatásokat regisztrálták. Az alább megadott gyakoriságok a 1100.1486 számú klinikai vizsgálatban Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával (bevezető fázis, 1. táblázat) és a Viramune retard tablettával (randomizációs fázis/fenntartó fázis, 2. táblázat) kezelt csoportoknál tapasztalt mellékhatások nyers incidencia gyakoriságain alapulnak, a vizsgálatban 1068 beteget kezeltek Viramune-nal, tenofovir/emtircitabin háttérkezeléssel. A gyakoriság meghatározása a következő kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - < 1/100), ritka (?1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). 1. táblázat: Bevezető fázis Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori granulocytopenia* Ritka anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori túlérzékenység (beleértve az anafilaxiás reakciót, angioödémát, urticariát), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerkiütés*, anafilaxiás reakció* Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hasi fájdalom, hányinger, hasmenés Nem gyakori hányás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori sárgaság*, fulmináns hepatitis (ami akár fatális is lehet)* Ritka hepatitis (súlyos és életveszélyes hepatotoxicitást is beleértve) (0,09%) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés (6,7%) Nem gyakori Stevens-Johnson-szindróma/toxikus epidermális necrolysis (ami fatális is lehet (0,2%), angioödéma, urticaria* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori arthralgia, myalgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori kimerültség, láz Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori kóros májfunkciós értékek (emelkedett alanin-amonitranszferáz; emelkedett transzaminázok, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz; emelkedett gamma-glutamiltranszferáz; emelkedett májenzimek; 135 hypertransaminasaemia), csökkent foszforszint a vérben*, vérnyomásemelkedés * *Ezt a mellékhatást nem a randomizált, kontrollos 1100.1486 számú klinikai vizsgálat során tapasztalták, hanem más, nevirapinnal végzett klinikai vagy posztmarketing vizsgálatokban. Ezért mivel a mellékhatást nem a 1100.1486 számú klinikai vizsgálat során figyelték meg, ennek a mellékhatásnak a gyakoriságát a 1100.1486-os randomizált, kontrollos vizsgálatban a bevezető kezelésként azonnali hatóanyag-leadású nevirapint kapott betegek számából (n=1068) statisztikai számítással becsülték meg. 2. táblázat: Fenntartó fázis a Viramune retard tablettával Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori anaemia*, granulocytopenia* Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori túlérzékenység (beleértve az anafilaxiás reakciót, angioödémát, urticariát), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerkiütés, anafilaxiás reakció* Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hasi fájdalom, hányinger Nem gyakori hányás, hasmenés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori hepatitis (súlyos és életveszélyes hepatotoxicitást is beleértve) (1,6%) Nem gyakori sárgaság*, fulmináns hepatitis (ami akár fatális is lehet) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés (5,9%) Nem gyakori Stevens-Johnson-szindróma/toxikus epidermális necrolysis (ami fatális is lehet (0,3%)*, angioödéma*, urticaria* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori arthralgia, myalgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori kimerültség Nem gyakori láz Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori kóros májfunkciós értékek (emelkedett alanin-amonitranszferáz; emelkedett transzaminázok, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz; emelkedett gamma-glutamiltranszferáz; emelkedett májenzimek; hypertransaminasaemia), csökkent foszforszint a vérben*, vérnyomásemelkedés* *Ezt a mellékhatást nem a randomizált, kontrollos 1100.1486 számú klinikai vizsgálat során tapasztalták, hanem más, nevirapinnal végzett klinikai vagy posztmarketing vizsgálatokban. Ezért mivel a mellékhatást nem a 1100.1486 számú klinikai vizsgálat során figyelték meg, ennek a mellékhatásnak a gyakoriságát a 1100.1486-os randomizált, kontrollos vizsgálatban a fenntartó kezelésként retard nevirapint kapott betegek számából (n=505) statisztikai számítással becsülték meg. c. A kiválasztott mellékhatások leírása Kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő HIV-fertőzött betegek esetében a testzsír eloszlásának megváltozását (lipodystrophiát) észlelték - a perifériás szövetek továbbá az arctájék subcutan zsírszövetének megfogyatkozásával, a hasüregi és zsigeri zsírszövet megnövekedésével, az emlő zsírszövetének hypertrophiájával és dorsocervicalis zsírakkumuláció (bölénypúp) kialakulásával. A kombinált antiretrovirális kezelés során anyagcsere-rendellenességek (pl. hypertriglyceridaemia, hypercholesterinaemia, inzulinrezisztencia, hyperglykaemia, és hyperlactataemia) is felléphetnek (lásd 4.4 pont). A nevirapin és más antiretrovirális szerekkel egyidejűleg végzett kezelés során a következő mellékhatások jelentkeztek: pancreatitis, perifériás neuropathia, valamint thrombocytopenia. Ezek a mellékhatások általában egyéb antiretrovirális szerekkel hozhatók összefüggésbe és akkor várhatóak, ha a nevirapint más szerekkel kombinációban alkalmazták. Valószínűtlen azonban, hogy ezek a mellékhatások a nevirapin-kezeléssel függenek össze. Szórványosan beszámoltak máj- és veseelégtelenséggel járó tünetcsoportok (hepatorenális szindróma) kialakulásáról. Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel (lásd 4.4 pont). Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A nevirapin leggyakoribb, klinikai tüneteket okozó toxikus mellékhatása a bőrkiütés. Általában enyhe-közepes súlyosságú, maculopapulás erythemás bőrelváltozások jelennek meg a törzs, az arc és a végtagok bőrén; olykor viszketéssel vagy a nélkül. Túlérzékenységet (többek között anafilaxiás reakció, angioödéma és urticaria) jelentettek. A bőrkiütés önállóan vagy eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerkiütés részjelenségeként, konstitucionális tünetekkel (láz, arthralgia, myalgia, lymphadenopathia) járó bőrkiütés kíséretében és zsigeri érintettséggel (hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, veseműködési zavarok) együtt alakul ki. A nevirapinnal kezelt betegeken súlyos-életveszélyes bőrreakciók (többek között Stevens-Johnson- szindróma [SJS], illetve toxikus epidermális necrolysis [TEN]) kialakulását észlelték. Jelentettek fatális SJS, TEN szindrómát és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerkiütéses eseteket is. A bőrkiütések túlnyomó része a kezelés elkezdését követő 6-hetes időszakban alakult ki, ritkán kórházi kezelést, sőt egy beteg esetében műtéti beavatkozást igényelt (lásd 4.4 pont). A 1100.1486 (VERxVE) vizsgálatban a korábban antiretrovirális szert nem kapott betegek naponta egyszer kaptak a Viramune 200 mg-os azonnali hatóanyag-leadású tablettával bevezető dózist 14 napon át (n=1068), majd véletlen besorolás alapján vagy 200 mg Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát kaptak naponta kétszer, vagy Viramune 400 mg retard tablettát naponta egyszer. Háttér kezelésként minden beteg tenofovir+emtricitabint kapott. A biztonságossági adatokat az összes beteg kontrollvizsgálati adataiból gyűjtötték addig az időpontig, amíg az utolsó beteg is teljesítette a vizsgálat 48-hetes elsődleges végpontját (átlagos megfigyelési idő 61 hét). A nevirapin- kezeléssel összefüggő súlyos vagy életveszélyes bőrkiütés a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tabletta adásával végzett bevezető fázis alatt a betegek 1,1%-nál, a randomizált fázisban pedig a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tabletta esetén a betegek 0,8%-nál, a Viramune retard tabletta esetén a betegek 0,6%-nál jelentkezett. Ezen kívül a vizsgálat során 5 esetben Stevens-Johnson szindróma fordult elő, mindegyik a nevirapin-kezelés első 30 napjában jelentkezett. A 1100.1526 (TRANxITION) vizsgálatban a Viramune 200 mg azonnali hatóanyag-leadású tablettát legalább 18 héten át, naponta kétszer kapó betegek véletlen besorolás alapján vagy naponta egyszer kaptak Viramune 400 mg retard tablettát (n=295), vagy tovább kapták a Viramune azonnali 137 hatóanyag-leadású tablettát (n=148). Ebben a vizsgálatban 3. vagy 4. fokú bőrkiütést egyik kezelési csoportban sem figyeltek meg. Máj- és epebetegségek illetve tünetek A laboratóriumi értékek eltérésekor a leggyakrabban előforduló rendellenesség a májfunkciós próbák eredményének kórossá válása: GOT, GPT, GGT, az összbilirubinszint emelkedése és az alkalikus foszfatáz aktivitás fokozódása volt megfigyelhető. Leggyakrabban tünetmentes GGT-aktivitás fokozódás fordul elő. Icterus kialakulásáról is beszámoltak. Nevirapinnal kezelt betegek esetében hepatitisről (súlyos-életveszélyes hepatotoxicitásról, esetenként halált okozó fulmináns hepatitisről) is beszámoltak. A súlyos májműködési zavar fokozott kockázatát leginkább az jelezte előre, ha már a kezelés kezdetekor kórosak voltak a májfunkciós értékek. A kezelés első 18 hete kritikus időszak, melynek során a májműködés gondos monitorozása szükséges (lásd 4.4 pont). A 1100.1486 (VERxVE) vizsgálatban a korábban kezelést nem kapott betegek naponta egyszer kaptak a Viramune 200 mg-os azonnali hatóanyag-leadású tablettával bevezető dózist 14 napon át (n=1068), majd véletlen besorolás alapján vagy 200 mg Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát kaptak naponta kétszer, vagy Viramune 400 mg retard tablettát naponta egyszer. Háttér kezelésként minden beteg tenofovir+emtricitabint kapott. A nőbetegeket 250 sejt/mm3 CD4 szám alatt és a férfibetegeket 400 sejt/mm3 alatt vonták be. A májat érintő potenciális tünetekre vonatkozó adatokat prospektív módon gyűjtötték ebben a vizsgálatban. A biztonságossági adatokat az összes beteg kontrollvizsgálati adataiból gyűjtötték addig az időpontig, amíg az utolsó beteg is teljesítette a vizsgálat 48-hetes elsődleges végpontját (átlagos megfigyelési idő 61 hét). A tüneteket okozó, májat érintő események incidenciája a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával végzett bevezető fázisban 0,5% volt. A bevezető fázist követően a tünetet okozó hepatikus események incidenciája a Viramune azonnali hatóanyag-leadású csoportban 2,8%, a Viramune retard csoportban 1,6% volt. Összességében hasonló volt a szimptómás hepatikus események incidenciája a VERxVE vizsgálatba bevont nők és férfiak között. A 1100.1526 (TRANxITION) vizsgálatban egyik kezelési csoportban sem figyeltek meg 3. vagy 4. fokú hepatikus eseményt. d. Gyermekpopuláció Többségében ZDV-vel (zidovudinnal)és/vagy ddI-vel (didanozinnal) kombinált kezelésben részesülő 361 gyermeken Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával és belsőleges oldattal végzett klinikai vizsgálatok eredményei alapján a nevirapin-kezeléssel összefüggésbe hozható leggyakoribb nemkívánatos események megegyeztek a felnőtteknél észleltekkel. A granulocytopenia azonban gyermekeknél sokkal gyakrabban fordult elő. Egy nyílt klinikai vizsgálat (ACTG 180) szerint 37-ből 5 esetben (a betegek 13,5%-nál) találtak összefüggést a granulocytopenia és a gyógyszer között. Az ACTG 245 dupla vak, placebo kontrollos vizsgálatban a súlyos, gyógyszerrel összefüggő granulocytopenia gyakorisága 5/305 (1,6%) volt. Szórványos esetekben észleltek Stevens-Johnson- szindrómát, illetve e kórkép és a toxikus epidermális necrolysis közötti átmenetnek megfelelő állapotot. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1. Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: systemás vírusellenes szerek, non-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok; ATC kód: J05AG01. Hatásmechanizmus A nevirapin a HIV-1 vírus nem nukleozid reverz transzkripció gátlója (NNRTI). A nevirapin a HIV-1 reverz-transzkriptáz nem kompetitív gátlója, azonban nem rendelkezik biológiailag jelentős gátló hatással a HIV-2 reverz-transzkriptázra vagy az eukaryota DNS-polimerázok ?, ?, ? vagy ? változataira. In vitro antivirális aktivitás A nevirapin medián EC50-értéke (50%-os inhibitoros koncentráció) 63 nM volt A, B, C, D, F, G és H kládokból származó M-csoportú HIV-1 izolátumok és humán embrionális vese 293 sejteken replikálódó keringő rekombináns formák (CRF), CRF01 AE, CRF02_AG, és CRF12_BF esetében. Egy vizsgálatban, amely 2923, túlnyomórészt B-altípusú HIV-1 klinikai izolátumot tartalmazott,az átlagos EC50-érték 90 nM volt. Hasonló EC50-értéket kaptak, ha a nevirapin antivirális aktivitását perifériás vér mononukleáris sejtjein, monocitából származó makrofágokon vagy limfoblaszt sejtvonalakon mérték. A nevirapin nem mutatott antivirális aktivitást az O-csoportú HIV-1 és HIV-2 izolátumokkal szemben. A nevirapin efavirenzzel kombinációban erős antagonista anti-HIV-1 aktivitást mutatott in vitro (lásd 4.5 pont), és a hatás antagonizmus szempontjából additív volt a proteáz inhibitor ritonavirrel vagy a fúziós inhibitor enfuvirtiddel. A nevirapin additív szinergista anti-HIV-1 hatást mutatott a proteáz inhibitor amprenavirral, atazanavirral, indinavirral, lopinavirral, nelfinavirral, szakvinavirral és tipranavirral, valamint az NRTI abacavirral, didanozinnal, emtricitabinnal, lamivudinnal, sztavudinnal, tenofovirral és zidovudinnal kombinálva. A nevirapin anti-HIV-1 aktivitását in vitro az anti-HBV adefovir és az anti-HCV ribavirin antagonizálta. Rezisztencia Nevirapinra (a szokványosnál 100-250-szer) kevésbé érzékeny vírusok jelennek meg a HIV-1 izolátumok sejtkultúráiban. A genotípus elemzés a HIV-1 RT gén Y181A és/vagy V106A részeinek a vírustörzstől és az alkalmazott sejtvonaltól függő mutációit mutatta ki. A sejtkultúrában a nevirapin-rezisztencia kialakulásáig eltelt idő nem változott, ha a nevirapint számos más NNRTI-szerrel kombinációban alkalmazták. A korábban nem kezelt, nevirapint (n=24) vagy nevirapint és ZDV-t (n=14) kapó betegekből származó HIV-1 izolátumok fenotípusos és genotípusos változásait 1-12 héten át végzett, fázis I és II vizsgálatokban vizsgálták. Egyhetes nevirapin monoterápiát követően 3/3 betegből származó izolátumoknál találtak csökkent nevirapin-érzékenységet a sejttenyészetben. Egyes betegek izolátumaiban K103N, V106A, V108I, Y181C, Y188C és G190A aminosav szubsztitúciót eredményező egy vagy több RT mutációt mutattak ki, már 2 héttel a kezelés kezdetét követően. A nevirapin monoterápia 8. hetére a vizsgált betegek 100%-ánál (n=24) több mint 100-ad részére csökkent a nevirapin érzékenység a sejttenyészetben a kiinduláshoz viszonyítva, és egy vagy több 139 nevirapinnal kapcsolatos RT rezisztencia mutációt is kimutattak. Tizenkilenc betegnél (80%) a dózistól függetlenül Y181C szubsztitúciójú izolátumot mutattak ki. A korábban antiretrovirális szerrel nem kezelt, 48 héten át naponta egyszer (n=25) vagy kétszer (n=46) lamuvidinnal és sztavudinnal kombinált nevirapint kapó, virológiailag sikertelenül kezelt (n=71) betegből származó izolátumok genotípus elemzése azt mutatta, hogy 8/25, illetve 23/46 betegnél találtak a következő, NNRTI-rezisztenciával összefüggő szubsztitúcióból egyet vagy többet: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L és M230L. A genotípus elemzést 86, korábban antiretrovirális kezelést nem kapott olyan beteg izolátumaiból végezték, akik virológiai sikertelenség (rebound, parciális válasz) vagy mellékhatás miatt abbahagyták a VERxVE (1100.1486) vizsgálatot, vagy akiknél átmenetileg nőtt a vírus terhelés a vizsgálat folyamán. A Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát naponta kétszer vagy a Viramune retard tablettát naponta egyszer, tenofivirrel és amtricitabinnal kombinációban kapó betegek izolátumainak elemzése azt mutatta, hogy 50 beteg izolátumában találtak a nevirapin-alapú kezelés esetén várható rezisztencia mutációt. Ebből az 50 betegből 28-nál alakult ki rezisztencia az efavirenzzel és 39-nél az etravirinnel szemben (a leggyakrabban előforduló rezisztencia mutáci | 
