Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Tiszta, sötétkék színű, steril oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBaxter Hungary Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Az injekciós üveg milliliterenként 2 mg mitoxantront tartalmaz (hidrokloridként). Ismert hatású segédanyag(ok): A segédagyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-acetát, tömény ecetsav, nátrium-klorid, injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Onkotrone a metastatikus emlőcarcinoma kezelésére javallott. Az Onkotrone a non-Hodgkin lymphoma kezelésére javallott. Az Onkotrone az akut myeloid leukaemia (AML) kezelésére javallott felnőttek esetében. Az Onkotrone, kombinációs protokoll részeként, a blastos krízis remisszióját indukáló kezelésként javallott, krónikus myeloid leukaemia esetén. Az Onkotrone kortikoszteroidokkal kombinálva az előrehaladott castratio-rezisztens prostata carcinoma palliatív (pl. fájdalomcsillapító) kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az Onkotrone kizárólag olyan orvos felügyelete mellett adható be, aki tapasztalattal rendelkezik a citotoxikus kemoterápiás szerek alkalmazásában. Metastatikus emlőcarcinoma, non-Hodgkin lymphoma Monoterápia Monoterápiában a mitoxantron ajánlott kezdő adagja 14 mg/testfelület-m2, egyszeri intravénás dózisként beadva, amely 21 naponként megismételhető. Az akár előzetes kemoterápia vagy rossz általános állapot következtében csökkent csontvelő-rezervvel rendelkező betegek esetében alacsonyabb (12 mg/m2 vagy kevesebb) kezdő dózis ajánlott. A dózis módosítását és a következő alkalmazás időpontját klinikai értékelés alapján, a myelosuppressio mértékétől és időtartamától függően kell meghatározni. Az egymást követő kezelések során az előzőleg alkalmazott dózis rendszerint megismételhető, ha 21 nap elteltével a fehérvérsejtszám és a vérlemezkeszám visszatért a normál szintre. Az alábbi táblázat iránymutatásul szolgál a metasztatikus emlőcarcinoma és a non-Hodgkin lymphoma kezelése során a (rendszerint tíz nappal az alkalmazást követően kialakuló) haematológiai nadir (mélypont) alapján történő dózismódosításhoz. Fehérvérsejtszám és thrombocytaszám nadir (mélypont) Regenerációs idő Az egymást követő kezelések Ha a fehérvérsejtszám nadír > 1500 mikroliter és a thrombocytaszám nadír > 50 000 mikroliter Regeneráció? 21 nap Ismételje meg az előző adagot. Ha a fehérvérsejtszám nadír > 1500 mikroliter és a thrombocytaszám nadír > 50 000 mikroliter Regeneráció > 21 nap Az alkalmazást függessze fel a regenerációig, majd ismételje meg az előző adagot. Ha a fehérvérsejtszám nadír < 1500 mikroliter és a thrombocytaszám nadír > 50 000 mikroliter Bármilyen hosszú időtartam A regenerációt követően csökkentse a dózist 2 mg/m2-nek megfelelő mennyiséggel az előző adaghoz képest. Ha a fehérvérsejtszám nadír < 1000 mikroliter és a thrombocytaszám nadír > 25 000 mikroliter Bármilyen hosszú időtartam A regenerációt követően csökkentse a dózist 4 mg/m2-nek megfelelő mennyiséggel az előző adaghoz képest. Kombinációs terápia A mitoxantront kombinációs terápia részeként alkalmazták. A metastatikus emlőcarcinoma esetében a mitoxantron más citotoxikus szerekkel kombinálva - ideértve a ciklofoszfamidot és az 5-fluorouracilt, vagy a metotrexátot és mitomycin C-t - hatásosnak bizonyult. A mitoxantront különböző kombinációkban a non-Hodgkin lymphoma esetében is alkalmazták; jelenleg azonban kevés adat áll rendelkezésre, így specifikus kezelési protokoll nem ajánlható. Kombinációs kezelési protokollok részeként a mitoxantron - 7-8 mg/testfelület-m2 és 10-12 mg/testfelület-m2 közötti kezdő dózisban - az alkalmazott kombinációtól és a gyakoriságtól függően, hatásosnak bizonyult. A következő adagmódosítás útmutatásként szolgál: amennyiben a mitoxantront kombinációs kemoterápiában egyéb myelosuppressiv szerekkel alkalmazzák együtt, a mitoxantron kezdő dózisát 2-4 mg/testfelület-m2-rel csökkenteni kell a monoterápiában történő alkalmazáshoz ajánlott adaghoz képest. A további adagok nagysága - ahogy a fenti táblázatban is látható - a myelosuppressio mértékétől, valamint időtartamától függ. Acut myeloid leukaemia Monoterápia relapszus esetén A remissziót indukáló kezeléshez ajánlott adag 12 mg/testfelület-m2 egyszeri intravénás adagban, naponta, 5 egymást követő napon alkalmazva (összesen 60 mg/m2). Klinikai vizsgálatokban, napi 12 mg/m2 adag 5 napon át történő alkalmazása mellett, azoknál a betegeknél, akiknél sikerült teljes remissziót elérni, azt az első indukciós kezelésnek köszönhetően érték el. Kombinációs terápia Az indukcióhoz ajánlott adag naponta 12 mg/m2 mitoxantron intravénás infúzióként az 1-3. napon alkalmazva, és 100 mg/m2 citarabin 7 napon át, az 1-7. napon folyamatos, 24 órás infúzióban alkalmazva. A legteljesebb remisszió a kezdő indukciós kezelést követően alakul ki. Nem teljes antileukaemiás válasz esetén egy második indukciós kezelés is alkalmazható, 2 napon át adott mitoxantronnal és 5 napon át adott citarabinnal, a fent leírt napi adagolás szerint. Ha súlyos vagy életet veszélyeztető, nem haematológiai toxicitást figyelnek meg az első indukciós kezelés ideje alatt, akkor a második indukciós kezelést addig nem szabad elkezdeni, amíg a toxicitás meg nem szűnik. A konszolidációs kezelés, amit két nagy, randomizált, multicentrikus vizsgálatban alkalmaztak, a következőkből áll: napi 12 mg/m2 mitoxantron intravénás infúzióban, az 1. és 2. napon adva, valamint 100 mg/m2 citarabin 5 napon át, az 1-5. napokon folyamatos, 24 órás infúzióban adva. Az első kezelést körülbelül 6 héttel az utolsó indukciós kezelést követően alkalmazták; a másodikat többnyire 4 héttel az első kezelés után alkalmazták. Refrakter AML mentő ("salvage") terápiájaként az egyszeri kezelésként intravénás (iv.) bólusban adott 6 mg/m2 mitoxantron, az intravénásan 1 óra alatt beadott 80 mg/m2 etopozid, valamint a 6 napig, naponta 6 óra alatt beadott 1 g/m2 citarabin (Ara-C) együttes alkalmazása (MEC), antileukaemiás aktivitást mutatott. A blasztos krízis kezelése (krónikus) myeloid leukaemiában Egyszeri dózissal végzett kezelés relapszus esetén Relapszus esetén az ajánlott adag naponta 10-12 mg/testfelület-m2 egyszeri intravénás adagban, 5 egymást követő napon alkalmazva (összesen 50-60 mg/m2). Előrehaladott, castratio-rezisztens prostata carcinoma A mitoxantront kortikoszteroidokkal együtt, illetve a kortikoszteroidokat önmagukban alkalmazó két összehasonlító vizsgálat alapján a mitoxantron ajánlott adagja 12-14 mg/m2 rövid intravénás infúzióban adva minden 21. napon, orális kortikoszteroidok alacsony adagjaival kombinálva. Azon daganatos betegek esetében, akik 140 mg/m2 kumulatív dózist kaptak akár monoterápiában, akár más kemoterápiás szerekkel kombinációban, a klinikai pangásos szívelégtelenség kumulatív valószínűsége 2,6% volt. Emiatt a betegeket monitorozni kell, hogy a cardiotoxicitásra utaló jelek mielőbb felismerésre kerüljenek, és a kezelés megkezdése előtt és annak időtartama alatt a szívelégtelenség tüneteire vonatkozóan ki kell őket kérdezni. Különleges betegcsoportok Idősek Általánosságban véve, a dózis megválasztását idős betegek esetén az adagolási tartomány alsó végén kell kezdeni, figyelembe véve a csökkenő máj-, vese- vagy szívműködés magasabb előfordulási gyakoriságát, továbbá az egyidejűleg fennálló betegsége(ke)t vagy a más gyógyszerekkel végzett kezelést is. Vesekárosodás A mitoxantron biztonságosságát vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nem igazolták. A mitoxantron óvatosan alkalmazandó. Májkárosodás A mitoxantron biztonságosságát májelégtelenségben szenvedő betegek esetében nem igazolták. Dózismódosításra lehet szükség májkárosodásban szenvedő betegek esetén, mivel a mitoxantron clearance-ét a májkárosodás csökkenti. A dózis módosítására vonatkozó javaslatokhoz nem áll rendelkezésre kellő adat. A laboratóriumi mérés nem alkalmas a hatóanyag clearance-ének, illetve a dózismódosításoknak az előrejelzésére (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők esetében a biztonságosságot és hatásosságot nem igazolták. Gyermekeknél és serdülőknél a mitoxantronnak nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Az Onkotrone kizárólag intravénás infúzióban adható. Az Onkotrone koncentrátumot izotóniás sóoldat vagy 5%-os glükózoldat szabad csepegéssel bekötött intravénás infúziójába kell lassan, legkevesebb 3-5 perc alatt beadni. Az infúziót lehetőség szerint egy nagy vénába kell bekötni. Ha lehetséges, kerülni kell az ízületek feletti vénákat, vagy a károsodott vénás- vagy nyirokkeringésű végtagokban levő vénákat. Az Onkotrone koncentrátum 50-100 ml izotóniás sóoldatban vagy 5%-os glükózoldatban hígítva, rövid (15-30 perces) infúzió formájában is beadható. Az Onkotrone koncentrátumot tilos subcutan, intramuscularisan vagy intraarterialisan beadni. Ha az alkalmazás során extravasatio következik be, akkor súlyos lokális szövetkárosodás alakulhat ki. Ugyancsak tilos a gyógyszert intrathecalis injekció formájában beadni. Ha extravasatio jelei vagy tünetei jelennek meg, ideértve az égő érzést, fájdalmat, viszketést, erythemát, duzzanatot, kék elszíneződést vagy kifekélyesedést, akkor a beadást azonnal le kell állítani (lásd 4.4 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely, a 6.1 pontban felsorolt segédanyagával szembeni túlérzékenység, ideértve a szulfitokat is, amelyek a mitoxantron gyártása során keletkezhetnek. Szoptató nők esetében a mitoxantron ellenjavallt (lásd 4.4 és 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Óvintézkedések a gyógyszer kezelése vagy alkalmazása előtt Az Onkotrone-t egy szabad csepegéssel bekötött intravénás infúzióba kell lassan beadni. Az Onkotrone-t tilos subcutan, intramuscularisan vagy intraarterialisan alkalmazni. Intraarterialis injektálást követően - egyes esetekben irreverzibilis - lokális/regionális neuropathiáról számoltak be. Ha az alkalmazás során extravasatio következik be, akkor súlyos lokális szövetkárosodás alakulhat ki. Extravasatio miatti súlyos lokális reakciókat (necrosisok) ez ideig csupán izolált esetekben írtak le. Az Onkotrone-t tilos intrathecalis injekció formájában alkalmazni. Az intrathecalis alkalmazás maradandó következményekkel járó súlyos károsodást eredményezhet. Az intrathecalis injekciót követően beszámoltak mind centrális, mind perifériás neuropathiáról és neurotoxicitásról. Ezen beszámolók tartalmaztak olyan görcsrohamról szóló eseteket is, amelyek kómához és súlyos neurológiai szövődményekhez, valamint bél- és húgyhólyag diszfunkcióval járó bénuláshoz vezettek. Szívműködés Myocardialis toxicitás, ami a legsúlyosabb esetben potenciálisan irreverzibilis és végzetes kimenetelű pangásos szívelégtelenség formájában nyilvánul meg, jelentkezhet a mitoxantron-kezelés ideje alatt, de akár hónapokkal vagy évekkel a kezelés után is. Ez a kockázat a kumulatív dózissal emelkedik. Azon daganatos betegek esetében, akik 140 mg/m2 kumulatív dózist kaptak akár monoterápiában, akár más kemoterápiás szerekkel kombinációban, a klinikai pangásos szívelégtelenség kumulatív valószínűsége 2,6% volt. Összehasonlító onkológiai vizsgálatokban a bal kamra ejekciós frakció (BKEF) közepes vagy súlyos mértékű csökkenésének összesített kumulatív valószínűség aránya e dózis mellett 13% volt. Az aktív vagy latens cardiovascularis betegség, a korábbi vagy egyidejűleg alkalmazott mediastinalis vagy mellkasi sugárterápia, a más antraciklinekkel vagy antracéndionokkal végzett korábbi kezelés vagy más cardiotoxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazása fokozhatja a cardialis toxicitás kockázatát. Daganatos betegek esetén a mitoxantron kezdő adagjának alkalmazása előtt ajánlott a BKEF értékelése, echokardiogram vagy MUGA- (multiple-gated acquisition) vizsgálattal. A kezelés ideje alatt a daganatos betegek szívműködését gondosan monitorozni kell. A BKEF értékelése rendszeres időközönként és/vagy pangásos szívelégtelenség kialakulására utaló jelek vagy tünetek esetén ajánlott. A cardiotoxicitás a mitoxantron-kezelés ideje alatt bármikor felléphet, és a kockázat a kumulatív dózissal növekszik. A mitoxantron-kezeléssel járó cardiotoxicitás alacsonyabb kumulatív dózisoknál is felléphet, függetlenül attól, hogy cardialis kockázati tényezők jelen vannak-e. A daunorubicinnel vagy doxorubicinnel korábban kezelt betegeknél fellépő cardialis hatások lehetséges kockázata miatt e betegek esetén a mitoxantron-kezelés előny/kockázat arányát a kezelés megkezdése előtt meg kell határozni. Az akut myeloid leukaemia vonatkozásában mitoxantronnal kezelt betegeknél esetenként felléphet akut pangásos szívelégtelenség. Csontvelő-supressio A mitoxantron-kezelés mellett a haematológiai és kémiai laboratóriumi paraméterek szoros és gyakori monitorozása, illetve a beteg gyakori megfigyelése szükséges. A mitoxantron kezdő adagjának alkalmazása előtt, 10 nappal az alkalmazás után, valamint minden egyes ezt követő infúziót megelőzően, továbbá abban az esetben, ha fertőzés jelei és tünetei jelennek meg, ellenőrizni kell a teljes vérképet, a thrombocytaszámot is beleértve. A betegeket tájékoztatni kell az akut leukaemia kockázatairól, tüneteiről és jeleiről, valamint figyelmeztetni kell őket, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha a tünetek bármelyikét tapasztalják, még az ötéves időszak elteltét követően is. A myelosuppressio súlyosabb lehet és hosszabb ideig fennállhat a rossz általános állapotú vagy előzetes kemoterápiában és/vagy sugárkezelésben részesült betegek esetén. Az akut myeloid leukaemia kezelését kivéve, a mitoxantron-kezelést általában nem szabad olyan betegeknek adni, akiknél a kiindulási neutrophil fehérvérsejtszám 1500 sejt/mm3-nél kevesebb. A perifériás vérkép gyakori ellenőrzése ajánlott valamennyi, mitoxantronnal kezelt betegnél a csontvelő-suppressio, elsősorban a neutropenia monitorozása érdekében, amely súlyos mértékű lehet és fertőzés kialakulását eredményezheti. A mitoxantron nagy dózisokban (> 14 mg/m2/nap, 3 napig) történő alkalmazása, ami például leukaemia kezelésében javallott, súlyos mértékű myelosuppressiót fog okozni. A konszolidációs terápia elkezdése előtt (ha ezt a kezelést alkalmazzák), különös figyelmet kell fordítani a haematológiai értékek teljes javulásának biztosítására, és e fázis során szorosan kell monitorozni a betegeket. A mitoxantron bármely dózisban alkalmazva okozhat myelosuppressiót. Secunder acut myeloid leukaemia és myelodysplasiás syndroma Topoizomeráz II-gátlók, ideértve a mitoxantront is, monoterápiában, de különösen más antineoplasztikus szerekkel és/vagy sugárkezeléssel történő együttes alkalmazása acut myeloid leukaemia vagy myelodysplasiás szindróma kialakulásával járt. A másodlagos malignitások kialakulásának kockázata miatt a mitoxantron-kezelés előny/kockázat arányát a kezelés megkezdése előtt meg kell határozni. Nem metasztatikus emlőcarcinoma Mivel a mitoxantron hatásosságára az emlőrák adjuváns kezelésére vonatkozóan nincs elegendő adat, illetve tekintettel a leukaemia fokozott kockázatára, a mitoxantron csak metasztatikus emlőrák kezelésére alkalmazható. Fertőzések A mitoxantronhoz hasonló immunszuppresszív szerekkel kezelt betegeknél csökkent mértékű a fertőzésekkel szembeni immunválasz. A szisztémás fertőzéseket kezelni kell a mitoxantron-kezeléssel egyidejűleg, vagy közvetlenül annak megkezdését megelőzően. Védőoltások A csökkent immunkompetenciájú betegeknél, így a mitoxantronnal kezelt betegeknél, az élő vírust tartalmazó vakcinákkal (pl. sárgaláz vakcina) végzett immunizálás növeli a fertőzés és más, olyan mellékhatások kockázatát, mint a vaccinia gangrenosa és a vaccinia generalisata. Emiatt a kezelés ideje alatt élő vírust tartalmazó vakcinákat nem szabad alkalmazni. Az élő vírust tartalmazó vakcinákat a kemoterápia befejezését követően ajánlott óvatosan alkalmazni, és az utolsó kemoterápiás dózist követő legalább 3 hónap elteltével szabad csak beadni (lásd 4.5 pont). Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A mitoxantron genotoxikus, és potenciális humán teratogénnek tekinthető. Emiatt a kezelésben részesülő férfiaknak tanácsolni kell, hogy kerüljék a gyermeknemzést és használjanak fogamzásgátló módszereket a kezelés ideje alatt és azt követően legalább 6 hónapig. A fogamzóképes nőknek minden egyes adag előtt negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük, valamint hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és annak befejezését követően legalább 4 hónapig. Szoptatás A mitoxantront az utolsó alkalmazást követő egy hónapig kimutatták az anyatejben. A csecsemőt érintő súlyos mellékhatások kockázata miatt a mitoxantron alkalmazása alatt a szoptatás ellenjavallt (lásd 4.3 pont), azt a kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni. Termékenység A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell az átmeneti vagy maradandó amenorrhoea fokozott kockázatáról (lásd 4.6 pont). Mutagenitás és karcinogenitás A mitoxantront mutagénnek találták a bakteriális és emlős tesztrendszerekben, illetve patkányban in vivo. A hatóanyag a kísérleti állatokban az ajánlott klinikai dózis alatti adagokban is karcinogén volt. Ezért a mitoxantron potenciálisan az emberben is karcinogén hatású. Tumorlysis-szindróma A mitoxantron alkalmazásával kapcsolatosan tumorlysis-szindróma eseteiről számoltak be. A húgysav-, az elektrolit- és a karbamidszinteket monitorozni kell. A vizelet és egyéb szövetek elszíneződése A beadást követő 24 órán át a mitoxantron a vizelet kékes, zöldes elszíneződését okozhatja. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a kezelés ideje alatt számítsanak erre. A sclera, a bőr és a körmök kékes elszíneződése ugyancsak előfordulhat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A mitoxantron kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A mitoxantron alkalmazását követően zavartság és kimerültség jelentkezhet (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A mitoxantronnak nincs ismert specifikus antidotuma. Véletlen túladagolásokról érkeztek bejelentések. Négy beteg, akik egyszeri bólus injekció formájában 140-180 mg/m2 dózist kaptak, fertőzéssel járó súlyos leukopenia következtében meghalt. A súlyos mértékű myelosuppressio hosszan tartó időszakai alatt támogató haematológiai kezelésre és antimikrobás kezelésre lehet szükség. A súlyos mértékű veseelégtelenségben szenvedő betegeket nem vizsgálták, ám mivel a mitoxantron erősen kötődik a szövetekhez, ezért valószínűtlen, hogy a peritonealis vagy a hemodialízis csökkentené a terápiás hatást vagy a toxicitást. Az alkalmazott dózistól és a beteg fizikai állapotától függően haemopoeticus, gastrointestinalis, hepaticus vagy renalis toxicitás figyelhető meg. Túladagolás esetén a beteget szorosan monitorozni kell. Tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A mitoxantron potenciálisan cardiotoxikus hatóanyagokkal (pl. antraciklinekkel) történő kombinálása fokozza a cardiotoxicitás kockázatát. A topoizomeráz II-gátlók, ideértve a mitoxantront is, más antineoplasztikus hatóanyagokkal és/vagy sugárkezeléssel együtt alkalmazva akut myeloid leukaemia (AML) vagy myelodysplasiás szindróma (MDS) kialakulásával jártak (lásd 4.8 pont). Farmakológiai hatásának velejárójaként a mitoxantron myelosuppressiót okoz. A myelosuppressio fokozódhat más myelosuppressiv hatóanyaggal kombinált kemoterápiában történő együttes alkalmazáskor, például az emlőrák kezelése esetén. A mitoxantron más immunszuppresszív hatóanyagokkal történő kombinációja növelheti a túlzott immundepresszió és a lymphoproliferativ szindróma kockázatát. A csökkent immunkompetenciájú betegeknél, mint a mitoxantronnal kezelt betegek, az élő vírust tartalmazó vakcinákkal (pl. sárgaláz vakcina) végzett immunizálás növeli a fertőzés és más, olyan mellékhatások kockázatát, mint amilyen a vaccinia gangrenosa és a vaccinia generalisata. Emiatt a kezelés ideje alatt élő vírust tartalmazó vakcinákat nem szabad alkalmazni. Az élő vírust tartalmazó vakcinákat a kemoterápia befejezését követően javasolt óvatosan alkalmazni, és az utolsó kemoterápiás dózist követő legalább 3 hónap elteltével szabad csak beadni (lásd 4.4 pont). A K-vitamin antagonistákkal és citotoxikus szerekkel történő kombináció a vérzés fokozott kockázatát eredményezheti. Orális antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél a protrombin időt vagy az INR-t szorosan monitorozni kell a mitoxantron-kezelés elkezdésekor és abbahagyásakor, illetve ezeket az egyidejű kezelés alatt gyakrabban kell újra értékelni. A véralvadásgátlás kívánatos szintjének fenntartásához szükség lehet az antikoaguláns dózisának módosítására. A mitoxantronról kimutatták, hogy in vitro a BCRP (breast cancer resistance protein, emlőrák rezisztencia fehérje) transzportfehérje szubsztrátja. A BCRP-transzporter-inhibítorok (pl. eltrombopag, gefitinib) fokozott biohasznosulást eredményezhetnek. Egy, de novo akut myeloid leukaemiában szenvedő gyermekek esetén elvégzett farmakokinetikai vizsgálatban a ciklosporin együttadása 42%-kal csökkentette a mitoxantron clearance-ét. A BCRP-transzporter induktorai potenciálisan csökkenthetik a mitoxantron-expozíciót. A mitoxantron és metabolitjai az epével és a vizelettel választódnak ki, azonban nem ismert, hogy a metabolikus vagy exkréciós anyagcsereút telíthető-, gátolható-, vagy indukálható-e, illetve hogy a mitoxantron és metabolitjai részt vesznek-e az enterohepaticus körforgásban (lásd 5.2 pont). 6.2 Inkompatibilitások Az Onkotrone nem keverhető egyéb gyógyszerekkel egy infúziós oldatba vagy szívható fel egy fecskendőbe. A mitoxantron oldat nem keverhető össze heparinnal, aztreonammal, piperacillin/tazobactammal, propofollal, hidrokortizonnal, paklitaxellel, mert precipitátum keletkezhet. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A mitoxantron legsúlyosabb mellékhatásai a myocardialis toxicitás és a myelosuppressio. A mitoxantron leggyakoribb (10-ből 1-nél több betegnél megfigyelt) mellékhatásai az anaemia, leukopenia, neutropenia, fertőzések, amenorrhoea, alopecia, hányinger és hányás. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatokból és spontán jelentésekből származó biztonságossági adatokon alapul. Az előfordulási gyakoriságok az alábbi megállapodás szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1 000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1 000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Fertőzés (a fatális kimenetelt is ideértve) Nem gyakori Húgyúti fertőzés Felső légúti fertőzés Sepsis Opportunista fertőzések Ritka Pneumonia Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem gyakori Akut myeloid leukaemia Myelodysplasiás szindróma Akut leukaemia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori Anaemia Neutropenia Leukopenia Gyakori Thrombocytopenia Granulocytopenia Nem gyakori Myelosuppressio Csontvelőelégtelenség Kóros fehérvérsejtszám Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Anaphylaxia/anaphylaxiás reakciók (ideértve a sokkot is) Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Anorexia Nem gyakori Testtömeg-ingadozások Tumorlysis-szindróma* *Akut T- és B-lymphoblastos leukaemia és non-Hodgkin lymphomák (NHL) társulnak a leggyakrabban a TLS-sel Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Letargia Nem gyakori Szorongás Zavartság Fejfájás Paraesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori A sclera elszíneződése Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Pangásos szívelégtelenség Myocardialis infarctus (a fatális eseményeket is ideértve) Nem gyakori Arrhythmia Sinus bradycardia Abnormis elektrokardiogram Csökkent bal kamrai ejekciós frakció Ritka Cardiomyopathia Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Contusio Haemorrhagia Hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger Hányás Gyakori Székrekedés Diarrhoea Stomatitis Nem gyakori Hasi fájdalom Gastrointestinalis haemorrhagia Nyálkahártya-gyulladás Pancreatitis Máj és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori Hepatotoxicitás Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szintek (GOT/AST) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Alopecia Nem gyakori Erythema Köröm-rendelleneségek Bőrkiütés A bőr elszíneződése Szöveti necrosis (extravasatio után) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Emelkedett szérumkreatinin-szint Emelkedett vér karbamid-szintek Toxicus nephropathia A vizelet elszíneződése Nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori Amenorrhoea Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Asthenia Kimerültség Láz Nem gyakori Oedema Extravasatio* Dysgeusia *Az infúzió beadási helyén extravasatióról számoltak be, amely erythemát, duzzanatot, fájdalmat, égő érzést és/vagy a bőr kék elszíneződését eredményezheti. Az extravasatio szöveti necrosist eredményezhet, aminek következtében sebkimetszésre vagy bőrátültetésre lehet szükség. Az infúzió alkalmazásának helyén phlebitisről is beszámoltak. Néhány kiválasztott mellékhatás leírása A myocardialis toxicitás, amely legsúlyosabb formájában potenciálisan irreverzibilis és végzetes pangásos szívelégtelenségként nyilvánul meg, akár a mitoxantron-kezelés időtartama alatt, akár hónapokkal vagy évekkel a kezelés után is megjelenhet. E kockázat a kumulatív dózissal emelkedik. A klinikai vizsgálatokban a 140 mg/m2 kumulatív dózist akár önállóan alkalmazott szerként, akár más kemoterápiás szerekkel kombinációban kapó daganatos betegeknél 2,6%-os kumulatív kockázata volt a klinikai pangásos szívelégtelenségnek. A myelosuppressio a mitoxantron dóziskorlátozó mellékhatása. A myelosuppressio kifejezettebb lehet és hosszabb ideig fennállhat az előzetesen kemoterápiában és/vagy sugárkezelésben részesülő betegeknél. Egy, akut leukaemiás betegekkel folytatott klinikai vizsgálatban jelentős myelosuppressio alakult ki valamennyi betegnél, aki mitoxantron-kezelésben részesült. A vizsgálatba bevont 80 beteg között a legalacsonyabb fehérvérsejtszámok középértéke 400/mikroliter (WHO 4. fokozat), a legalacsonyabb vérlemezkeszámok középértéke pedig 9500/mikroliter (WHO 4. fokozat) volt. A hematológiai toxicitást nehéz akut leukaemia esetén értékelni, mivel a csontvelődepresszió hagyományos paramétereit, mint a fehérvérsejtszámot és vérlemezkeszámot megzavarja a csontvelőben e sejtek leukaemiás sejtekkel való kicserélődése. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél és serdülőknél a mitoxantron alkalmazása nem ajánlott. A mitoxantron biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, antraciklinek és rokon vegyületek, ATC kód: L01D B07 Hatásmechanizmus A mitoxantron a DNS-sel reagáló vegyület, amely a dezoxiribonukleinsavba (DNS) hidrogénhíd-kötések révén interkalálódik, keresztkötéseket és a láncszakadásokat okoz. A mitoxantron a ribonukleinsavval (RNS) is kölcsönhatásba lép, és a topoizomeráz II nevű, a károsodott DNS szétbontásáért és javításáért felelős enzimnek is potens inhibitora. Citotoxikus hatást fejt ki a humán sejttenyészetek osztódó és nem osztódó sejtjeire egyaránt, ami sejtciklus-fázisspecificitás hiányára és a gyorsan osztódó és lassan növekedő daganatok elleni aktivitásra utal. A mitoxantron a sejtciklust a G2-es fázisban blokkolja, ezáltal a celluláris RNS mennyiségének növekedéséhez és poliploidiához vezet. A mitoxantronról in vitro kimutatták, hogy gátolja a B-sejtek, a T-sejtek, valamint a makrofágok proliferációját és gyengíti az antigénprezentációt, illetve a gamma-interferon, az alfa tumornekrózis-faktor és az interleukin-2 szekrécióját. Farmakodinámiás hatások A mitoxantron egy szintetikus antracéndion származék, igazolt citotoxikus és antineoplasztikus szer. Terápiás hatásosságáról számos malignitás esetén beszámoltak. Klinikai hatásosság és biztonságosság A 12-14 mg/m2 mitoxantronnal folytatott kezelés számos rákbetegség kezelésében hatásos volt. Ezt az adagot 21 napos ciklusokban adták, AML esetén indukciós kezelés céljára három egymást követő napon, konszolidációs kezelés céljára pedig két napon. A mitoxantron önmagában adva és más daganatellenes szerekkel vagy kortikoszteroidokkal együtt is hatásos. A mitoxantron más citosztatikus hatóanyagokkal kombinációban hatásos a metasztatikus emlőrák kezelésére, az antraciklin-tartalmú kezelési protokoll szerint folytatott sikertelen adjuváns kezelésen átesett betegek esetén is. A mitoxantron kortikoszteroidokkal kombinálva javítja az előrehaladott castratio-rezisztens prostata carcinomában szenvedő betegeknél a fájdalomcsillapítást és az életminőséget a teljes túlélésre gyakorolt mindennemű javulás nélkül. A mitoxantron citarabinnal kombinációban kezdeti indukciós kezelésként legalább annyira hatásos a remisszió indukálására, mint a daunorubicin kombinációk az AML-re korábban kezelésben nem részesült felnőtt betegek esetén. A mitoxantron önmagában vagy más citosztatikus gyógyszerekkel kombinációban objektív választ mutatott az NHL súlyos típusaiban szenvedő betegek esetén. A mitoxantron hosszú távú hasznosságát a megjelenő tumorrezisztencia korlátozza, amely végső soron fatális kimenetelhez vezethet, amikor utolsó vonalbeli kezelésként alkalmazzák. Gyermekek és serdülők A mitoxantron biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az egyszeri adag intravénás alkalmazását követően a betegeknél a mitoxantron farmakokinetikája a három kompartmentes modellel jellemezhető. A 15-90 mg/m2 adagot kapó betegeknél egyenes arányosság van a dózis és a koncentráció-időgörbe alatti terület (AUC) között. A hatóanyag plazma-akkumulációja nem volt látható, amikor a mitoxantront öt napig naponta vagy háromhetente egyszer alkalmazták. Eloszlás A szöveti eloszlás nagy mértékű: a megoszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban meghaladja az 1000 l/m2-t. A plazmakoncentrációk az első két órában gyorsan, majd ezt követően lassan csökkennek. A mitoxantron 78%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A kötött frakció független a koncentrációtól és nincs rá hatással a fenitoin, a doxorubicin, a metotrexát, a prednizon, a prednizolon, a heparin vagy az acetilszalicilsav jelenléte. A mitoxantron nem jut át a vér-agy gáton. A herékben történő eloszlás relatíve alacsony. Biotranszformáció és elimináció A mitoxantron metabolizmusához vezető anyagcsereutak még nem ismertek. A mitoxantron változatlanul vagy inaktív metabolitok formájában lassan ürül a vizelettel és a széklettel. Humán vizsgálatokban a gyógyszer alkalmazását követő ötnapos időszak alatt a hatóanyag vagy metabolit formájában a dózisnak csupán 10%-át nyerték vissza a vizeletből és 18%-át a székletből. A vizeletből visszanyert anyag 65%-a volt változatlan formájú hatóanyag. A fennmaradó 35% monokarboxilált és dikarboxilált származékokból, illetve glükuronid-konjugátumokból állt. Az eliminációs fázishoz jelentett számos felezési idő 10 és 40 óra között változik, de számos más szerző jóval hosszabb, 7-12 napos értékekről számolt be. A becslések közötti különbségek a dózisokat követő távolabbi időpontokra vonatkozó adatok hozzáférhetőségéből, az adatok súlyozásából és az alkalmazott vizsgálati módszer érzékenységéből fakadhatnak. Különleges betegcsoportok A mitoxantron clearance-ét a májkárosodás csökkentheti. E tekintetben a mitoxantron farmakokinetikájában nincs releváns különbség az idős és a fiatal betegek között. A nem, a rassz, és a vesekárosodás hatása a mitoxantron farmakokinetikájára nem ismert. A mitoxantron farmakokinetikája gyermekek esetén nem ismert. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egyszeri és ismételt dózistoxicitási vizsgálatokat egéren, patkányon, kutyán, nyúlon és majmon végeztek. A haemopoeticus rendszer volt a toxicitás elsődleges célszerve, mely myelosuppressio formájában nyilvánult meg. További célszerv volt a szív, a vesék, az emésztőrendszer és a herék. A herék tubularis atrophiáját és csökkent spermiumszámokat figyeltek meg. A mitoxantront mutagénnek és klasztogénnek találták valamennyi in vitro tesztrendszerben, illetve patkányban in vivo. Patkányban és hím egerekben karcinogén hatások voltak megfigyelhetők. A vemhes patkányoknak a gesztáció organogenetikus időszakában végzett kezeléséhez a magzati fejlődés retardálódása társult az ajánlott humán adag > 0,01-szeresének (mg/m2-ben) megfelelő adagoknál. Amikor vemhes nyulakat kezeltek az organogenezis időszakában, akkor koraszülések fokozott előfordulását figyelték meg az ajánlott humán adag > 0,01-szeresének (mg/m2-ben) megfelelő adagoknál. E vizsgálatokban nem figyeltek meg teratogén hatásokat, de a vizsgált maximális dózisok jóval az ajánlott humán adag alatt voltak (patkánynál 0,02-szeresen, és nyúlnál 0,05-szörösen, mg/m2-ben). Az utódok fejlődése és termékenysége vonatkozásában nem figyeltek meg hatásokat a patkányok két generációjával folytatott vizsgálatban. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 mg/5 ml: szürke színű műanyag védőlappal és rollnizott alumínium kupakkal ellátott, gumidugóval lezárt, színtelen üvegbe töltve. 1 üveg faltkartonban. 20 mg/10 ml: zöld színű műanyag védőlappal és rollnizott alumínium kupakkal ellátott, gumidugóval lezárt, színtelen üvegbe töltve. 1 injekciós üveg faltkartonban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A mitoxantron tartalmú oldatokat és az üres injekciós üvegeket a lejárt gyógyszerektől elkülönítve kell gyűjteni. Az üres injekciós üvegeket meg kell semmisíteni (lásd 4.4 pont). Az Onkotrone-nal való manipuláció során el kell kerülni a kontaminációt (lásd 4.4 pont: Óvintézkedések a gyógyszer kezelése vagy alkalmazása előtt). Az előkészítés, a beadás, a szennyezett anyagok és az egészségügyi hulladékok eltávolítása során mindig védőkesztyűt és védőszemüveget kell viselni. Azokat a tárgyakat, amelyek érintkezésbe kerültek a mitoxantronnal, 5,5 súlyszázalékos kalcium-hipokloritot és 13 rész vizet tartalmazó szuszpenzióval kell megtisztítani, majd vízzel gondosan le kell öblíteni. Azokat az eszközöket, amelyek belsejét hipoklorittal méregtelenítették, csak hígított ecetsavas és azt követő vizes öblítés után szabad ismételten felhasználni mitoxantron tárolására. Ha a mitoxantron szemmel, bőrfelülettel vagy nyálkahártyával érintkezik, az érintkező felületet azonnal, alaposan le kell mosni vízzel. Mitoxantron-tartalmú oldat és üveg megsemmisítése A mitoxantron tartalmú oldatokat és üres ampullákat a helyi szabályozásoknak megfelelően, veszélyes hulladékként, a többi gyógyszertől elkülönítve kell kezelni. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Kiadhatóság: II/3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer. (I) 6.4 Különleges tárolási előírások A mitoxantron injekció, a megkezdett injekció és a higított infúziós oldat legfeljebb 25 °C-on tárolható. Az oldatokat tilos fagyasztani. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. Az injekciós üvegen, illetve a dobozon feltüntetett lejárati időn túl a készítmény nem használható fel. Az injekciós üveg felbontása után A mitoxantron injekció szükség esetén részletekben is adagolható. A felbontás után megmaradt oldatot aszeptikus és kontrollált körülmények között kell tárolni. Ilyen körülmények között az oldat fizikai és kémiai stabilitása 7 napig igazolt 25 ?C-on tárolva. A gumidugó megfelel az Európai Gyógyszerkönyv gumidugók többadagos használatára vonatkozó követelményének és következésképpen a 7 napos tárolás során 10-szer átszúrható. Hígítás után, ill. a használati utasítás szerinti előkészítés után (infúziós oldat) A hígított oldat fizikai és kémiai stabilitása +4 és 25 C között 4 napon át igazolt. Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni, kivéve, amikor a felbontás/hígítás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Baxter Hungary Kft. 1138 Budapest Népfürdő. u. 22. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-6341/01 (10 mg/5 ml) OGYI-T-6341/02 (20 mg/10 ml) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. január 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. június 5. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. november 17. 13 OGYÉI/52321/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A mitoxantron genotoxikus, és potenciális humán teratogénnek tekintik. Emiatt a kezelésben részesülő férfiaknak tanácsolni kell, hogy kerüljék a gyermeknemzést és használjanak fogamzásgátló módszereket a kezelés ideje alatt és azt követően legalább 6 hónapig. A fogamzóképes nőknek tanácsolni kell, hogy kerüljék a teherbeesést; minden egyes adag előtt negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük, valamint hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és annak befejezését követően legalább 4 hónapig. Terhesség A mitoxantron terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletekben a humán expozíció alatti dózisoknál a mitoxantron nem volt teratogén, de reprodukciós toxicitást okozott (lásd 5.3 pont). A mitoxantron genotoxikus, és hatásmechanizmusa, valamint a rokon vegyületek által a fejlődésre gyakorolt hatások miatt potenciális humán teratogénnek tekinthető. A mitoxantron nem alkalmazható a terhesség ideje alatt, különösen a terhesség első trimesztere alatt. Minden egyes esetben a kezelés által nyújtott előnyt a magzatra gyakorolt lehetséges kockázattal szemben kell mérlegelni. Ha ezt a gyógyszert a terhesség ideje alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a mitoxantron-kezelés ideje alatt teherbe esik, akkor tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatról és genetikai tanácsadásra kell küldeni. Szoptatás A mitoxantron kiválasztódik az anyatejbe és az utolsó alkalmazást követő egy hónapig kimutatták az anyatejben. A csecsemőt érintő súlyos mellékhatások kockázata miatt a mitoxantron alkalmazása alatt a szoptatás ellenjavallt (lásd 4.3 pont), azt a kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni. Termékenység A mitoxantronnal kezelt nőknél fokozott az átmeneti vagy maradandó amenorrhoea kockázata ezért a kezelést megelőzően meg kell fontolni az ivarsejtek konzerválását. Férfiaknál nincsenek rendelkezésre álló adatok, de állatokban a herék tubularis atrophiáját és csökkent spermiumszámokat figyeltek meg (lásd 5.3 pont). | 
