Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Méhen belüli gyógyszerleadó rendszer (Intrauterine System - IUS). A levonorgesztrel-IUS egy átlátszatlan membránnal fedett, fehér vagy csaknem fehér színű gyógyszermagból áll, mely a "T" eszköz függőleges szárára van rögzítve. A fehér színű "T" eszköz függőleges szárának egyik végén egy hurok, a másik végen két vízszintes kar található barna eltávolító jelzőszálakkal a hurokhoz erősítve. A T-váz bárium szulfátot tartalmaz, mely röntgennel láthatóvá teszi a Mirena-t. Az IUS függőleges szára a felvezetőeszköz hegyénél, a felvezető csőben helyezkedik el. Az IUS és a felvezetőeszköz lényegében mentes a látható szennyeződésektől. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 52 mg mikronizált levonorgesztrelt tartalmaz méhen belüli gyógyszerleadó rendszerenként. Az átlagos in vivo felszabadulási sebesség 20 mikrogramm/24 óra az alkalmazás első évében. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Poli-dimetil-sziloxán elasztomer Vízmentes kolloid szilícium-dioxid 20-24% bárium-szulfátot tartalmazó polietilén Fekete vas-oxiddal (E172) színezett polietilén. Javallat4.1 Terápiás javallatok - Fogamzásgátlás; - idiopathiás menorrhagia; - endometrialis hyperplasia megelőzése ösztrogén-pótló terápia esetén. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az eszköz a méh üregébe felhelyezve fejti ki hatását, és 8 éven keresztül hatásos fogamzásgátlás javallatban, illetve 5 éven keresztül hatásos a következő javallatokban: idiopathiás menorrhagia és endometrialis hyperplasia megelőzése ösztrogén-pótló terápia esetén. Az eszköz eltávolításának, illetve cseréjének időzítésére vonatkozó tudnivalókat lásd az "Eltávolítás vagy kicserélés (új eszköz felhelyezése)" című részben. Hormonpótló kezelés alatt álló nők esetében a Mirena kombinálható orális vagy transdermalis ösztrogén-készítményekkel. * Felhelyezés és eltávolítás/kicserélés Felhelyezés Erősen ajánlott, hogy a Mirena felhelyezését csak olyan egészségügyi szakember végezze, aki gyakorlott a Mirena felhelyezésében és/vagy a Mirena felhelyezésére megfelelően kiképezték. A felhelyezés előtt a beteget alaposan meg kell vizsgálni az intrauterin rendszer felhelyezésével kapcsolatos esetleges ellenjavallatok kiszűrése érdekében. A felhelyezés előtt a terhességet ki kell zárni. A készítmény alkalmazása előtt tekintetbe kell venni az ovuláció és a fogamzás lehetőségét. A Mirena nem alkalmas közösülés utáni fogamzásgátlóként való alkalmazásra (lásd a 4.3 és 4.4 pont "Szakorvosi vizsgálat/konzultáció"). 1. táblázat: Mikor kell felhelyezni a Mirena-t fogamzóképes korban lévő nők esetében A Mirena alkalmazásának megkezdése - A Mirena-t a menstruáció kezdetétől számított 7 napon belül kell felhelyezni a méhüregbe. Ebben az esetben a Mirena a felhelyezéstől kezdődően biztosítja a fogamzásgátlást, és nincsen szükség kiegészítő, egyéb fogamzásgátló módszer alkalmazására. - Amennyiben a menstruáció kezdetétől számított 7 napon belül a felhelyezés nem lehetséges, vagy a nőnek nincsen rendszeres vérzése, az eszköz bármikor felhelyezhető, feltéve, hogy az egészségügyi szakember az ezt megelőző teherbeesés lehetőségét előzetesen kizárta. Ebben az esetben azonban az azonnali fogamzásgátló hatás biztosítása nem garantált. Emiatt, a terhesség megelőzése érdekében kiegészítő, barrierelvű fogamzásgátló módszert is kell alkalmazni, vagy a nőnek tartózkodnia kell a hüvelyi úton történő közösüléstől a következő 7 napon át. Szülés utáni felhelyezés A fenti útmutatáshoz (A Mirena alkalmazásának megkezdése) további információk: szülés után a felhelyezést az uterus teljes összehúzódásáig el kell halasztani, azonban a készítmény nem helyezhető fel a szülést követő 6 héten belül. Ha az involutio jelentősen késik, meg kell fontolni a szülés után 12 héttel történő felhelyezést. Első trimeszterben történt vetélést követő felhelyezés A Mirena az első trimeszterben történt vetélés után közvetlenül felhelyezhető. Ebben az esetben nincsen szükség kiegészítő, egyéb fogamzásgátló módszer alkalmazására. A Mirena kicserélése (új eszköz felhelyezése) A Mirena a menstruációs ciklus alatt bármikor helyettesíthető egy új rendszerrel. Ebben az esetben nincs szükség kiegészítő, egyéb fogamzásgátló módszer alkalmazására. Más típusú fogamzásgátló módszerről történő váltás (pl. kombinált fogamzásgátlókról, implantátumról) - A Mirena azonnal felhelyezhető, ha a kellően bizonyított, hogy a nő nem terhes. - Amikor szükség van kiegészítő, egyéb fogamzásgátló módszer alkalmazására: ha a menstruációs vérzés kezdetétől már több mint 7 nap eltelt. Ilyenkor a nőnek tartózkodnia kell a hüvelyi úton történő közösüléstől, vagy kiegészítő, egyéb fogamzásgátló módszert is kell alkalmazni a következő 7 napon át. Felhelyezése endometrialis hyperplasia megelőzése céljából történő kezelés ösztrogén-pótló terápia során: ha az endometrium védelmére alkalmazzák, a Mirena felhelyezését a menstruáció, illetve a megvonásos vérzés utolsó napjaiban kell végezni; amenorrhoea esetén a rendszer bármikor behelyezhető. Nehéz felhelyezés és/vagy a felhelyezés során vagy azután jelentkező rendkívüli fájdalom vagy vérzés esetén a perforáció kizárására azonnal megfelelő lépéseket kell tenni, mint például fizikális vizsgálatot és ultrahangvizsgálatot kell végezni. Az eszköz felhelyezését követő 4 - 12 héten belül a nőt ismét meg kell vizsgálni a jelzőszálak ellenőrzése céljából, és biztosítani kell, hogy az eszköz megfelelő pozícióban legyen. A fizikális vizsgálat (a jelzőszálak ellenőrzését is beleértve) önmagában nem feltétlenül elegendő a részleges perforáció kizárására. Eltávolítás vagy kicserélés (új eszköz felhelyezése) Fogamzásgátlás: a rendszert 8 év elteltével el kell távolítani vagy új rendszerrel kell kicserélni (új eszközt kell felhelyezni). A fogamzásgátlás folytatása az eltávolítás után * Ha a nő szeretné folytatni ennek az eszköznek az alkalmazását, akkor egy új méhen belüli rendszer helyezhető be a korábbi rendszer eltávolításakor. * Ha a nő nem szeretné ugyanezt a fogamzásgátló módszert folytatni, azonban a terhességet el kívánja kerülni, akkor az eltávolítást a menstruáció kezdetétől számított 7 napon belül kell végrehajtani, feltéve, ha a nőnek még mindig rendszeres menstruációja van. Ha a rendszert a ciklus valamely más időpontjában távolítják el, vagy a nőnek nincs rendszeres menstruációja, és a nőnek egy héten belül szexuális együttléte volt, fennáll a terhesség kockázata. A folyamatos fogamzásgátlás biztosítása érdekében már az eltávolítást megelőzően, legalább 7 napon át barrierelvű fogamzásgátló módszert (pl. gumióvszer) kell alkalmazni. A korábbi eszköz eltávolítását követően az új fogamzásgátló módszer alkalmazását azonnal meg kell kezdeni (lásd az új fogamzásgátló módszer alkalmazására vonatkozó útmutatásokat). Idiopathiás menorrhagia kezelése: ha a tünetek visszatérnek, a rendszert el kell távolítani vagy új rendszerrel kell kicserélni (új eszközt kell felhelyezni). Ha a tünetek nem térnek vissza 5 év elteltével, akkor a felhelyezett rendszer további használata megfontolható. A rendszert azonban legkésőbb a felhelyezést követő 8 év elteltével el kell távolítani vagy új rendszerrel kell kicserélni. Endometrialis hyperplasia megelőzése céljából történő kezelés ösztrogén-pótló terápia esetén: a felhelyezést követő 5 év elteltével a rendszert el kell távolítani. Amennyiben a kezelőorvos szükségesnek tartja, újabb rendszer helyezhető fel a régi rendszer eltávolításával egyidőben. A Mirena eltávolítását a jelzőszálak csipesszel történő finom meghúzásával kell elvégezni. Túlzott erő vagy éles eszköz alkalmazása az eltávolítás során a gyógyszerleadó rendszer széttörését okozhatja. Ezért a Mirena eltávolítása után ellenőrizni kell annak épségét, hogy teljes egészében sikerült-e a rendszer eltávolítása. Nehézkes eltávolítások kapcsán leírtak egyedi eseteket, amikor a hormonhenger átcsúszott a horizontális (vízszintes) karokon, és elrejtette azokat a henger belsejében. Ebben a helyzetben további beavatkozásra nincs szükség, ha az IUS épségét megállapították. A horizontális karok végén található félgömbök rendszerint megakadályozzák a henger teljes leválását a T-testről. Ha a jelzőszálak nem láthatók, és a rendszer a méh üregében van, a Mirena vékony horgas csipesz (tenaculum) segítségével távolítható el. Ehhez szükség lehet a méhnyakcsatorna tágítására vagy más sebészeti beavatkozásra. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A menarche előtt a Mirena-nak nincs releváns alkalmazása. Idősek A Mirena alkalmazására vonatkozóan 65 év feletti nők körében nem végeztek vizsgálatot. Májkárosodás A Mirena ellenjavallt nőknél akut májmegbetegedés vagy májtumor esetén. (Lásd 4.3 pont.) Vesekárosodás A Mirena alkalmazására vonatkozóan nem végeztek vizsgálatot vesekárosodásban szenvedő nők körében. Az alkalmazás módja A Mirena-t egészségügyi szakembernek kell felhelyeznie aszeptikus technikát alkalmazva. A Mirena steril csomagolásban található, és ezt a felhasználásig tilos felbontani. Nem sterilizálható újra. Egyszer használatos eszköz. Ne használja fel, ha a buborékcsomagolás sérült vagy nyitott. A dobozon és a buborékcsomagoláson feltüntetett lejárati idő után a rendszert nem szabad felhelyezni. A készítményt a csomagolás felnyitása után az aszeptikus körülményekre vonatkozó előírásoknak megfelelően kell kezelni. (A veszélyes hulladékok kezelésre vonatkozó utasításokat lásd a 6.6. pontban.) A Mirena külső csomagolásában egy betegemlékeztető kártya található. Töltse ki a kártyát, és a gyógyszerleadó rendszer felhelyezését követően adja oda betegének. A felhelyezés előkészítése * Vizsgálja meg a nőt a Mirena felhelyezése előtt annak érdekében, hogy az alkalmazás ellenjavallatait és a terhességet kizárja (lásd alkalmazási előírás 4.3 és 4.4 pont, Szakorvosi vizsgálat/konzultáció). * Hozza látótérbe a cervixet egy speculum segítségével, és gondosan tisztítsa meg a cervixet és a vaginát megfelelő fertőtlenítő oldattal. * Vegye igénybe asszisztens segítségét, ha szükséges. * Fogja meg a cervix elülső ajkát egy golyófogóval vagy más fogóval, és rögzítse a méhet. Ha a méh retrovertált, célszerűbb lehet a hátsó cervix-ajkat megfogni. A fogót enyhén meg lehet húzni, hogy a cervix-csatorna kiegyenesedjék. A fogónak ebben a helyzetben kell maradnia a felvezetés teljes időtartama során, valamint végig fenn kell tartani a cervixre gyakorolt ellenirányú enyhe húzó hatást is. * Irányítsa a hüvelyi ultrahangot a nyakcsatornán keresztül a fundusig, hogy megmérje a méhűr hosszát, megbizonyosodjon a méhűr irányáról, és kizárjon bármilyen intrauterin rendellenséget (pl. septum, submucosus myoma) vagy egy korábban felhelyezett, de még el nem távolított intrauterin fogamzásgátló eszköz jelenlétét. Ha méhnyaktágítás szükséges, megfontolandó analgetikum és/vagy paracervicalis blokk alkalmazása. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * Terhesség vagy feltételezett terhesség; * progesztogén-érzékeny tumorok, pl. emlőrák; * kismedencei gyulladásos folyamatok jelenléte vagy kiújulása; * cervicitis; * alsó genitális traktus infekciója; * post partum endometritis; * fertőzéses szövődménnyel járó vetélés az elmúlt három hónapon belül; * fertőzésekkel szembeni fokozott érzékenységgel járó állapot; * méhnyak dysplasia; * uterus vagy a cervix tumoros megbetegedése; * tisztázatlan eredetű méhvérzés; * az uterus congenitalis eredetű vagy szerzett alaki rendellenességei, beleértve a fibrómát is, amennyiben az a méh üregének alakváltozását okozza; * akut májbetegség vagy májtumor; * a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mirena alkalmazása ösztrogénhormon-pótló terápiával együtt Amennyiben a Mirena-t az ösztrogénhormon-pótló terápiával együtt alkalmazzák, az ösztrogén biztonságossági információit is figyelembe kell venni. Fokozott elővigyázatosság mellett alkalmazható szakorvosi vizsgálatot/konzultációt követően a Mirena, illetve mérlegelni kell az eltávolítás szükségességét a következő állapotok fennállása vagy első ízben való előfordulása esetén: - migrén, aszimmetrikus látásvesztéssel járó fokális migrén vagy egyéb, átmeneti cerebrális ischaemiára utaló tünetek; - különösen súlyos fejfájás; - sárgaság; - jelentős vérnyomás-növekedés; - hormonfüggő daganat vagy annak gyanúja, ideértve az emlőrákot is; - súlyos szív-érrendszeri betegség, pl. stroke vagy myocardialis infarctus; - akut vénás thromboembolia. A Mirena alkalmazása fokozott figyelmet igényel veleszületett szív- vagy billentyű-rendellenesség esetén az infektív endocarditis veszélye miatt. A kis dózisú levonorgesztrel befolyásolhatja a glükóztoleranciát, így amennyiben diabéteszben szenvedő betegnek helyeznek fel Mirena-t, a vércukorszintet rendszeresen ellenőrizni kell. A rendszertelen vérzés elfedheti az endometrium carcinoma vagy polip tüneteit, ezért ilyen esetben diagnosztikus eljárások szükségesek. A Mirena menopauza utáni előrehaladott uterus atrophiában nem elsőnek választandó módszer. Szakorvosi vizsgálat/konzultáció A felhelyezést megelőzően a beteget tájékoztatni kell a Mirena hatásosságáról, kockázatáról, beleértve ezen kockázatok betegtájékoztatóban ismertetett jeleiről és tüneteiről, valamint mellékhatásairól. A nőgyógyászati vizsgálatba beletartozik a kismedence és az emlők vizsgálata. A méhnyaki kenet vizsgálata szükség szerint, illetve a szakmai ajánlások szerint végzendő. Ki kell zárni a terhességet és a nemi úton terjedő betegségeket, valamint a fennálló genitalis infekciót sikeresen kezelni kell. Meg kell határozni az uterus helyzetét és a méh üregének méretét. A progesztogén endometriumban való egyenletes eloszlása érdekében, a rendszer kilökődésének elkerülésére, valamint a maximális hatékonyság eléréséhez a Mirena-t a méh fundusába kell felhelyezni. Ennek érdekében a felhelyezésre vonatkozó utasításokat figyelmesen kell követni. Mivel a felhelyezési technika eltér a többi intrauterin eszközétől, különleges hangsúlyt kell helyezni a megfelelő felhelyezési technika elsajátítására. A felhelyezés és az eltávolítás némi fájdalommal és vérzéssel járhat. A műveletek ájulással járó vasovagalis reakciót, illetve epilepsziás beteg esetén rángógörcsöt válthatnak ki. Ha ez fél órán belül nem múlik el, lehetséges, hogy a méhen belüli rendszer nem jó helyzetben áll. Ez esetben megfelelő vizsgálattal feltétlenül meg kell győződni erről, és ha szükséges, a rendszert el kell távolítani. Az eszköz felhelyezését követő 4 - 12. héten újabb kivizsgálás szükséges, a későbbiekben pedig ezt évente egyszer (vagy klinikailag indokolt esetben többször is) meg kell ismételni. A Mirena postcoitalis fogamzásgátlásra nem alkalmas. Mivel a rendszertelen/pecsételő vérzés gyakori panasz a kezelés első hónapjaiban, a Mirena felhelyezése előtt ki kell zárni az endometrium patológiás folyamatait. Ha a nő a fogamzásgátlás céljából korábban felhelyezett Mirena használatát folytatja és az ösztrogén-pótló terápia elkezdése után vérzési rendellenességet tapasztal, az endometrium pathologiás folyamatait ki kell zárni. Amennyiben egy hosszantartó kezelés során a vérzési rendellenességek súlyosbodnak, megfelelő diagnosztikus eljárásokra van szükség. Ritka vérzés, illetve amenorrhoea Az alkalmazás kezdetén, a fogamzóképes korban lévő nők mintegy 20%-ánál alakul ki fokozatosan ritka vérzés és/vagy amenorrhoea. A Mirena-alkalmazás 8. évének végére a nők 26%-ánál tapasztalható ritka vérzés, és 34%-ánál amenorrhoea. Ha az előző vérzést követő 6 héten belül újabb menstruáció nem jelentkezik, ki kell zárni a terhesség fennállását. Már kialakult amenorrhoea esetén nem szükséges a terhességi vizsgálat ismételt elvégzése, hacsak egyéb tünetek nem utalnak terhességre. A Mirena és a folyamatos ösztrogén-pótló terápia kombinálása a legtöbb nő esetén az első évben fokozatos vérzés-csökkenéshez vezet. Kismedencei gyulladás A felhelyező tubus jelenléte védi a Mirena-t a bakteriális kontaminációtól a felhelyezés során és a Mirena felhelyező eszközét úgy tervezték, hogy minimálisra csökkentse a fertőzés veszélyét. Réztartalmú intrauterin eszközök (IUD-k) alkalmazása esetén a kismedencei gyulladások előfordulása a felhelyezést követő első hónapban a legnagyobb, majd később csökken. A kismedencei gyulladások ismert rizikótényezője a szexuális partner gyakori váltása. A kismedencei gyulladások károsíthatják a fertilitást és növelik az ectopiás terhesség kockázatát. Ugyan nagyon ritkán, de az IUD felhelyezést követően egyéb nőgyógyászati és sebészeti eljárásokhoz hasonlóan súlyos fertőzés vagy sepsis (beleértve A-csoportú streptococcus sepsis) is kialakulhat. Ha a használónál visszatérő endometritis vagy kismedencei gyulladás alakul ki, illetve, ha egy akut fertőzés súlyossá válik, vagy néhány napon belül nem reagál a kezelésre, a Mirena-t el kell távolítani. Enyhe fertőzésre utaló tünetek észlelésekor is bakteriológiai vizsgálatok elvégzése és az állapot monitorozása javasolt. Az eszköz kilökődése A Mirena-val fogamzásgátlás indikációban végzett klinikai vizsgálatokban az eszköz kilökődésének előfordulási gyakorisága alacsony volt (a felhelyezett eszközök kevesebb mint 4%-a), ami ugyanaz a tartomány, mint amelyet más intrauterin eszközök (IUD) vagy intrauterin rendszerek (IUS) esetében jelentettek. A Mirena részleges vagy teljes kilökődése vérzéssel és fájdalommal járhat. Előfordulhat azonban, hogy a rendszer úgy lökődik ki a méh üregéből, hogy a felhasználó azt nem veszi észre, miközben ez a fogamzásgátló hatás elvesztéséhez vezet. Mivel a Mirena csökkenti a menstruációval veszített vér mennyiségét, a menstruációs vérmennyiség növekedése kilökődésre utaló jel lehet. A kilökődés kockázata magasabb azoknál a nőknél, * akiknek előzőleg erős menstruációs vérzésük volt (beleértve azokat a nőket is, akiknél a Mirena-t az erős mentsruációs vérzés kezelésére alkalmazzák), * akiknek a rendszer felhelyezésekor számított testtömegindexe (BMI, body mass index) a normál érték feletti volt. A kockázat a BMI-érték emelkedésével arányosan nagyobb. A nőknek el kell magyarázni, melyek a kilökődés lehetséges jelei és hogyan ellenőrizzék a Mirena jelzőszálait, valamint javasolni kell, hogy forduljanak szakorvoshoz, amennyiben a jelzőszál nem érezhető. Ameddig a Mirena megfelelő helyzetét nem igazolták, barrierelvű fogamzásgátló módszert (pl. óvszert) kell alkalmazni. A Mirena részleges kilökődése csökkentheti a Mirena hatékonyságát. A részlegesen kilökődött Mirena-t el kell távolítani. Új rendszer felhelyezhető az előző eltávolításakor, azzal egyidejűleg, amennyiben a terhességet kizárták. Perforáció Intrauterin eszköz/rendszer okozta méhtest- vagy méhnyak-perforáció/penetráció előfordulhat, leginkább a felhelyezés során, habár bizonyos ideig felderítetlen maradhat. Az ilyen rendszert el kell távolítani, és műtét válhat szükségessé. Egy, IUD-t használók (N=61 448 nő) bevonásával készült - 1 éves megfigyelési időszakú, nagy prospektív, összehasonlító, beavatkozással nem járó - kohorsz-vizsgálat szerint az 1000 felhelyezésre jutó perforáció előfordulási gyakorisága 1,3 volt (95%-os CI: 1,1-1,6) a vizsgálat teljes kohorszára nézve, 1,4 volt (95%-os CI: 1,1-1,8) 1000 felhelyezésre vonatkozóan a Mirena-t alkalmazók kohorszában, és 1,1 volt (95%-os CI: 0,7-1,6) (1000 felhelyezésre vonatkoztatva) a réztartalmú IUD-t alkalmazók kohorszában. A vizsgálat egy alcsoportjában (N = 39 009 nő, akiknek vagy Mirena vagy réztartalmú IUD volt felhelyezve) a megfigyelési időszakot 5 évre terjesztették ki. A teljes 5 éves periódus alatt bármikor felfedezett perforáció 1000 felhelyezésre jutó előfordulási gyakorisága 2.0 volt (95%-os CI:1,6-2,5). A tanulmány kimutatta, hogy mind a felhelyezés idejében történő szoptatás, mind pedig a szülést követő 36 héten belül történő felhelyezés összefüggésben áll a perforáció emelkedett kockázatával (lásd 2. táblázat). E rizikófaktorokat az 5 éves követésű csoportban is igazolták. Mindkét rizikófaktor független a felhelyezett IUD típusától. 2. táblázat: Az 1000 felhelyezésre eső perforáció előfordulása a teljes kohorsz-vizsgálatban, 1 éves megfigyelési időszakra, súlyozva a felhelyezés pillanatában való szoptatással és a szülés óta eltelt idővel (már szült nők körében) A felhelyezés idejében szoptatott A felhelyezés idejében nem szoptatott Felhelyezés a szülést követő 36. hétig 5,6 95%-os CI: 3,9-7,9; n=6047 felhelyezés) 1,7 95%-os CI: 0,8-3,1; n=5927 felhelyezés) Felhelyezés több mint 36 héttel a szülés után 1,6 (95%-os CI: 0,0-9,1; n=608 felhelyezés) 0,7 (95%-os CI: 0,5-1,1; n=41910 felhelyezés) A perforáció kockázata magasabb lehet rögzült állapotú, retrovertált méhhel rendelkező nők esetében. Az útmutatásnak megfelelően, lásd "Szakorvosi vizsgálat/konzultáció", a felhelyezést követően kontrollvizsgálat szükséges, amely amennyiben klinikailag indokolt, változtatható a perforációs rizikófaktorokkal rendelkező nők körében. Mellrák 54 epidemiológiai vizsgálat metaanalízise során azt találták, hogy azoknál a nőknél, akik jelenleg kombinált orális fogamzásgátlót (COC), főként az ösztrogén-progesztogént szedők között mérsékelten emelkedett az emlőrák diagnózisának relatív kockázata (RR = 1,24). Ez a többletkockázat fokozatosan megszűnik a COC-használat abbahagyását követő 10 év során. Mivel az emlőrák a 40 év alatti nőknél ritka, a jelenleg és korábban COC-t szedőknél a diagnosztizált emlőrákos esetek emelkedett száma alacsony az emlőrák általános kockázatához viszonyítva. Annak a kockázata, hogy emlőrákot diagnosztizálnak a csak progesztogéntartalmú fogamzásgátlót szedőknél, valószínűleg hasonló nagyságrendű, mint a COC-vel kapcsolatos kockázat. Azonban a csak progesztogént tartalmazó készítményekre vonatkozó bizonyítékok sokkal kisebb populáción alapulnak, ezért sokkal kevésbé meggyőzőek, mint a COC-re vonatkozó adatok. A menopausa előtti, 50 év alatti nőknél diagnosztizált emlőrák kockázatát a Mirena nem növelte más fogamzásgátlókhoz képest. Kockázat postmenopausa esetén Szisztémás (pl. orális vagy transdermalis) hormonpótló terápiában részesülő postmenopausalis nők esetén megemelkedik a mellrák kialakulásának kockázata. A kockázat nagyobb a kombinált ösztrogén-progesztogén hormonpótló terápiában, mint amikor csak ösztrogén a hormonpótló terápia része. A Mirena alkalmazása során az ösztrogén-összetevő alkalmazási előírását is figyelembe kell venni kiegészítő információ gyanánt. Méhen kívüli (ectopiás) terhesség Ha a kórtörténetben méhen kívüli terhesség, tuba-műtét vagy kismedencei gyulladás szerepel, az újabb ectopiás terhesség kockázata megnő. Alhasi fájdalom esetén mérlegelni kell a méhen kívüli terhesség lehetőségét, különösen, ha a panaszok a menstruáció elmaradásával járnak, vagy ha amenorrhoea esetén a nő vérezni kezd. Az ectopiás terhesség abszolút kockázata a Mirena-t használók körében alacsony, mivel a terhesség kialakulásának valószínűsége eleve csökken a Mirena-t használók esetében összehasonlítva a fogamzásgátlást nem alkalmazókéval. Egy nagy, prospektív, összehasonlító, beavatkozást nem igénylő, egy éves megfigyelési periódusú kohorsz-vizsgálatban a Mirena mellett bekövetkező ectopiás terhesség valószínűsége 0,02%-nak adódott. Klinikai vizsgálatok szerint az ectopiás terhesség aránya Mirena mellett megközelítőleg 0,1% volt évente, összehasonlítva a fogamzásgátlást nem alkalmazó nők körében évente tapasztalt 0,3-0,5%-kal. Ha azonban a terhesség felhelyezett Mirena mellett következik be, az ectopiás terhesség kialakulásának relatív valószínűsége megemelkedik. A jelzőszál eltűnése Ha a kontrollvizsgálat során a jelzőszálak a külső méhszájban nem láthatók, elsősorban a terhességet kell kizárni. Előfordulhat, hogy a szálak felhúzódtak az uterusba vagy a nyakcsatornába, és a következő menstruáció során ismét megjelennek. A terhesség kizárása után, egy megfelelő eszköz segítségével óvatosan próbálkozva, a szálakat általában meg lehet találni. Ha a szálak nem találhatók, a kilökődés és a perforáció lehetőségét figyelembe kell venni. Ultrahangvizsgálat alkalmazása válik szükségessé az eszköz pontos helyzetének meghatározására. Ha az ultrahangvizsgálat nem végezhető el, vagy eredménytelen volt, a Mirena lokalizációjára röntgenvizsgálat használható. Megnagyobbodott folliculusok Mivel a Mirena fogamzásgátló hatása elsősorban helyi hatásának tulajdonítható, fertilis korú nőknél gyakori a follicularis rupturával járó ovulációs ciklus. Előfordulhat, hogy a folliculus atresiája késik és a folliculogenesis folytatódik. Ezek a megnagyobbodott folliculusok klinikailag nehezen különíthetők el az ovarium cystáktól. A Mirena-t használók kb. 12%-ánál észlelték a tüszők megnagyobbodását. E folliculusok legnagyobb része tünetmentes, de előfordulhat, hogy egyesek megléte kismedencei fájdalommal vagy dyspareuniával jár. Az esetek zömében a megnagyobbodott folliculusok a két-három hónapos megfigyelési idő alatt spontán eltűnnek. Amennyiben ez nem következik be, folytatni kell az ultrahangos ellenőrzést, szükség esetén pedig egyéb diagnosztikus/terápiás beavatkozásra is sor kerülhet. Ritkán sebészi megoldás is szükséges lehet. Pszichiátriai kórképek: A depresszív hangulat és a depresszió a hormonális fogamzásgátló alkalmazásának közismert, nemkívánatos hatásai (lásd 4.8 pont). A depresszió súlyos is lehet, és a szuicid viselkedés és az öngyilkosság szempontjából jól ismert kockázati tényezőt jelent. A nőknek tanácsolni kell, hogy hangulatváltozások és depresszív, akár közvetlenül a kezelés megkezdését követően jelentkező tünetek esetén vegyék fel a kapcsolatot kezelőorvosukkal. Óvintézkedések az eszköz eltávolításakor Túlzott erő vagy éles eszköz alkalmazása az eltávolítás során a gyógyszerleadó rendszer széttörését okozhatja (lásd 4.2 pont). Ezért a Mirena eltávolítása után ellenőrizni kell annak épségét, hogy teljes egészében sikerült-e a rendszer eltávolítása. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem ismert. 4.9. Túladagolás Nem értelmezhető. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Megjegyzés: Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírását is figyelembe kell venni az esetleges interakciók felismerése érdekében. Más gyógyszerek hatása a Mirena-ra Interakciók előfordulhatnak bizonyos gyógyszerekkel, melyek indukálják vagy gátolják a mikroszómális enzimeket, így fokozhatják vagy csökkenthetik a nemi hormonok clearance-ét. Hatóanyagok, amelyek növelik a levonorgesztrel clearance-ét, mint például: fenitoin, barbiturátok, primidon, karbamazepin, rifampicin és esetlegesen az oxkarbazepin, topiramát, felbamát, grizeofulvin, valamint a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) tartalmú készítmények. Nem ismert, hogy ezek a hatóanyagok milyen mértékben befolyásolják a Mirena hatásosságát, de valószínűsíthetően nem bírnak nagy jelentőséggel, mivel a Mirena lokálisan fejti ki hatását. Hatóanyagok, amelyek változatos hatással vannak a levonorgesztrel clearance-értékére: Nemi hormonokkal együtt alkalmazva számos HIV/HCV-proteáz-inhibitor és nem nukleozid reverz transzkriptáz gátló növelheti vagy csökkentheti a progesztogén-koncentrációját. Hatóanyagok, amelyek csökkentik a levonorgesztrel clearance-értékét (enziminhibitorok), mint például: Erős és közepesen erős CYP3A4-inhibitorok, mint az antifungalis azolok (pl. flukonozol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol), verapamil, makrolidok (pl. klaritromicin, eritromicin), diltiazem és a grépfrútlé növelhetik a plazma progesztogén-koncentrációját. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Mellékhatások leggyakrabban a felhelyezést követő első hónapban jelentkeznek, majd a hosszabb használat során előfordulásuk csökken. A 4.4 pontban feltüntetett mellékhatások mellett az alább felsorolt mellékhatásokról számoltak be a Mirena felhasználóinál. A "nagyon gyakori" mellékhatásként (a felhasználók több mint 10%-ánál) a méhüregi/hüvelyi vérzés jelenik meg, beleértve a következőket: pecsételő vérzés, oligomenorrhoea, amenorrhoea, valamint jóindulatú ovarialis ciszta előfordulása. Fogamzóképes nőknél a pecsételő vérzéses napok havi átlagos száma a használat első 6 hónapja során fokozatosan csökken 9-ről 4 napra. Azoknak a nőknek a százalékos aránya, akiknek elhúzódó (8 napnál hosszabb) vérzése volt, a kezelés első három hónapjában 20%-ról 3%-ra csökkent. Klinikai vizsgálatokban, melyet azon nők körében végeztek, akik már egy éve használták a Mirena-t, a nők 17%-a tapasztalt legalább 3 hónapig tartó amenorrhoeát. A Mirena-alkalmazás 8. évének végére elhúzódó vérzést a Mirena-t használó nők 3%-a, míg rendszertelen vérzést 10%-uk tapasztalt. Amenorrhoea 34%-uknál és ritka/ritkult vérzés 26%-uknál fordult elő. Ösztrogén-pótló kezeléssel kombinálva, a peri- és postmenopausa idején Mirena-t használók a kezelés első hónapjaiban pecsételő- és rendszertelen vérzésről számoltak be. Ezután a pecsételő és rendszertelen vérzések csökkentek és a kezelés első évének utolsó három hónapjára a használók 40%-ánál a vérzés teljesen megszűnt. A vérzési rendellenességek gyakoribbak voltak a perimenopausa idején, mint a postmenopausa idején. A jóindulatú ovarialis ciszták észlelésének gyakorisága függ attól, hogy milyen diagnosztikus módszert alkalmaznak. Klinikai vizsgálatokban a folliculusok megnagyobbodását a Mirena-t alkalmazók 12%-ánál diagnosztizálták. A legtöbb megnagyobbodott folliculus nem okoz tünetet és három hónapon belül visszafejlődik. Az alábbi 3. táblázatban a MedDRA szervrendszer-adatbázisa szerint szerepelnek a mellékhatások. A gyakorisági adatok klinikai vizsgálatok adatain alapulnak. 3. táblázat: Gyógyszermellékhatások Szervrendszer Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (? 1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Pszichiátriai kórképek depressziós hangulat, depresszió, idegesség libido csökkenése Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás migrén Érbetegségek és tünetek szédülés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom hányinger puffadás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei akne alopecia hirsutismus pruritus ekcéma chloasma/bőr-hiperpigmen-táció bőrkiütés urticaria A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei hátfájás A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek benignus petefészek-ciszta, uterus-/ vaginalis vérzés (beleértve a pecsételő vérzést), oligo-menorrhoea és amenorrhoea medencei fájdalom dysmenorrhoea vaginalis folyás vulvovaginitis mellérzékenység mellfájdalom intrauterin fogamzásgátló eszköz kilökődése méhperforáció* medence-gyulladás endometritis cervicitis/ normál papanicolaou-teszt, P2 eredmény Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei testtömeg-gyarapodás A táblázat az adott reakció, annak szinonimái és a vele összefüggő tünetek leírására a legmegfelelőbb MedDRA-kifejezést tartalmazza. *Ez a gyakorisága egy IUD-t használó nők bevonásával készült nagy, prospektív, összehasonlító, beavatkozást nem igénylő kohorsz-vizsgálaton alapszik, amelyben kimutatták, hogy a felhelyezés időszakában történő szoptatás és a szülést követő 36 héten belüli IUD-felhelyezés független kockázati tényezők a perforációra nézve (lásd 4.4 pont). A szoptató nőket kizáró, Mirena-val végzett klinikai vizsgálatokban a perforáció gyakorisága "ritka" volt. Egy, a Mirena-t már több mint 5 éve használó 362 nő bevonásával végzett külön vizsgálat szerint a mellékhatás-profil konzisztensnek bizonyult a használat 6. és 8. éve között. Fertőző betegségek és parazitafertőzések: Szepszisek (beleértve A-csoportú streptococcus sepsis) előfordulásáról számoltak be az IUD felhelyezést követően (lásd 4.4 pont). A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek: Ha felhelyezett Mirena mellett következik be terhesség, fokozott az ectopiás terhesség kockázata. (Lásd 4.4 pont). A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: Emlőrákos eseteket is jelentettek (a gyakoriság nem ismert, lásd 4.4 pont). Továbbá a következő tünetekről számoltak be a Mirena felhelyezésével, illetve az eltávolításával kapcsolatban: Fájdalom, vérzés, szédüléssel vagy ájulással járó vasovagalis reakció, epilepsziás beteg esetén rángógörcs. (Lásd 4.4 pont " Szakorvosi vizsgálat/konzultáció"). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: lokális fogamzásgátlók, műanyag IUD progesztogénnel; ATC-kód: G02BA03. A levonorgesztrel egy anti-ösztrogén hatású progesztogén, melyet a nőgyógyászatban különféle módon alkalmaznak: ez képezheti az orális fogamzásgátlókban és a hormonpótló terápiában (HRT) a progesztogén-komponenst, vagy önmagában is alkalmas fogamzásgátlásra - a csak progesztogént tartalmazó tablettákban és subdermalis implantátumokban. A levonorgesztrel továbbá használható méhen belüli fogamzásgátlóként is egy levonorgesztrelt tartalmazó intrauterin eszköz segítségével. Ez a rendszer nagyon alacsony napi dózist biztosít, mivel a hormonfelszabadulás közvetlenül a célszervben valósul meg. A Mirena fő lokális progesztogén-hatását a méh üregében fejti ki. Az endometriumban a magas levonorgesztrel-koncentráció gátolja az endometrium ösztrogén-receptorainak szintézisét, ezáltal az endometrium érzéketlen marad a keringő ösztradiollal szemben, ami erős antiproliferativ hatást eredményez. A Mirena használata során az endometrium morfológiai változásai és gyenge lokális idegentest-reakció is megfigyelhető. Megvastagítva a cervicalis mucus-t, megakadályozza a spermiumok átjutását a nyakcsatornán. A méh és a petevezeték lokális miliője gátolja a spermiumok mobilitását és funkcióját, megakadályozva a megtermékenyítést. Néhány nő esetében az ovuláció gátlását is tapasztalták. A Mirena fogamzásgátló hatását 5 nagy klinikai vizsgálatban tanulmányozták, 3330 fő Mirena-t használó nő bevonásával. Az 5 éven túli fogamzásgátló hatásosságot 362, Mirena-t alkalmazó nőnél tanulmányozták egy klinikai vizsgálatban, ahol 221 nő fejezte be a vizsgálatot (azaz részt vett egészen a 8. év végéig). A Mirena alkalmazásának 6 - 8. éve alatt a Pearl-index 0,28 volt [95%-os CI (0,03; 1,00)]. A Mirena fogamzásgátló hatásosságát a 4. táblázat foglalja össze. 4. táblázat: Kumulatív sikertelenségi arány (%) és Pearl-index Kezelési év Kumulatív sikertelenségi arány (%)* (95%-os CI) Pearl-index (95%-os CI) Fogamzásgátlás hatásossága az 1-5. év folyamán (n= 3330; Az 5 éves fogamzásgátlási vizsgálat összevont adatai) 1. év 0,20 (0,09; 0,46) 0,21 (0,08; 0,45) 1-5. év 0,71 (0,37; 1,33) Fogamzásgátlás hatásossága a 6-8. év folyamán (n=362; Mirena Extension Trial) 6. év 0,29 (0,04; 2,05) 0,34 (0,01; 1,88) 7. év 0,40 (0,01, 2,25) 8. év 0,00 (0,00; 1,90) 6 - 8. év 0,68 (0,17; 2,71) 0,28 (0,03; 1,00) *Kaplan-Meier-módszer A sikertelenségi arány magában foglalja azokat a terhességeket is, amelyek a nem észlelt kilökődésekből és perforációkból származnak. Hasonló fogamzásgátló hatékonyságot figyeltek meg egy széleskörű, forgalomba hozatalt követő vizsgálatban, több mint 17 000, Mirena-t használó nő bevonása mellett. Mivel a Mirena esetében nincs szükség napi gyógyszerbevételi szabályok betartására a felhasználók részéről, a terhességi arány a "tipikus használatban" hasonlít ahhoz, amelyet a kontrollos klinikai vizsgálatokban figyeltek meg ("tökéletes alkalmazás"). A Mirena alkalmazása a későbbi termékenységet nem befolyásolja. A terhességre vágyó nők kb. 80%-a a rendszer eltávolítása után 12 hónapon belül teherbe esett. A menstruációs ciklus a levonorgesztrel endometriumra kifejtett közvetlen hatásának az eredménye és nem az ovarialis ciklust tükrözi. Nincs jelentős különbség a tüszőérésben, az ovulációban vagy az ösztrogén- és progeszteron-temelésben a különböző vérzési sémával rendelkező nők esetében. Az endometrium proliferációjának gátlása a kezelés első hónapjaiban fokozhatja a pecsételő vérzést. Ezt követően, a Mirena használata során az endometrium erős szuppressziója a menstruációs vérzés időtartamának és mennyiségének csökkenését eredményezi. A csekély folyás gyakran oligomenorrhoeává vagy amenorrhoeává fejlődik. Az ovariális funkciók normálisak és az ösztradiol-szintek megtartottak, még akkor is, ha amenorrhoea áll fenn. A Mirena sikeresen alkalmazható idiopathiás menorrhagia kezelésére. A menorrhagiás nők körében a menstruációs vérzés mennyisége 62-94%-kal csökkent a harmadik hónap végére és 71-95%-kal a hatodik hónap végére. Összehasonlítva az endometrium ablatioval vagy resectioval, a Mirena megegyező hatékonyságot mutatott a menstruációs vérveszteség csökkentésében ez első két évben. A submucosalis fibroidok okozta menorrhagia kevésbé jól reagálhat. A csökkent vérzés növeli a vér hemoglobin-koncentrációját. A Mirena ugyancsak enyhíti a dysmenorrhoeát. Folyamatos ösztrogén-pótlás során a Mirena hatásossága az endometrium hyperplasia prevenciójában ugyanolyan kedvező, akár orálisan, akár transdermalisan alkalmazzák az ösztrogént. Ha az ösztrogén-terápiát csak önmagában alkalmazzák, a kezelés során a hyperplasia előfordulásának gyakorisága 20%. Mirena-t használó, összesen 634 perimenopausás és postmenopausás nőre kiterjedő klinikai vizsgálatban nem számoltak be endometrium hyperplasiás esetről a nyomon követés 1-5. éve alatt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A Mirena hatóanyaga a levonorgesztrel. A levonorgesztrel közvetlenül a méhüregben szabadul fel. A különböző időpontokban becsült in vivo hatóanyagleadási arányok az 5. táblázatban láthatók. 5. táblázat: Becsült in vivo hatóanyagleadási arányok a Mirena esetében Idő Becsült in vivo hatóanyagleadási arány [mikrogramm/24 óra] 24 nappal a felhelyezést követően 21 60 nappal a felhelyezést követően 21 1 évvel a felhelyezést követően 19 3 évvel a felhelyezést követően 14 5 évvel a felhelyezést követően 11 8 évvel a felhelyezést követően 7 Az 1. év átlaga 20 Az első 3 év átlaga 18 Az első 5 év átlaga 15 8 év átlaga 13 Felszívódás Felhelyezését követően a Mirena-ból a levonorgesztrel, a szérumkoncentráció mérései alapján azonnal felszabadul a méhüregbe. A felszabadult levonorgesztrel több mint 90%-a szisztémásan elérhető. A Mirena felhelyezését követően a levonorgesztrel a szérumban (plazmában) 1 órán belül kimutatható. A maximális szérumkoncentrációt a Mirena felhelyezését követő két héten belül éri el, és ez körülbelül 180 ng/l (relatív szórás [CV]: 38,3%). A csökkenő hatóanyagleadásnak megfelelően, a levonorgesztrel szérum- (plazma) koncentrációjának mértani középértéke folyamatosan csökken, lásd 6. táblázat. 6. táblázat: A teljes levonorgesztrel plazmakoncentráció A felhelyezés után eltelt idő Teljes levonorgesztrel-plazmakoncentráció [ng/l] (mértani közép; CV%) 24 nap 175 (37,6) 2 hónap 169 (37,1) 1 év 159 (37,4) 3 év 139 (37,8) 5 év 123 (38,2) 8 év 100 (39,9) A magas helyi gyógyszer-expozíció a méhüregben, amely a Mirena endometriumra gyakorolt lokális hatásához fontos, erős koncentrációs grádienst eredményez az endometriumon keresztül a myometriumhoz (endometrium: myometrium gradiens: >100×) és lecsökkenti a levonorgesztrel koncentrációját a szérumban (endometrium: szérum gradiens: >1000×). A Mirena-t alkalmazó postmenopausalis nőknél, akik nem-orális ösztrogén-terápiát is alkalmaztak, a levonorgesztrel szérumkoncentrációjának mediánja a 12. hónapban mért 257 pg/ml-ról (25-75 percentilis: 186 pg/ml - 326 pg/ml) a 60. hónapra 149 pg/ml-re (122 pg/ml - 180 pg/ml) csökken. Amennyiben a Mirena-t orális ösztrogén-pótlással együtt alkalmazzák, az orális ösztrogén-kezelés okozta nemihormonkötőglobulin- (SHBG) indukció miatt a levonorgesztrel szérumkoncentrációja a 12. hónapban körülbelül 478 pg/ml-re nőtt (25-75 percentilis: 341 pg/ml - 655 pg/ml). Eloszlás A levonorgesztrel a szérumalbuminhoz nem specifikusan, míg a nemihormonkötő globulinhoz (SHBG) specifikusan kötődik. A keringésben lévő levonorgesztrelnek kevesebb mint 2%-a van jelen szabad szteroid formájában. A levonorgesztrel nagy affinitással kötődik az SHBG-hez. Ennek megfelelően, az SHBG szérumkoncentrációjában bekövetkező változások a szérum összlevonorgesztrel-koncentrációjának emelkedéséhez (magasabb SHBG-koncentráció esetén) vagy csökkenéséhez (alacsonyabb SHBG-koncentráció esetén) vezetnek. A Mirena felhelyezését követő két hónap során az SHBG-koncentráció átlagosan körülbelül 20%-kal csökken, és stabil marad, ezt követően csak kismértékben emelkedik a 8 éves használat végéig. A levonorgesztrel látszólagos megoszlási térfogatának átlagértéke körülbelül 106 liter. Kimutatták, hogy a testtömeg és a szérum-SHBG-koncentráció befolyásolja a szisztémás levonorgesztrel-koncentrációt, azaz az alacsony testtömeg és/vagy a magas SHBG-szint növeli a levonorgesztrel-koncentrációt. A reprodukciós korban levő, alacsony testtömegű (37-55 kg) nőknél a levonorgesztrel szérum-koncentrációjának medián értéke körülbelül másfélszer magasabb. Biotranszformáció A levonorgesztrel jelentős mértékben metabolizálódik. A legfontosabb anyagcsereutak a ?4-3-oxo csoport redukciója, valamint a vegyület 2?-, 1ß- és 16ß-pozícióinak hidroxilációja, melyet konjugáció követ. A levonorgesztrel oxidatív metabolizmusában a CYP3A4-enzim játssza a legnagyobb szerepet. A rendelkezésre álló in vitro adatok szerint a levonorgesztrellel kapcsolatban CYP-közvetített biotranszformációs reakciók esetleg kisebb relevanciával bírnak, mint a redukció és konjugáció. Elimináció A levonorgesztrel plazmából való teljes kiürülése körülbelül 1,0 ml/perc/kg. A levonorgesztrel csak nyomokban választódik ki változatlan formában. A metabolitok a széklettel és a vizelettel ürülnek, körülbelül 1-es kiválasztási aránnyal. A kiválasztási felezési idő, melyet főleg a metabolitok jeleznek, körülbelül 1 nap. Linearitás/nonlinearitás A levonorgesztrel farmakokinetikája függ az SHBG-koncentrációtól, amely az ösztrogének és az androgének hatása alatt áll. Az SHBG-koncentráció csökkenése a teljes levonorgesztrel-szérumkoncentráció csökkenéséhez vezet, időben nem lineáris levonorgesztrel-farmakokinetikát jelezve. Mivel a Mirena főként lokálisan fejti ki hatását, valószínűsíthetően ez a Mirena hatásosságát nem befolyásolja. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A farmakológiai biztonságossági, farmakokinetikai, toxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A levonorgesztrel egy jól ismert progesztogén. A szisztémás alkalmazását követő biztonságossági profil jól dokumentált. Majmokkal végzett vizsgálatokban - mely során az állatoknak a levonorgesztrelt 9-12 hónapon át intrauterin adagolták - megerősítették a levonorgesztrel jól tolerálható lokális farmakológiai hatását, és nem észlelték az állatokon a szisztémás toxicitás jeleit sem. Nyulakban nem tapasztaltak embriotoxicitást a levonorgesztrel intrauterin alkalmazását követően. A hormontartály elasztomerkomponenseivel, a termék polietilén anyagaival, valamint a levonorgesztrel és elasztomer kombinációjával végzett genetikai-toxicitási vizsgálatok során standard in vitro és in vivo rendszerekben és biokompatibilitási vizsgálatok során egerekben, patkányokban, tengerimalacokban, nyulakban és in vitro rendszerekben nem találtak bioinkompatibilitást. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 db méhen belüli gyógyszerleadó rendszer műanyag felvezető csőben, mely egy egységet képez a dugattyúval. Műanyag és papír buborékcsomagolásban, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Mirena steril csomagolásban található, ezt a felhasználásig nem is szabad felbontani. A készítményt a csomagolás felnyitása után kizárólag az aszeptikus körülményekre vonatkozó előírások figyelembevételével szabad kezelni. Ha a steril csomagolás sérült, az IUD-t orvosi hulladékként kell ártalmatlanítani. Az eltávolított IUD ugyancsak orvosi hulladéknak minősül, mivel hormonmaradványokat tartalmazhat. A műanyag felhelyezőt kórházi hulladékként, a külső dobozt a belső tasakkal együtt pedig háztartási hulladékként kell kezelni. A felhelyezéshez szükséges használati útmutatások megtalálhatóak a készítmény csomagolásában. További információkért lásd a 4.4 pontot. Mivel a felhelyezés módja más, mint az egyéb intrauterin eszközök (IUD-k) esetében alkalmazott felhelyezési mód, különleges képzés szükséges a helyes felhelyezési technika elsajátításához. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on, a fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Bayer AG 51368 Leverkusen Németország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Fennálló vagy feltételezett terhességben a Mirena alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ha a Mirena-t alkalmazó nő teherbe esik, a rendszert a lehetséges legrövidebb időn belül el kell távolítani, mivel bármely in situ bennmaradt intrauterin fogamzásgátló eszköz/rendszer növeli a vetélés és a koraszülés kockázatát. A Mirena eltávolítása vagy a méh vizsgálata szintén spontán vetélést eredményezhet. Az ectopiás terhességet ki kell zárni. Ha a nő a terhesség megtartása mellett dönt és a gyógyszerleadó rendszert nem lehet eltávolítani, akkor annak felhasználóját tájékoztatni kell a kockázatokról és a lehetséges koraszülés gyermekre gyakorolt hatásáról. A terhesség lefolyását fokozott figyelemmel kell követni. A terhes nőt figyelmeztetni kell arra, hogy számoljon be a terhességgel kapcsolatos bármilyen tünetről, mely a terhesség komplikációjára utal, pl. lázzal járó görcsös hasi fájdalom. Továbbá leánymagzatoknál nem zárható ki az intrauterin alkalmazott levonorgesztrel okozta virilizáló hatás fokozott kockázata. Néhány, egyedi esetben a méhben maradt levonorgesztrel-tartalmú intrauterin fogamzásgátló rendszer mellett kihordott leánymagzatoknál a helyi hormonális hatás a külső nemi szervek masculinisatióját okozta. Szoptatás A levonorgesztrelnek körülbelül 0,1%-a kerül át a gyermekbe szoptatás alatt, mindazonáltal az uterus üregébe felhelyezett Mirena-ból felszabaduló dózis nem valószínű, hogy a gyermekre nézve kockázatot jelentene. Úgy tűnik, hogy a szülés után 6 héttel alkalmazott Mirena nincs káros hatással az újszülött növekedésére és fejlődésére. A csak progesztogént tartalmazó fogamzásgátló módszerek nem befolyásolják sem az anyatej mennyiségét, sem a minőségét. Méhvérzésről ritkán számoltak be azok a nők, akik szoptatáskor Mirena-t használtak. Termékenység A Mirena eltávolítása után a nőknél visszatér a normális termékenység. | 
