Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Világosbarna vagy barna, mindkét oldalán domború, kerek filmtabletta, az egyik oldalán "2,5/850", a másik oldalán "4246", kék színű jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2,5 mg szaxagliptin (hidroklorid formájában) és 850 mg metformin-hidroklorid tablettánként. A segédanyagok teljes felsorolását lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag Povidon K30 Magnézium-sztearát Filmbevonat Polivinil-alkohol Makrogol 3350 Titán-dioxid (E171) Talkum (E553b) Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) 17 Jelölőfesték Sellak Indigókármin alumínium lakk (E132) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Komboglyze a diéta és a testmozgás mellett a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 18 éves vagy annál idősebb felnőtt betegek szénhidrátanyagcsere-egyensúlyának javítására javallott, ha a metformin maximális tolerált dózisa önmagában nem biztosít megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt, vagy olyanoknak, akiket már külön-külön adott szaxagliptin és metformin tabletták kombinációjával kezelnek. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A metformin monoterápia maximális tolerált dózisa mellett nem megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyú betegek A csak metformin mellett nem megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyú betegek olyan dózisban kapják a Komboglyze-t, amelyben a szaxagliptin teljes napi dózis 5 mg, naponta kétszer 2,5 mg-ban adagolva, és emellett azt a metformin adagot, amit már szednek. A különálló szaxagliptin és metformin tablettákról átállításra kerülő betegek A különálló szaxagliptin és metformin tablettákról átállításra kerülő betegek a már szedett szaxagliptin és metformin dózisokat kapják. Speciális populációk Beszűkült veseműködés Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. A Komboglyze nem alkalmazható közepesen súlyosan vagy súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Beszűkült májműködés A Komboglyze nem alkalmazható beszűkült májműködésű betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Idős kor (? 65 év) Mivel a metformin és a szaxagliptin a veséken keresztül választódik ki, ezért a Komboglyze-t időseknél óvatosan kell alkalmazni. A metforminnal összefüggő laktát acidosis megelőzése érdekében a veseműködés ellenőrzése szükséges, különösen idős korban (lásd 4.3 és 4.4 pont). A 75 éves és idősebb betegeknél a szaxagliptinnel szerzett tapasztalat nagyon korlátozott, és ennek a betegcsoportnak a kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekpopuláció A Komboglyze biztonságosságát és hatásosságát 0 - < 18 éves gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Komboglyze-t naponta kétszer, és a metforminnal járó gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében étkezéssel együtt kell adni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Komboglyze ellenjavallott az alábbi betegeknél: - a készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység vagy a kórelőzményben szereplő súlyos túlérzékenységi reakció, beleértve az anaphylaxiás reakciót, az anaphylaxiás sokkot és az angiooedemát, bármely dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorral szemben (lásd 4.4 és 4.8 pont); - diabeteses ketoacidosis, diabeteses pre-coma; - közepesen súlyosan és súlyosan beszűkült veseműködés (kreatinin-clearance < 60 ml/perc) (lásd 4.4 pont); - olyan akut állapotok, amelyekben fennáll a vesefunkció megváltozásának lehetősége, mint például: - dehydratio, - súlyos fertőzés, - sokk; - olyan akut vagy krónikus betegségek, amelyek szöveti hypoxiát okozhatnak, mint például: - szív vagy légzési elégtelenség, - nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus, - sokk; - beszűkült májműködés (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont); - heveny alkoholmérgezés, alkoholizmus (lásd 4.5 pont); - szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános tudnivalók A Komboglyze nem alkalmazható 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél vagy diabeteses ketoacidosis kezelésére. Pancreatitis A szaxagliptin forgalomba hozatalát követő tapasztalatok során spontán mellékhatás jelentésekben előfordult az akut pancreatitis. A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellemző tünetéről: az állandó, súlyos hasi fájdalomról. A szaxagliptin-kezelés abbahagyásakor a pancreatitis gyógyulását figyelték meg. Ha a pancreatitis gyanúja felmerül, a Komboglyze és az egyéb, potenciálisan okolható gyógyszerek adását fel kell függeszteni. Laktát acidosis A laktát acidosis egy nagyon ritka, de súlyos (azonnali kezelés hiányában magas mortalitású) metabolikus szövődmény, ami a Komboglyze egyik összetevőjének, a metforminnak az akkumulációja miatt alakulhat ki. A metformint kapó betegeknél jelentett laktát acidosisos esetek elsősorban olyan diabeteses betegeknél fordultak elő, akiknek jelentős veseelégtelenségük volt. A laktát acidosis előfordulási gyakorisága csökkenthető és azt csökkenteni is kell az egyéb járulékos kockázati tényezők, mint például a rosszul beállított diabetes, a ketosis, a tartós éhezés, a túlzott mennyiségű alkoholfogyasztás, a májelégtelenség és minden, hypoxiával járó állapot megállapításával is. Diagnózis A laktát acidosist az acidoticus dyspnoe, a hasi fájdalom és a hypothermia jellemzi, amit coma követ. A diagnosztikus laboratóriumi leletek a vér csökkent pH-értéke, 5 mmol/l-nél magasabb laktát plazmaszint, valamint megnövekedett "anion gap" és laktát/piruvát arány. Ha fennáll a metabolikus acidosis gyanúja, a gyógyszeres kezelést abba kell hagyni, és a beteget azonnal hospitalizálni kell (lásd 4.9 pont). Veseműködés Mivel a metformin a veséken keresztül választódik ki, a szérum kreatinin-koncentrációt rendszeresen meg kell határozni: - egészséges veseműködésű betegeknél legalább évente egyszer, - azoknál a betegeknél, akiknél a szérum kreatininszint a normálérték felső határán vagy afelett van, valamint az idős betegeknél évente legalább 2 - 4 alkalommal. A csökkent veseműködés az idős betegeknél gyakori és tünetmentes. Fokozott elővigyázatosság szükséges azokban a helyzetekben, amikor a veseműködés károsodott lehet, például vérnyomáscsökkentő vagy vízhajtó kezelés elkezdésekor, vagy akkor, amikor egy nem szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) kezelést kezdenek el. Műtét Mivel a Komboglyze metformint tartalmaz, a kezelést általános, spinál vagy epidurális anaesthesiában végzett elektív műtét előtt 48 órával fel kell függeszteni. A Komboglyze adása rendszerint nem kezdhető újra korábban, csak 48 óra múlva, és csak azután, ha a vesefunkciót ismételten ellenőrizték, és az normális volt. Jódozott kontrasztanyagok alkalmazása A jódozott kontrasztanyagok radiológiai vizsgálatok során történő intravascularis adása veseelégtelenséghez vezethet, ami a metformint kapó betegeknél laktát acidosissal járt. Ezért a Komboglyze adását a vizsgálat előtt vagy annak időpontjában abba kell hagyni, és az 48 órán belül nem kezdhető újra, és csak azután, ha a vesefunkciót ismételten ellenőrizték, és az normális volt (lásd 4.5 pont). Bőrbetegségek A szaxagliptinnel végzett nem klinikai toxikológiai vizsgálatokban majmok perifériás testrészein megjelenő fekélyes és necroticus bőrelváltozásokról számoltak be (lásd 5.3 pont). Bár a klinikai vizsgálatokban nem figyelték meg a bőrelváltozások gyakoribb előfordulását, a diabeteses cutan szövődményekkel bíró betegekkel szerzett tapasztalat korlátozott. A forgalomba hozatalt követően a DPP-4 inhibitor gyógyszercsoporttal összefüggésben bőrkiütésről számoltak be. A szaxagliptin esetén is észleltek nemkívánatos eseményként jelentkező bőrkiütést (lásd 4.8 pont). Ezért a diabeteses beteg rutinszerűen gondozásának megfelelően a bőrbetegségek, például a bőr felhólyagosodása, kifekélyesedése vagy bőrkiütés ellenőrzése javasolt. Túlérzékenységi reakciók Mivel a Komboglyze szaxagliptint tartalmaz, ezért az nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek bármilyen, dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorral szembeni súlyos túlérzékenységi reakciójuk volt. A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során, beleértve a spontán mellékhatás jelentéseket és a klinikai vizsgálatokat is, a szaxagliptin alkalmazásával összefüggésben a következő mellékhatásokat jelentették: súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiás reakciót, az anaphylaxiás sokkot és az angiooedemát. Amennyiben súlyos túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, a Komboglyze adását abba kell hagyni, meg kell állapítani a reakció egyéb lehetséges okait, és a diabetes kezelésének más módját kell alkalmazni (lásd 4.3 és 4.8 pont). A korábban megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyban lévő 2-es típusú diabetes betegek klinikai státuszának megváltozása Mivel a Komboglyze metformint tartalmaz, egy olyan, Komboglyze mellett megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyban lévő 2-es típusú diabeteses betegnél, akinél laboratóriumi eltérések vagy betegség klinikai képe alakul ki (különösen akkor, ha az bizonytalan és rosszul meghatározott betegség), azonnal keresni kell a ketoacidosisra vagy a laktát acidosisra utaló bizonyítékokat. A vizsgálatok közé kell tartozzon a szérum elektrolitok és ketonok, a vércukorszint, és ha az indokolt, akkor a vér pH-értékének, a laktát-, piruvát- és metforminszinteknek a vizsgálata. Ha az acidosis bármelyik formája kialakul, a Komboglyze adását azonnal abba kell hagyni, és egyéb megfelelő korrekciós intézkedéseket kell tenni. Időskorú betegek A 75 éves és idősebb betegeknél a szaxagliptinnel szerzett tapasztalat nagyon korlátozott, és ennek a betegcsoportnak a kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 5.2 pont). Legyengült immunrendszerű betegek Legyengült immunrendszerű betegeket, például olyan betegeket, akik szervtranszplantáción estek át, vagy olyan betegeket, akiknél humán immunhiányos szindrómát diagnosztizáltak, a szaxagliptin klinikai programban nem vizsgáltak. Ezért a szaxagliptin hatásosságát és biztonságossági profilját ezeknél a betegeknél nem állapították meg. Erős CYP3A4-induktorokkal történő együttes alkalmazás CYP3A4-induktorok, például a karbamazepin, dexametazon, fenobarbitál, fenitoin és rifampicin alkalmazása gyengítheti a szaxagliptin vércukorszint-csökkentő hatását (lásd 4.5 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A szaxagliptin vagy a metformin elhanyagolható mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetés és gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy a szaxagliptinnel végzett vizsgálatokban szédülésről számoltak be. 4.9 Túladagolás A Komboglyze túladagolására vonatkozóan nincs adat. Szaxagliptin A szaxagliptinről kimutatták, hogy 2 héten át per os szedve, legfeljebb napi 400 mg-os dózisokban (ez a javasolt dózis 80-szorosa) jól tolerálható, anélkül, hogy a QTc-szakaszra vagy szívverésszámra klinikailag jelentős hatást gyakorolna. Túladagolás esetén a beteg klinikai státuszától függő, megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. A szaxagliptin és fő metabolitja haemodialysissel eltávolítható (4 óra alatt a dózis 23%-a). Metformin Jelentős túladagolás vagy a metformin egyidejű kockázatai laktát acidosishoz vezethetnek. A laktát acidosis egy sürgősségi állapot, amit kórházban kell kezelni. A laktát és a metformin eltávolításának leghatékonyabb módja a haemodialysis. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A szaxagliptin (naponta kétszer 2,5 mg) és metformin (naponta kétszer 1000 mg) többszöri dózisainak egyidejű alkalmazása 2-es típusú diabetes betegeknél nem változtatta meg jelentősen sem a szaxagliptin, sem a metformin farmakokinetikai tulajdonságait. Nincsenek a Komboglyze-zal végzett formális interakciós vizsgálatok. Az alábbi megállapítások az egyes hatóanyagokkal kapcsolatban rendelkezésre álló információkra vonatkoznak. Szaxagliptin Az alábbiakban ismertetett klinikai adatok arra utalnak, hogy más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazáskor a klinikailag jelentős kölcsönhatások kialakulásának kicsi a kockázata. A szaxagliptin metabolizmusát elsősorban a citokróm P450 3A4/5 (CYP3A4/5) mediálja. In vitro vizsgálatokban sem a szaxagliptin, sem annak fő metabolitja nem gátolta a CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vagy 3A4, illetve nem indukálta a CYP1A2, 2B6, 2C9 vagy 3A4 enzimek működését. Egészséges alanyokkal végzett vizsgálatokban a metformin, a glibenklamid, a pioglitazon, a digoxin, a szimvasztatin, az omeprazol, az antacidok vagy a famotidin nem módosította jelentős mértékben a szaxagliptinnek vagy fő metabolitjának a farmakokinetikáját. Továbbá, a szaxagliptin nem módosította jelentős mértékben a metformin, a glibenklamid, a pioglitazon, a digoxin, a szimvasztatin, egy kombinált orális fogamzásgátló hatóanyagainak (etinil-ösztradiol és norgesztimát), a diltiazem vagy a ketokonazol farmakokinetikáját. A szaxagliptin és egy közepesen erős CYP3A4/5-inhibitor, a diltiazem együttes alkalmazásakor a szaxagliptin Cmax-értéke 63%-kal nőtt, és az AUC a 2,1-szeresére emelkedett, míg az aktív metabolit esetén ugyanezek az értékek sorrendben 44%-kal, illetve 34%-kal csökkentek. A szaxagliptin és egy erős CYP3A4/5-inhibitor, a ketokonazol együttes alkalmazásakor a szaxagliptin Cmax-értéke 62%-kal nőtt, és az AUC a 2,5-szeresére emelkedett, míg az aktív metabolit esetén ugyanezek az értékek sorrendben 95%-kal, illetve 88%-kal csökkentek. A szaxagliptin és egy erős CYP3A4/5-induktor, a rifampicin együttes alkalmazásakor a szaxagliptin Cmax-értéke 53%-kal, az AUC pedig 76%-kal csökkent. A rifampicin egy adagolási intervallum alatt nem volt hatással az aktív metabolit expozícióra, valamint a plazma DPP-4 aktivitás gátlására (lásd 4.4 pont). A rifampicin kivételével a szaxagliptin együttes adását más CYP3A4/5-induktorokkal (például karbamazepinnel, dexametazonnal, fenobarbitállal és fenitoinnal) nem vizsgálták, de az a szaxagliptin plazmakoncentrációjának csökkenését, valamint fő metabolitja plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti. Egy erős CYP3A4-induktor és szaxagliptin együttes alkalmazásakor a szénhidrátanyagcsere-egyensúly gondos ellenőrzése szükséges. A dohányzásnak, a diétának, a gyógynövénykészítményeknek és az alkoholfogyasztásnak a szaxagliptin farmakokinetikájára kifejtett hatását specifikusan nem vizsgálták. Metformin Nem javasolt kombinációk A Komboglyze metformin hatóanyaga miatt heveny alkoholmérgezésben (különösen éhezés, malnutríció vagy beszűkült májműködés esetén) fokozott a laktát acidosis kockázata (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az alkohol és az alkohol tartalmú gyógyszerek fogyasztását kerülni kell. A renális tubuláris szekrécióval eliminálódó kationos hatóanyagok (pl. cimetidin) kölcsönhatásba léphetnek a metforminnal azáltal, hogy versengenek az általános renális tubuláris transzportrendszerekért. Egy 7 egészséges önkéntessel végzett vizsgálat azt mutatta, hogy a naponta kétszer adott 400 mg cimetidin 50%-kal emelte a metformin szisztémás expozícióját (AUC) és 81%-kal a Cmax-át. Ezért a szénhidrátanyagcsere-egyensúly szoros ellenőrzése, a dózis javasolt adagoláson belüli módosítása, valamint a diabetes kezelésének megváltoztatása mérlegelendő, ha olyan kationos gyógyszerek kerülnek egyidejű alkalmazásra, amelyek renális tubuláris szekrécióval eliminálódnak. A jódozott kontrasztanyagok radiológiai vizsgálatok során történő intravascularis adása veseelégtelenséghez vezethet, ami a metformin akkumulálódását és a laktát acidosis veszélyét eredményezi. Ezért a Komboglyze adását a vizsgálat előtt vagy annak időpontjában abba kell hagyni, és az 48 órán belül nem kezdhető újra, és csak azután, ha a vesefunkciót ismételten ellenőrizték, és az normális volt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Kombinációk, melyek alkalmazásakor óvintézkedések szükségesek A glükokortikoidoknak (szisztémásan vagy lokálisan alkalmazva), a béta-2-agonistáknak és a diuretikumoknak intrinsic hyperglykaemiás aktivitásuk van. A betegeket erről tájékoztatni kell, és a vércukorszint gyakoribb ellenőrzése szükséges, különösen az ilyen gyógyszerekkel történő kezelés kezdetén. Ha szükséges, a másik gyógyszerrel végzett kezelés ideje alatt és annak abbahagyásakor a vércukorszint-csökkentő gyógyszer adagját módosítani kell. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Komboglyze tablettával nem végeztek terápiás klinikai vizsgálatokat, ugyanakkor a Komboglyze és az egyidejűleg alkalmazott szaxagliptin és metformin bioekvivalenciáját igazolták (lásd 5.2 pont). Szaxagliptin A biztonságossági profil összefoglalása Hat olyan kettős-vak, kontrollos biztonságossági és hatásossági klinikai vizsgálatot végeztek, amelybe 4148, ebből 3021 szaxagliptinnel kezelt, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteget randomizáltak, és amelyben a szaxagliptinnek a szénhidrátanyagcsere-egyensúlyra kifejtett hatását vizsgálták. Egy összevont analízisben az 5 mg szaxagliptinnel kezelt betegeknél a nemkívánatos események összesített előfordulási gyakorisága hasonló volt a placebóéhoz. Az 5 mg szaxagliptint kapó betegeknél a kezelés nemkívánatos események miatt történő felfüggesztése gyakoribb volt, mint a placebo esetén (3,3% az 1,8%-hoz képest). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 5 mg szaxagliptinnel kezelt betegek ? 5%-ánál és a placebóhoz viszonyítva gyakrabban jelentett mellékhatásokat vagy az 5 mg szaxagliptinnel kezelt betegek ? 2%-ánál és a placebóhoz viszonyítva ? 1%-kal gyakrabban jelentett mellékhatásokat az 1. táblázat foglalja össze. Ezek a mellékhatások szervrendszeri és abszolút gyakorisági kategóriánként kerülnek felsorolásra. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 - < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 - < 1/100), ritka ( 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat A mellékhatások szervrendszeri kategóriánkénti előfordulási gyakorisága Szervrendszeri kategóriák Mellékhatás A mellékhatások terápiás rezsimenkénti előfordulási gyakorisága Szaxagliptin metforminnal1 Fertőző betegségek és parazitafertőzések Felső légúti fertőzés Gyakori Húgyúti fertőzés Gyakori Gastroenteritis Gyakori Sinusitis Gyakori Nasopharyngitis Gyakori2 Idegrendszeri betegségek és tünetek 8 Fejfájás Gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás Gyakori 1A szaxagliptint kiegészítő kezelésként metforminhoz, illetve kezdettől metforminnal kombinációban adva. 2Csak kezdettől fogva kombinációs kezelésként adva. Klinikai vizsgálatokból és spontán mellékhatás jelentésekből származó, a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok A 2. táblázat mutatja a szaxagliptin forgalomba hozatalát követően jelentett további mellékhatásokat. A gyakoriságok a klinikai vizsgálatok tapasztalatain alapulnak. 2. táblázat A további mellékhatások szervrendszeri kategóriánkénti előfordulási gyakorisága Szervrendszeri kategóriák Mellékhatás A mellékhatások előfordulási gyakorisága1 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Pancreatitis Gyakori Nem gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók2 (lásd 4.3 és 4.4 pont) Nem gyakori Anaphylaxiás reakciók, beleértve az anaphylaxiás sokkot (lásd 4.3 és 4.4 pont) Ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Angiooedema (lásd 4.3 és 4.4 pont) Ritka Dermatitis Nem gyakori Pruritus Nem gyakori Bőrkiütés2 Gyakori Urticaria Nem gyakori 1 Az előfordulási gyakoriságok a szaxagliptint monoterápiában adva, a szaxagliptint kiegészítő kezelésként metforminhoz adva, és kezdettől metforminnal kombinációban adva, valamint kiegészítő kezelésként szulfonilureához adva és kiegészítő kezelésként tiazolidin-dionhoz adva végzett klinikai vizsgálatok összevont analízisén alapulnak. 2 Ezeket a mellékhatásokat szintén azonosították a forgalomba hozatali engedélyt megelőző klinikai vizsgálatokban, de ezek nem érték el az 1. táblázat kritériumait. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az alábbiakban a vizsgálatot végző szerint a gyógyszerrel legalább lehetségesen összefüggő és legalább kétszer annyi, 5 mg szaxagliptinnel kezelt, mint kontroll betegnél jelentett nemkívánatos események terápiás rezsimenként kerülnek leírásra. Monoterápiában: szédülés (gyakori) és fáradtság (gyakori). A metformin kiegészítéseként: dyspepsia (gyakori) és myalgia (gyakori). Kezdettől metforminnal kombinációban: gastritis (gyakori), arthralgia (nem gyakori), myalgia (nem gyakori) és erectilis dysfunctio (nem gyakori). Hypoglykaemia A hypoglykaemia mellékhatások az összes hypoglykaemia bejelentésen alapultak, a glükózszint egyidejű mérése nem volt szükséges. A metforminhoz kiegészítő kezelésként adott 5 mg szaxagliptin esetén jelentett, placebóhoz viszonyított hypoglykaemia előfordulási gyakorisága 5,8% volt az 5%-kal szemben. A jelentett hypoglykaemia előfordulási gyakorisága 3,4% volt a korábban még nem kezelt, 5 mg szaxagliptint és metformint, illetve 4,0% volt a csak metformint kapó betegeknél. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A klinikai vizsgálatok során a nemkívánatos laboratóriumi eseménynek előfordulási gyakorisága hasonló volt az 5 mg szaxagliptinnel és a placebóval kezelt betegeknél. Az abszolút lymphocyta-szám kismértékű csökkenését figyelték meg. A placebo-kontrollos összevont analízisben a megközelítőleg 2200 sejt/?l-es kiindulási átlagos abszolút lymphocyta-szám megközelítőleg 100 sejt/?l-es átlagos csökkenését figyelték meg, a placebóhoz viszonyítva. Az átlagos abszolút lymphocyta-szám a 102 hétig tartó napi adagolás során változatlan maradt. A lymphocyta-szám csökkenése nem járt klinikailag releváns mellékhatásokkal. A lymphocyta-számnak ezen, placebóhoz viszonyított csökkenésének klinikai jelentősége nem ismert. Metformin Klinikai vizsgálati és a forgalomba hozatalt követően jelentett adatok A 3. táblázat szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként mutatja be a mellékhatásokat. A gyakorisági kategóriák a metformin Európai Unióban kiadott Alkalmazási előírásában található információkon alapulnak. 3. táblázat A metformin klinikai vizsgálataiban és forgalomba hozatalát követően jelentett mellékhatások előfordulási gyakorisága Szervrendszeri kategóriák Mellékhatás Gyakoriság Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek Laktát acidosis Nagyon ritka B12-vitamin-hiány1 Nagyon ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek Fémes szájíz Gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gastrointestinalis tünetek2 Nagyon gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májfunkciós eltérések, hepatitis Nagyon ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Urticaria, erythema, pruritus Nagyon ritka 1 A hosszan tartó metformin-kezelés a B12-vitamin felszívódásának csökkenésével járt, ami nagyon ritkán klinikailag jelentős B12-vitamin-hiányt (pl. megaloblastos anaemiát) eredményezhet. 2 A gastrointestinalis tünetek, mint például a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság leggyakrabban a kezelés kezdetén jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán megszűnnek. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia. Vércukorcsökkentő szerek (per os) kombinációi, ATC kód: A10BD10 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A Komboglyze két antihyperglykaemiás gyógyszert egyesít, melyek egymást kiegészítő hatásmechanizmusa javítja a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt: a szaxagliptint, ami egy dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitor, és a metformin-hidrokloridot, ami a biguanidok csoportjának egyik tagja. Szaxagliptin A szaxagliptin egy igen hatékony (Ki: 1,3 nM), szelektív, reverzíbilis, kompetitív DPP-4 inhibitor. A 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a szaxagliptin a DPP-4 enzimaktivitás 24 órán át tartó gátlásához vezetett. Per os glükózterhelést követően ez a DPP-4 gátlás az aktív, keringő inkretin hormonszint, közte a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) és a glükóz-dependens inzulinotróp polipeptid (GIP) szintjének 2-3-szoros emelkedését eredményezte, továbbá csökkentette a glukagonkoncentrációt, és növelte a glukózdependens béta-sejt válaszkészséget, amely magasabb inzulin- és C-peptid koncentrációt eredményezett. A hasnyálmirigy béta-sejtjeiből származó inzulin szintjének emelkedése és a hasnyálmirigy alfa-sejtjeiből származó glukagon szintjének csökkenése alacsonyabb éhomi glükózkoncentrációval párosult, és per os glükózterhelés vagy étkezés után csökkentette a glükózszint emelkedését. A szaxagliptin, az éhomi és a postprandiális glükózkoncentrációk csökkentésével a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél javítja a szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt. Metformin A metformin egy antihyperglykaemiás hatással rendelkező biguanid, ami mind a bazális, mind a postprandiális plazma glükózszintet csökkenti. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát. A metformin három mechanizmussal hathat: - a gluconeogenesis és a glycogenolysis gátlásával csökkentve a hepaticus glükóztermelést, - az izmokban mérsékelten növelve az inzulinszenzitivitást, javítva a perifériás glükózfelvételt és felhasználást, - késleltetve az intestinális glükózfelszívódást. A metformin a glikogén-szintetázra hatva serkenti az intracellularis glikogénszintézist. A metformin növeli a membrán glükóz transzporterek (GLUT-1 és GLUT-4) specifikus típusainak transzportkapacitását. Embernél a glykaemiára gyakorolt hatásától függetlenül a metforminnak kedvező hatása van a lipid metabolizmusra. Közepesen hosszú vagy hosszú távú kontrollos klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a metformin csökkenti az összkoleszterinszintet, az LDL-koleszterinszintet és a trigliceridszintet. Klinikai biztonságosság és hatásosság Szaxagliptin metforminnal kombinációban A szaxagliptin és a metformin egyidejű alkalmazását 2-es típusú diabetesben szenvedő, csak metforminnal nem megfelelően beállított, és korábban még nem kezelt, csak diétával és testmozgással nem megfelelően beállított betegeknél vizsgálták. A napi egyszeri 5 mg szaxagliptin-kezelés metforminnal kombinációban (a kezelés kezdetétől vagy kiegészítő kezelésként adva) a haemoglobin A1c- (HbA1c), az éhomi plazma glükóz- (FPG) és a postprandiális glükózszint (PPG) placebóhoz viszonyított, klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte. Az A1c csökkenését észlelték az alcsoportokban is, beleértve a nemet, az életkort, a rasszt és a kiindulási BMI-t is. A szaxagliptint metforminnal kombinációban kapó terápiás csoportokban a testtömeg-csökkenés hasonló volt, mint a csak metformint kapók csoportjában. A szaxagliptin + metformin a csak metformin adásához viszonyítva nem járt az éhomi szérum lipidszintekben bekövetkező, a kezelés megkezdésétől számított jelentős változásokkal. A metformin-kezeléshez kiegészítésként adott szaxagliptin Metformin mellé kiegészítő terápiaként adva egy placebo-kontrollos 24 hetes vizsgálatot végeztek a metforminnal kombinált szaxagliptin hatásosságának és biztonságosságának vizsgálatára olyan betegeknél, akiknél a metformin monoterápiával nem sikerült megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt elérni (HbA1c 7-10%). A placebóhoz (n=175) képest a szaxagliptin (n=186) a HbA1c-, az FPG-, és a PPG-értékek jelentős javulását eredményezte. Az 5 mg szaxagliptinnel + metforminnal végzett kezelést követően a HbA1c-, PPG- és FPG-értékekben bekövetkezett javulás a 102. hétig fennmaradt. Az 5 mg szaxagliptinnel + metforminnal (n=31) elért HbA1c-szint változás a placebo + metformin kombinációhoz (n=15) képest -0,8% volt a 102. héten. A metformin-kezeléshez kiegészítésként adott napi kétszeri szaxagliptin Metformin mellé kiegészítő terápiaként adva egy placebo-kontrollos, 12-hetes vizsgálatot végeztek a metforminnal kombinált napi kétszeri 2,5 mg szaxagliptin hatásosságának és biztonságosságának vizsgálatára olyan betegeknél, akiknél a metformin monoterápiával nem sikerült megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt elérni (HbA1c 7-10%). Tizenkét hét után a szaxagliptin-csoportban (n=74) nagyobb volt a HbA1c-szintben bekövetkező, a kiindulási értékhez viszonyított átlagos csökkenés, mint a placebo-csoportban (n=86) (sorrendben -0,6% vs. -0,2%, különbség -0,34%, az átlagos kiindulási HbA1c-szint a szaxagliptin-csoport esetén 7,9%, és a placebo-csoport esetén 8,0%), és nagyobb FPG-szint csökkenés (-13,73 mg/dl vs. -4,22 mg/dl, de statisztikai szignifikancia nélkül (p=0,12; 95% CI [-21,68; 2,66]. A szaxagliptinnel és a szulfonilureával kiegészített metformin terápiák összehasonlítása Az 5 mg szaxagliptin-metformin kombináció (428 beteg) és a szulfonilurea (glipizid, 5 mg szükség szerint 20 mg-ig titrálva, átlagos dózis: 15 mg) + metformin kombináció (430 beteg) hatásosságát és biztonságosságát egy 52-hetes vizsgálatban hasonlították össze 858 olyan betegnél, akiknél a metformin monoterápia nem eredményezett megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt (HbA1c-szint 6,5-10% között). Az átlagos metformin dózis körülbelül 1900 mg volt mindegyik kezelési csoportban. A szaxagliptin- és a glipizid-csoportok kiindulási értéktől számított átlagos HbA1c-szint csökkenése 52 hét elteltével hasonló volt a protokoll szerinti analízisben (sorrendben 0,7% vs. -0,8%; a HbA1c átlagos kiindulási értéke mindkét csoportban 7,5% volt). A beválasztás szerinti (intent-to-treat) analízis ezzel egyező eredményeket mutatott. Az FPG-szint csökkenése némileg kisebb volt a szaxagliptin-csoportban, és az éhomi plazma glükózszint kritériumokon alapuló hatásosság hiánya miatt a vizsgálat első 24 hetében több betegnél került sor a terápia felfüggesztésére (3,5% vs. 1,2%). A szaxagliptin jelentős mértékben csökkentette azoknak a betegeknek az arányát is, akiknél hypoglykaemia jelentkezett, 3% (19 esemény 13 betegnél) a szaxagliptin, míg 36,3% (750 esemény 156 betegnél) a glipizid mellett. A szaxagliptinnel kezelt betegeknél a kiindulási értékhez viszonyított jelentős testsúlycsökkenést észleltek, míg a glipizidet kapó betegeknél testsúlynövekedést tapasztaltak (-1,1 kg vs. +1,1 kg). A szaxagliptinnel és a szitagliptinnel kiegészített metformin terápiák összehasonlítása Az 5 mg szaxagliptin + metformin kombináció (403 beteg) és a 100 mg szitagliptin + metformin kombináció (398 beteg) hatásosságát és biztonságosságát egy 18-hetes vizsgálatban hasonlították össze 801 olyan betegnél, akiknél a metformin monoterápia nem eredményezett megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt. Tizennyolc hét elteltével a szaxagliptin a kiindulási értéktől számított átlagos HbA1c-szint csökkentése tekintetében mind a protokoll szerinti, mind az összes elemzett halmazban nem volt rosszabb (non-inferior), mint a szitagliptin. A szaxagliptin- és szitagliptin-csoportok kiindulási értéktől számított HbA1c-szint csökkenése az elsődleges protokoll szerinti elemzésben sorrendben 0,5% (átlagos és középérték) és 0,6% (átlagos és középérték) volt. A megerősítő teljes analízisben az átlagos csökkenés 0,4% volt a szaxagliptin és 0,6% volt a szitagliptin esetében, a középérték-csökkenés pedig mindkét csoportban 0,5% volt. A kezdeti kezelésként adott szaxagliptin és metformin kombináció A kezdeti kezelésként metforminnal kombinált 5 mg szaxagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 24-hetes vizsgálatot végeztek olyan betegeknél, akik korábban nem részesültek kezelésben, és akiknél a szénhidrátanyagcsere-egyensúly nem volt megfelelő (HbA1c 8-12%). A szaxagliptinnel (n=317) vagy metforminnal elkezdett monoterápiákkal (n=313) összehasonlítva az 5 mg szaxagliptinnel + metforminnal elkezdett kombinált kezelés (n=306) a HbA1c-szint, az FPG- és a PPG-értékek jelentős javulását eredményezte. Minden vizsgált, a kiindulási HbA1c-érték alapján meghatározott alcsoportban, a HbA1c-szint kiindulási értékhez viszonyított csökkenését figyelték meg a 24. hétre, és nagyobb mértékű csökkenést figyeltek meg azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási HbA1c-érték ? 10% volt (lásd 4. táblázat). Az 5 mg szaxagliptinnel + metforminnal elkezdett kezelést követően a HbA1c-, PPG- és FPG-értékekben bekövetkezett javulás a 76. hétig fennmaradt. Az 5 mg szaxagliptinnel + metforminnal (n=177) elért HbA1c-szint változás a metformin + placebo kombinációhoz (n=147) képest -0,5% volt a 76. héten. 4. táblázat A metformin-kezeléssel a kezelés kezdetétől vagy kiegészítő kezelésként kombinációban adott szaxagliptin legfontosabb hatásossági eredményei Kiindulási átlagos HbA1c (%) A kiindulási HbA1c értéktől mért átlagos változás1 (%) HbA1c érték placebóra korrigált átlagos változása (%) (95%-os CI) A metformint kiegészítő/kezdettől azzal kombinált vizsgálatok 24-hét Saxa 5 mg naponta, a metforminhoz adott kiegészítés; CV181014-vizsgálat (n=186) 8,1 -0,7 -0,8 (-1,0; -0,6)2 Saxa 5 mg naponta, kezdettől fogva metforminnal kombinációban; CV181039-vizsgálat3 Teljes populáció (n=306) Kiindulási HbA1c ? 10%-os réteg (n=107) 9,4 10,8 -2,5 -3,3 -0,5 (-0,7; -0,4) 4 -0,6 (-0,9; -0,3) 5 12-hét Saxa 2,5 mg naponta kétszer, a metforminhoz adott kiegészítés; CV181080-vizsgálat (n=74) 7,9 -0,6 -0,3 (-0,6; -0,1)6 n=randomizált betegek. 1 Korrigált átlagos változás a vizsgálat megkezdésétől kezdve, a kiindulási értékre korrigálva (ANCOVA - variancia-kovariancia-elemzés). 2 p < 0,0001 a placebóhoz viszonyítva. 3 A metformint napi 500 - 2000 mg-ra emelték, a toleranciától függően. 4 Az átlagos HbA1c-változás a különbség az 5 mg szaxagliptin + metformin és a csak metformin-csoport között (p < 0,0001). 5 Az átlagos HbA1c-változás a különbség az 5 mg szaxagliptin + metformin és a csak metformin-csoport között. 6p-érték = 0,0063 (a csoportok közötti összehasonlításban az ? = 0,05 értéknél szignifikáns). Metformin Egy prospektív randomizált (UKPDS) vizsgálat igazolta az intenzív vércukorszint beállítás hosszú távú kedvező hatásait 2-es típusú diabetesben. A csak diétás kezelése után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek analízise azt mutatta, hogy: - szignifikánsan csökken valamennyi, diabetesszel összefüggő szövődmény abszolút kockázata a metformin-csoportban (29,8 esemény/1000 betegév) a csak diétához képest (43,3 esemény/1000 betegév), p=0,0023, valamint a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokhoz képest (40,1 esemény/1000 betegév), p=0,0034. - szignifikánsan csökken valamennyi, diabetesszel összefüggő mortalitás abszolút kockázata: a metformin esetén 7,5 esemény/1000 betegév, a csak diéta esetén 12,7 esemény/1000 betegév, p=0,017. - szignifikánsan csökken az összmortalitás abszolút kockázata, ami a metformin esetén 13,5 esemény/1000 betegév, a csak diétához képest 20,6 esemény/1000 betegév (p = 0,011), valamint a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokhoz képest 18,9 esemény/1000 betegév (p=0,021). - szignifikánsan csökken a myocardialis infarctus abszolút kockázata: a metformin esetén 11 esemény/1000 betegév, a csak diéta esetén 18 esemény/1000 betegév (p=0,01). Gyermekpopuláció Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint a Komboglyze vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetes mellitusban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az egészséges alanyokkal elvégzett bioekvivalencia vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a Komboglyze kombinált tabletta bioekvivalens a szaxagliptin és a metformin-hidroklorid megfelelő dózisainak önálló tablettákban történő egyidejű adásával. Az alábbi megállapítások a Komboglyze egyes hatóanyagaival kapcsolatban rendelkezésre álló farmakokinetikai tulajdonságokra vonatkoznak. Szaxagliptin A szaxagliptin és fő metabolitjának farmakokinetikája egészséges alanyoknál és a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél hasonló volt. Felszívódás Éhomi állapotban per os adagolást követően a szaxagliptin gyorsan felszívódott, a szaxagliptin és fő metabolitja a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) sorrendben 2 óra és 4 órán belül érte el (tmax). A szaxagliptin és fő metabolitjának Cmax- és AUC-értékei a szaxagliptin dózis növelésével arányosan emelkedtek, és ezt a dózis-arányosságot legfeljebb 400 mg-os dózisokig észlelték. A szaxagliptin egyszeri, 5 mg-os dózisát követően egészséges alanyoknál a szaxagliptin átlagos plazma AUC-értéke 78 ngoóra/ml, a fő metabolitjáé pedig 214 ngoóra/ml volt. A megfelelő plazma Cmax-értékek sorrendben 24 ng/ml és 47 ng/ml voltak. A szaxagliptin Cmax és AUC esetén az intraindividuális variációs koefficiensek 12%-nál kisebbek voltak. A szaxagliptin per os alkalmazását követő, legalább 24 órán át tartó plazma-DPP-4 aktivitás-gátlást az aktív centrumhoz történő nagyon erős, nagy affinitású és elnyújtott idejű kötődés okozza. Kölcsönhatás az ételekkel Egészséges alanyoknál az étel viszonylag kis mértékben befolyásolta a szaxagliptin farmakokinetikáját. Étellel (nagy zsírtartalmú étellel) együtt történő adása nem okozta a szaxagliptin Cmax változását, ellenben az éhomi állapothoz képest az AUC-érték 27%-kal megnövekedett. Étkezés mellett a szaxagliptin Cmax kialakulásához szükséges idő (tmax) az éhomi állapotban észlelthez képest körülbelül 0,5 órával megnövekedett. Ezeket a változásokat nem tartották klinikailag jelentősnek. Eloszlás Humán szérumban a szaxagliptinnek és fő metabolitjának in vitro fehérjekötődése elhanyagolható. Ezért a betegségek különböző állapotaiban (pl. vese- vagy májkárosodás) fellépő vérfehérjeszint-változások feltehetőleg nem befolyásolják a szaxagliptin eloszlását. Biotranszformáció A szaxagliptin biotranszformációját elsősorban a citokróm P450 3A4/5 (CYP3A4/5) mediálja. A szaxagliptin fő metabolitja szintén szelektív, reverzíbilis, kompetitív DPP-4 inhibitor, fele olyan hatékony, mint a szaxagliptin. Elimináció A szaxagliptin átlagos plazma terminális felezési ideje (t1/2) 2,5 óra, fő metabolitjáé 3,1 óra, a plazma DPP-4 gátlás átlagos t1/2-értéke 26,9 óra. A szaxagliptin a vesén és a májon keresztül is eliminálódik. Egyszeri 50 mg-os 14C-szaxagliptin-dózist követően annak 24%-a szaxagliptin, 36%-a a fő metabolit formájában, valamint a teljes radioaktivitás 75%-a választódott ki a vizelettel. A szaxagliptin átlagos renális clearance-e ( 230 ml/perc) nagyobb volt, mint az átlagos becsült glomerulus filtrációs ráta ( 120 ml/perc), ami némi aktív renális kiválasztásra utal. A fő metabolit renális clearance-értéke a becsült glomerulus filtrációs rátához hasonló volt. A bevitt radioaktivitás összesen 22%-a volt visszanyerhető a székletből, ami a szaxagliptin dózisnak az epébe kiválasztott frakciójából és/vagy a tápcsatornából fel nem szívódott gyógyszerből tevődik össze. Linearitás A szaxagliptinnek és fő metabolitjának Cmax- és AUC-értékei a szaxagliptin dózissal arányosan növekedtek. Napi egyszeri ismételt adagolás során egyetlen dózisszintnél sem figyelték meg a szaxagliptinnek vagy fő metabolitjának az észrevehető akkumulációját. Tizennégy napon keresztül, napi egyszeri 2,5 mg-tól a 400 mg-ig terjedő szaxagliptin dózisok alkalmazása során a szaxagliptin és fő metabolitja clearance-ében nem észleltek sem dózis-, sem időfüggőséget. Speciális populációk Beszűkült veseműködés Egy 10 mg-os per os szaxagliptin dózis farmakokinetikájának értékelésére egy egyszeri dózisú, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek különböző fokú, krónikus vesekárosodásban szenvedő betegnél, és ezt egészséges veseműködésű alanyokéval hasonlították össze. Az enyhe (> 50 - ? 80 ml/perc), közepesen súlyos (? 30 - ? 50 ml/perc) vagy súlyos (19-30 ml/perc) fokban beszűkült veseműködésű betegeknél a szaxagliptin-expozíció sorrendben 1,2-szer, 1,4-szer és 2,1-szer volt magasabb, és a BMS-510849-expozíció sorrendben 1,7-szer, 2,9-szer és 4,5-szer volt magasabb, mint amit egészséges veseműködésű (> 80 ml/perc) alanyoknál észleltek. Beszűkült májműködés Az enyhe (Child-Pugh A stádium), közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) vagy súlyos (Child-Pugh C stádium) fokban beszűkült májműködésű betegeknél a szaxagliptin-expozíció sorrendben 1,1-szer, 1,4-szer és 1,8-szer volt magasabb, és a BMS-510849-expozíció sorrendben 22%-kal, 7%-kal és 33%-kal volt alacsonyabb, mint amit egészséges alanyoknál észleltek. Idős betegek (? 65 év) Idős (65-80 éves) betegeknél a szaxagliptin AUC-értéke kb. 60%-kal nagyobb volt, mint a fiatal (18-40 éves) betegeknél. Ezt nem tekintik klinikai szempontból jelentős különbségnek, ezért kizárólag az életkor alapján nem javasolt a Komboglyze adagját módosítani. Metformin Felszívódás Egy szájon át alkalmazott metformin dózis után a tmax 2,5 óra múlva kialakul. Egészséges alanyoknál egy 500 mg-os metformin tabletta abszolút biohasznosulása megközelítőleg 50-60%-os. Egy szájon át alkalmazott dózis után a székletből visszanyert frakció 20-30% volt. Per os alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és inkomplett. A feltételezések szerint a metformin felszívódás farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin adagok és adagolási rend mellett a dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációk 24-48 órán belül kialakulnak, és azok általában 1 ?g/ml alatt vannak. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a metformin maximális plazmaszintjei (Cmax) még a maximális dózisok mellett sem haladták meg a 4 ?g/ml-es szintet. Kölcsönhatás az ételekkel A táplálék csökkenti a metformin felszívódás mértékét, és kissé késlelteti is azt. Egy 850 mg-os dózis adása után 40%-kal alacsonyabb plazma csúcskoncentrációt, az AUC 25%-os csökkenését, valamint a plazma csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő 35 perccel történő megnyúlását észlelték. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert. Eloszlás A plazmafehérjéhez történő kötődés elhanyagolható. A metformin belép az erythrocytákba. A vér csúcskoncentráció alacsonyabb, mint a plazma csúcskoncentráció, és megközelítőleg ugyanabban az időben alakul ki. A vörösvértestek a legnagyobb valószínűséggel egy másodlagos megoszlási kompartmentet képviselnek. Az átlagos Vd 63-276 l között van. Biotranszformáció A metformin változatlan formában választódik ki a vizeletben. Embernél nem azonosítottak metabolitokat. Elimináció A metformin renális clearance-e > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulus filtrációval és tubuláris szekrécióval is eliminálódik. Egy per os dózis adását követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő megközelítőleg 6,5 óra. A veseműködés károsodásakor a renális clearance a kreatinin-clearance-szel arányosan csökken, és ezáltal az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin plazmaszint emelkedéséhez vezet. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A szaxagliptin és a metformin egyidejű alkalmazása A szaxagliptin és a metformin kombinációjával kutyákkal egy 3-hónapos, és patkányokkal és nyulakkal embrio-foetális fejlődési vizsgálatokat végeztek. A vemhes patkányoknak és nyulaknak az organogenesis időszaka alatt együttesen adott szaxagliptin és metformin egyik fajnál sem okozott magzati letalitást vagy teratogenitást, ha azokat a maximális javasolt humán dózis (Recommended Human Dose, RHD; 5 mg szaxagliptin és 2000 mg metformin) melletti szisztémás expozíció (AUC) sorrendben legfeljebb 100-szorosáig és 10-szereséig vizsgálták patkányoknál, illetve annak 249-szereséig és 1,1-szereséig vizsgálták nyulaknál. Patkányoknál a minimális fejlődési toxicitás a késői elcsontosodás nagyobb előfordulási gyakoriságára ("lengő bordák"), a kísérő anyai toxicitás pedig a testtömegnek a 13 - 18. gesztációs nap közötti 5-6%-os csökkenésére korlátozódott, és ez az anyaállat csökkent táplálékfelvételével függött össze. Nyulaknál sok anyaállat rosszul tolerálta az egyidejű alkalmazást, ami az állat pusztulásához, moribund állapotához vagy abortuszhoz vezetett. Ugyanakkor a vizsgálható alommal rendelkező, túlélő anyaállatoknál az anyai toxicitás a testtömeg 21 - 29. gesztációs nap közötti jelentéktelen csökkenésére, míg a kísérő fejlődési toxicitás ezeknél a kölyköknél a testtömeg 7%-os csökkenésére, valamint a foetalis nyelvcsont késői elcsontosodásának alacsony előfordulási gyakoriságára korlátozódott. A szaxagliptin és a metformin kombinációjával kutyákkal egy 3-hónapos vizsgálatot végeztek. A szaxagliptin és a metformin esetén javasolt humán dózis melletti AUC-expozíció sorrendben 68-szorosánál, illetve 1,5-szeresénél nem észleltek kombinált toxicitást. A Komboglyze-ban lévő készítmények kombinációjával a karcinogenezis, a mutagenezis vagy a csökkent fertilitás értékelésére irányuló állatkísérleteket nem végeztek. Az alábbi adatok a szaxagliptinnel és metforminnal külön-külön végzett vizsgálatok eredményein alapulnak. Szaxagliptin Makákó majmoknál a szaxagliptin, ? 3 mg/kg/nap dózisokban adva a perifériás területeken (farok, ujjak, herezacskó és/vagy orr) reverzíbilis bőrelváltozásokat (hegeket, kifekélyesedést és necrosist) okozott. A léziókat még nem okozó expozíció szintje (no effect level, NOEL) a napi 5 mg-os javasolt humán dózis (RHD) mellett kialakuló humán expozíció egyszerese a szaxagliptin, és kétszerese a fő metabolit esetében. A bőrelváltozások klinikai jelentősége nem ismert, ugyanakkor a majmok bőrelváltozásainak megfelelő klinikai jelenséget a szaxagliptinnel végzett humán klinikai vizsgálatokban nem észleltek. A lépben, a nyirokcsomókban és a csontvelőben jelentkező, szövődménnyel nem járó, kismértékű, nem progresszív immunrendszeri elváltozásokról, lymphoid hyperplasiáról számoltak be minden olyan állatfaj esetén, amelyet a javasolt humán dózis 7-szereséről induló expozíciók mellett vizsgáltak. Nagyobb dózisokban adva, a szaxagliptin kutyáknál véres/nyákos székletürítéssel járó gastrointestinalis toxicitást, valamint enteropathiát okozott, és a javasolt humán dózis mellett a NOEL a szaxagliptin esetében a humán expozíció 4-szerese, míg a fő metabolit esetében a humán expozíció 2-szerese volt. In vitro, in vivo a hagyományos genotoxicitási vizsgálatsorozatokban a szaxagliptin nem bizonyult genotoxikusnak. Egerekkel és patkányokkal végzett 2-éves karcinogenitási vizsgálatokban nem észleltek karcinogén potenciált. Toxicitás egyértelmű jeleivel járó nagy dózisok alkalmazásakor hím és nőstény patkányoknál a termékenységre gyakorolt hatásokat figyeltek meg. A szaxagliptin patkányoknál vagy nyulaknál egyetlen vizsgált dózisban sem volt teratogén. Nagy dózisban a szaxagliptin patkányoknál a magzati medence csontosodásának csökkenését (fejlődésbeli visszamaradást), valamint csökkent magzati testtömeget (anyai toxicitás mellett) okozott, és a javasolt humán dózis mellett a NOEL a szaxagliptin esetében a humán expozíció 303-szorosa, a fő metabolit esetében a humán expozíció 30-szorosa volt. Nyulaknál a szaxagliptin hatása a vázrendszert érintő kisebb elváltozásokra korlátozódott, amit csak anyai toxicitást okozó dózisok mellett észleltek (a javasolt humán dózis mellett a NOEL a szaxagliptin esetében a humán expozíció 158-szorosa, a fő metabolit esetében a humán expozíció 224-szerese volt). Patkányokkal végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatokban a szaxagliptin anyai toxicitást okozó dózisokban a kölykök testtömegének csökkenését idézte elő, a javasolt humán dózis mellett a NOEL a szaxagliptin esetében a humán expozíció 488-szorosa, a fő metabolit esetében a humán expozíció 45-szerese volt. Az utódok testtömegére gyakorolt hatást nőstényeknél a 92., hímeknél a 120. posztnatális napig észlelték. Metformin A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó, metforminra vonatkozó preklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Alu/Alu buborékcsomagolás. 14, 28, 56 és 60 filmtablettát nem perforált buborékcsomagolásban tartalmazó kiszerelések. Gyűjtőcsomagolások 112 (2, 56 db-os csomagolás) és 196 (7, 28 db-os csomagolás) filmtablettát nem perforált buborékcsomagolásban tartalmaznak. 60 × 1 filmtablettát adagonként perforált buborékcsomagolásban tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG Bristol-Myers Squibb House Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge Middlesex UB8 1DH Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/11/731/001 EU/1/11/731/002 EU/1/11/731/003 EU/1/11/731/004 EU/1/11/731/005 EU/1/11/731/006 EU/1/11/731/013 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2011. november 24. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Komboglyze vagy a szaxagliptin terhes nőknél történő alkalmazását nem vizsgálták. Az állatokon végzett kísérletek az önmagában vagy metforminnal kombináltan adott nagy szaxagliptin dózisok alkalmazásakor reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a metformin terhes nőknél történő alkalmazása nem jár a veleszületett fejlődési rendellenességek fokozott kockázatával. A metforminnal végzett állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális vagy magzati fejlődést, szülést vagy szülés utáni fejlődést károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). A Komboglyze alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Ha a beteg teherbe szeretne esni, vagy ha terhesség alakul ki, a Komboglyze-kezelést abba kell hagyni, és amilyen hamar csak lehet, inzulin-kezelésre kell átállni. Szoptatás Az állatokon végzett kísérletek kimutatták, hogy mind a szaxagliptin és/vagy annak metabolitja, mind a metformin kiválasztódik a tejbe. Nem ismert, hogy a szaxagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de a metformin kis mennyiségben igen. Ezért a Komboglyze alkalmazása szoptató nőknél tilos (lásd 4.3 pont). Termékenység A szaxagliptin emberi termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Toxicitás egyértelmű jeleivel járó nagy dózisok alkalmazásakor hím és nőstény patkányoknál a termékenységre gyakorolt hatásokat figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A metformin esetén az állatokon végzett kísérletek nem mutattak reprodukciós toxicitást (lásd 5.3 pont). | 
