Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Votubia 2,5 mg tabletta Fehér vagy kissé sárga, hosszúkás, körülbelül 10,1 mm hosszú és 4,1 mm széles, metszett élű tabletta, bemetszés nélkül, egyik oldalán "LCL", a másik oldalán "NVR" bevéséssel. Votubia 5 mg tabletta Fehér vagy kissé sárga, hosszúkás, körülbelül 12,1 mm hosszú és 4,9 mm széles, metszett élű tabletta, bemetszés nélkül, egyik oldalán "5", a másik oldalán "NVR" bevéséssel. Votubia 10 mg tabletta Fehér vagy kissé sárga, hosszúkás, körülbelül 15,1 mm hosszú és 6,0 mm széles, metszett élű tabletta, bemetszés nélkül, egyik oldalán "UHE", a másik oldalán "NVR" bevéséssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Europharm Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Votubia 2,5 mg tabletta 2,5 mg everolimuszt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 74 mg laktózt tartalmaz tablettánként. Votubia 5 mg tabletta 5 mg everolimuszt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 149 mg laktózt tartalmaz tablettánként. Votubia 10 mg tabletta 10 mg everolimuszt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 297 mg laktózt tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása butil-hidroxitoluol (E321) magnézium-sztearát laktóz-monohidrát hipromellóz A típusú kroszpovidon vízmentes laktóz Javallat4.1 Terápiás javallatok Sclerosis tuberosa komplexszel (TSC) járó renalis angiomyolipoma A Votubia a TSC-vel járó renalis angiomyolipomában szenvedő, olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél fennáll a szövődmények kockázata (olyan tényezők alapján, mint például a tumor mérete vagy aneurysma jelenléte vagy multiplex vagy bilateralis tumorok jelenléte), de akiknél nincs szükséges azonnali műtétre. A bizonyíték az angiomyolipoma össztérfogatában bekövetkező változás analízisén alapul. TSC-vel járó subependymális óriássejtes astrocytoma (SEGA) A Votubia olyan, TSC-vel járó SEGA-ban szenvedő felnőtt és gyermekkorú betegek kezelésére javallott, akiknek terápiás beavatkozásra van szükségük, de nem operálhatók. A bizonyíték a SEGA térfogatának változásán, annak elemzésén alapul. További klinikai előny, úgy mint a betegséggel összefüggő tünetek javulása, nem mutatkozott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Votubia-kezelést olyan orvosnak kell elkezdenie, aki jártas a TSC-ben szenvedő betegek kezelésében és a terápiás gyógyszermonitorozásban. Adagolás TSC-vel járó renalis angiomyolipoma Az everolimusz javasolt dózisa naponta egyszer 10 mg. A kezelést addig kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás észlelhető, vagy amíg nem jelentkezik elfogadhatatlan toxicitás. Ha egy dózis kimaradt, a betegnek nem kell egy pótlólagos dózist bevennie, de a következő előírt dózist a szokásos módon vegye be. TSC-vel járó SEGA Az optimális terápiás hatás elérése érdekében a dózis gondos titrálására lehet szükség. Az a dózis, amelyik tolerálható és hatásos lesz, betegenként változik. Az egyidejűleg alkalmazott epilepszia-ellenes kezelés befolyásolhatja az everolimusz metabolizmusát, és hozzájárulhat ehhez a különbséghez (lásd 4.5 pont). Az adagolás a testfelszín (body surface area - BSA) alapján, a Dubois-képlet alkalmazásával kerül egyénileg meghatározásra, ahol a testtömeg (W) kilogrammokban, a testmagasság (H) centiméterekben van megadva: BSA = (W0,425 × H0,725) × 0,007184 A Votubia javasolt kezdő dózisa a SEGA-ban szenvedő betegeknél 4,5 mg/m2. Farmakokinetikai szimulációk alapján egy magasabb, 7 mg/m2-es kezdő dózis javasolt 1 - <3 éves betegek esetében (lásd 5.2 pont). A kívánt dózis eléréséhez a különböző hatáserősségű Votubia tabletták kombinálhatók. Az everolimusz teljesvér mélyszintjét a kezelés elkezdése után legalább 1 héttel meg kell mérni. Az adagolást úgy kell beállítani, hogy 5 - 15 ng/ml-es mélyszint alakuljon ki. Az optimális hatásosság eléréséért, egy magasabb mélyszint érdekében, a dózis a kitűzött tartományon belül - a tolerabilitás függvényében - megemelhető. Az egyénre szabott adagolást a dózis 2,5 mg-os lépésekben történő emelésével kell beállítani, hogy az optimális klinikai válaszreakcióhoz szükséges, kitűzött mélyszintet elérjék. A dózis beállításának tervezésekor a hatásosságot, a biztonságosságot, az egyidejűleg alkalmazott kezelést, valamint az aktuális mélyszintet is mérlegelni kell. A dózis egyénre szabott beállítása egyszerű arányosságon alapulhat: új everolimusz dózis = aktuális dózis × (kitűzött koncentráció / aktuális koncentráció) Például egy betegnél a BSA-n alapuló, aktuális dózis 2,5 mg, 4 ng/ml-es dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációval. Az 5 ng/ml-es alsó Cmin határ feletti, például 8 ng/ml-es kitűzött koncentráció elérése érdekében az új everolimusz dózisnak 5 mg-nak kell lennie (az aktuális napi dózishoz képest egy 2,5 mg-os emelkedés). Abban az esetben, ha a beállított dózis nem többszöröse a 2,5 mg-nak, a következő elérhető tabletta hatáserősségre kell azt kerekíteni. A SEGA-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknek szóló adagolási javaslatok azonosak a SEGA-ban szenvedő felnőtt populációéval, kivéve az 1 - < 3 éves, valamint a májkárosodásban szenvedő betegeket (lásd alább a "Májkárosodás" pontot és az 5.2 pontot). A SEGA térfogatát a Votubia-kezelés elkezdése után megközelítőleg 3 hónappal meg kell mérni, és ezután a SEGA térfogatában mért változásnak, a megfelelő mélyszintnek és a tolerabilitásnak a figyelembe vételével a dózist módosítani kell. A stabil dózis elérésekor a mélyszinteket 3 - 6 havonként kell monitorozni azoknál a betegeknél, akiknek változik a BSA-ja, vagy 6 - 12 havonként a stabil BSA-jú betegeknél, a kezelés időtartama alatt. A kezelést addig kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás észlelhető, vagy amíg nem jelentkezik elfogadhatatlan toxicitás. Ha egy dózis kimaradt, a betegnek nem kell egy pótlólagos dózist bevennie, de a következő előírt dózist a szokásos módon vegye be. A dózis mellékhatások miatti módosítása Lehet, hogy a súlyos vagy intolerábilis, feltételezett mellékhatások kezeléséhez a dózis csökkentése és/vagy a Votubia-kezelés átmeneti megszakítása szükséges. Az 1. fokozatú mellékhatások esetén dózismódosítás általában nem szükséges. Ha a dózis csökkentése szükséges, akkor az ajánlott dózis megközelítőleg 50%-kal alacsonyabb, mint a korábban adott napi dózis. Az alábbi dóziscsökkentésekkor a legkisebb elérhető hatáserősséget és másnaponkénti adagolást kell figyelembe venni. Az 1. táblázat összefoglalja az egyes specifikus mellékhatások esetében a dózis módosítására vonatkozó ajánlásokat (lásd még 4.4 pont). 1. táblázat A Votubia dózisának módosítására vonatkozó ajánlások Mellékhatás Súlyosság A Votubia dózisának módosítása Nem fertőzéses eredetű pneumonitis 2. fokozat A kezelés megszakítása mérlegelendő a tünetek ? 1. fokozatúig történő javulásáig. A Votubia-kezelés a korábban alkalmazott napi dózisnak mintegy 50%-ával ismét elkezdhető. Ha 4 héten belül nem múlik el a mellékhatás, a kezelést abba kell hagyni. 3. fokozat A tünetek ? 1. fokozatúig történő enyhüléséig a Votubia adását abba kell hagyni. A Votubia-kezelésnek a korábban alkalmazott napi dózisnak mintegy 50%-ával való újraindítása mérlegelendő. 3. fokozatú toxicitás visszatérésekor a kezelés abbahagyása mérlegelendő. 4. fokozat A Votubia-kezelést abba kell hagyni. Stomatitis 2. fokozat A ? 1. fokozatúig történő javulásig az adagolás átmeneti felfüggesztése szükséges. A Votubia-kezelés ugyanazzal a dózissal ismét elkezdhető. Ha a stomatitis 2. fokozatban visszatér, akkor az adagolást ? 1. fokozatúig történő javulásig fel kell függeszteni. A Votubia-kezelés a korábban alkalmazott napi dózisnak mintegy 50%-ával ismét elkezdhető. 3. fokozat A ? 1. fokozatúig történő javulásig az adagolás átmeneti felfüggesztése. A Votubia-kezelés a korábban alkalmazott napi dózisnak mintegy 50%-ával ismét elkezdhető. 4. fokozat A Votubia-kezelést abba kell hagyni. Egyéb, nem haematológiai toxicitások (kivéve a metabolikus eseményeket) 2. fokozat Ha a toxicitás tolerálható, a dózis módosítása nem szükséges. Ha a toxicitás nem tolerálhatóvá válik, az ? 1. fokozatúig történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A Votubia-kezelés ugyanazzal a dózissal ismét elkezdhető. Ha a toxicitás 2. fokozatban visszatér, akkor a Votubia adagolását az ? 1. fokozatúig történő javulásig fel kell függeszteni. A Votubia-kezelés a korábban alkalmazott napi dózisnak mintegy 50%-ával ismét elkezdhető. 3. fokozat Az ? 1. fokozatúig történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A Votubia-kezelésnek a korábban alkalmazott napi dózisnak mintegy 50%-ával való újraindítása mérlegelendő. 3. fokozatú toxicitás visszatérésekor a kezelés abbahagyása mérlegelendő. 4. fokozat A Votubia-kezelést abba kell hagyni. Metabolikus események (pl. hyperglykaemia, dyslipidaemia) 2. fokozat A dózis módosítása nem szükséges. 3. fokozat Az adagolás átmeneti felfüggesztése szükséges. A Votubia-kezelés a korábban alkalmazott napi dózisnak mintegy 50%-ával ismét elkezdhető. 4. fokozat A Votubia-kezelést abba kell hagyni. Mellékhatás Súlyosság A Votubia dózisának módosítása Thrombocytopenia 2. fokozat (< 75, ? 50 × 109/l) Az ? 1. fokozatúig (? 75 × 109/l) történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A Votubia-kezelés ugyanazzal a dózissal ismét elkezdhető. 3. &4. fokozat (< 50 × 109/l) Az ? 1. fokozatúig (? 75 × 109/l) történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A Votubia-kezelés a korábban alkalmazott napi dózisnak mintegy 50%-ával ismét elkezdhető. (? 1 × 109/l) 3. fokozat (< 1, ? 0,5 × 109/l) A ? 2. fokozatúig (? 1 × 109/l) történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A Votubia-kezelés ugyanazzal a dózissal ismét elkezdhető. 4. fokozat (< 0,5 × 109/l) A ? 2. fokozatúig (? 1 × 109/l) történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A Votubia-kezelés a korábban alkalmazott napi dózisnak mintegy 50%-ával ismét elkezdhető. Lázas neutropenia 3. fokozat A ? 2. fokozatúig (? 1,25 × 109/l) történő javulásig és láztalanságig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A Votubia-kezelés a korábban alkalmazott napi dózisnak mintegy 50%-ával ismét elkezdhető. 4. fokozat A Votubia-kezelést abba kell hagyni. 1 A súlyossági fokozat megállapítása a National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 alapján történt. Terápiás gyógyszermonitorozás A SEGA miatt kezelt betegeknél a vér everolimusz-koncentrációjának egy validált mérési módszerrel végzett terápiás gyógyszermonitorozása szükséges. A mélyszintet a kezdő dózis adása, minden dózis- vagy gyógyszerforma változtatás vagy a CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazásának megkezdése vagy megváltoztatása után legalább 1 héttel (lásd 4.4 és 4.5 pont) vagy a hepaticus státuszban (Child-Pugh stádium) bekövetkezett bármilyen változás után meg kell mérni (lásd alább a "Májkárosodás" pontot és az 5.2 pontot). A mélyszintet a CYP3A4-induktorral való együttadás megkezdése vagy változtatása után 2 - 4 héttel meg kell mérni (lásd 4.4 és 4.5 pont), mert az indukált enzimek természetes lebomlási idejét számításba kell venni. A TSC-vel járó renalis angiomyolipoma miatt kezelt betegeknél a vér everolimusz-koncentrációjának egy validált mérési módszerrel végzett terápiás gyógyszermonitorozása egy olyan lehetőség, amit fontolóra kell venni (lásd 5.1 pont) a CYP3A4-induktorok vagy -inhibitorok egyidejű alkalmazásának megkezdése vagy megváltoztatása után (lásd 4.4 és 4.5 pont) vagy a hepaticus státuszban (Child-Pugh stádium) bekövetkezett bármilyen változás után (lásd alább a "Májkárosodás" pontot és az 5.2 pontot). Amikor lehetséges, a terápiás gyógyszermonitorozásra ugyanazt a vizsgálatot és laboratóriumot kell alkalmazni a kezelés teljes ideje alatt. Gyógyszerforma átállítása A Votubia 2 gyógyszerformában kapható: tabletta és diszpergálódó tabletta. A Votubia tabletta és a Votubia diszpergálódó tabletta egymással nem felcserélhető! A kívánt dózis eléréhez a két gyógyszerformát tilos kombinálni. A kezelt indikációnak megfelelően következetesen ugyanazt a gyógyszerformát kell alkalmazni. A gyógyszerforma váltásakor a dózist az új gyógyszerforma legközelebb eső milligramm hatáserősségére kell módosítani, és az everolimusz mélyszintet legalább 1 héttel később meg kell mérni (lásd fent: "Terápiás gyógyszermonitorozás"). Különleges betegcsoportok Idősek A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Renalis angiomyolipomával járó TSC-ben szenvedő betegek: • Enyhe májkárosodás (Child-Pugh A): a javasolt dózis napi 7,5 mg. • Közepesen súlyos májkárosodás (Child-Pugh B): a javasolt dózis napi 5 mg. • Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C): a Votubia csak akkor javasolt, ha a kívánt előny meghaladja a kockázatot. Ebben az esetben a napi 2,5 mg-os dózist nem szabad túllépni (lásd 4.4 és 5.2 pont). A dózist módosítani kell, ha a beteg hepaticus (Child-Pugh) státusza megváltozik a kezelés alatt. TSC-vel járó SEGA-ban szenvedő betegek: 18 évesnél fiatalabb betegek: A Votubia nem javasolt 18 évesnél fiatalabb, SEGA-ban szenvedő betegeknél, akiknek májkárosodásuk van. 18 éves és idősebb betegek: • Enyhe májkárosodás (Child-Pugh A): a BSA alapján számított, javasolt kezdő dózis 75%-a (a legközelebbi hatáserősségre kerekítve). • Közepesen súlyos májkárosodás (Child-Pugh B): a BSA alapján számított, javasolt kezdő dózis 50%-a (a legközelebbi hatáserősségre kerekítve). • Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C): a Votubia csak abban az esetben javasolt, ha az elérni kívánt előny felülmúlja a kockázatot. Ebben az esetben a BSA alapján számított dózis 25%-át (a legközelebbi hatáserősségre kerekítve) tilos túllépni. Az everolimusz teljesvér mélyszintet a kezelés elkezdése után legalább 1 héttel vagy a hepaticus státuszban (Child-Pugh) bekövetkező bármilyen változás után meg kell mérni. Gyermekek és serdülők A Votubia biztonságosságát és hatásosságát 0 - 18 éves, TSC-vel járó renalis angiomyolipomában szenvedő gyermekek és serdülők esetében, SEGA hiánya esetén nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Votubia biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikai profilját 1 évesnél fiatalabb, TSC-vel járó SEGA-ban szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 és 5.2 pont). A klinikai vizsgálati eredmények nem mutatták, hogy a Votubia hatást gyakorolna a növekedésre vagy a serdülőkori fejlődésre. Az alkalmazás módja A Votubia-t szájon át, naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időpontban kell adni, mindig következetesen étkezéssel együtt vagy attól függetlenül (lásd 5.2 pont). A Votubia tablettát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni. A tablettát nem szabad szétrágni vagy összetörni. Azoknak a TSC-ben szenvedő betegeknek, akiknek SEGA-juk van, és nem képesek lenyelni a tablettákat, a Votubia tablettá(k) - közvetlenül az(ok) megivása előtt - óvatos kevergetéssel, amíg a tabletta (tabletták) teljesen szét nem esik (esnek) (megközelítőleg 7 perc), teljesen feloldhatók egy pohár, kb. 30 ml vízben. Az oldat kiivása után minden maradékot ugyanakkora térfogatú vízzel újra fel kell oldani, és kiinni (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, egyéb rapamicin származékkal vagy a készítmény a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nem fertőzéses eredetű pneumonitis A nem fertőzéses eredetű pneumonitis a rapamicin-származékok, köztük az everolimusz csoporthatása. Nem fertőzéses eredetű pneumonitist (beleértve az intersticialis tüdőbetegséget is) nagyon gyakran leírtak az everolimuszt előrehaladott vesesejtes carcinoma miatt szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Az esetek némelyike súlyos volt, és ritkán halálos kimenetelt észleltek. A nem fertőzéses eredetű pneumonitis diagnózisára kell gondolni azoknál a betegeknél, akiknél nem specifikus légzőszervi jelek és tünetek jelentkeznek, mint például a hypoxia, pleuralis folyadékgyülem, köhögés vagy dyspnoe, és akiknél a fertőzéses, neoplasticus és egyéb, nem gyógyszer előidézte okokat a megfelelő vizsgálatok segítségével kizárták. A nem fertőzéses eredetű pneumonitis differenciáldiagnózisa esetén az opportunista fertőzéseket, például a pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoniát (PJP, PCP) ki kell zárni (lásd alább a "Fertőzések" pontot). A betegeknek el kell mondani, hogy azonnal számoljanak be minden új vagy súlyosbodó légúti tünetről. Azoknál a betegeknél, akiknél nem fertőzéses eredetű pneumonitisre gyanús radiológiai elváltozások alakulnak ki, és csak kevés tünetük van vagy tünetmentesek, a Votubia-kezelést dózismódosítás nélkül folytatni lehet. Amennyiben a tünetek közepesen súlyosak, akkor mérlegelni kell a kezelésnek a tünetek javulásáig történő megszakítását. Kortikoszteroidok alkalmazása lehet javallt. A Votubia adását a korábban alkalmazottnál megközelítőleg 50%-kal alacsonyabb napi dózisban újra el lehet kezdeni. Azokban az esetekben, amikor a nem fertőzéses eredetű pneumonitis tünetei súlyosak, a Votubia-kezelést abba kell hagyni, és a klinikai tünetek megszűnéséig kortikoszteroidok alkalmazása lehet javallt. A Votubia adását az adott klinikai körülményektől függően a korábban alkalmazottnál megközelítőleg 50%-kal alacsonyabb napi dózisban újra el lehet kezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél a nem fertőzéses eredetű pneumonitis kezelésére kortikoszteroidok alkalmazására van szükség, a pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PJP, PCP) profilaxisa mérlegelhető. Fertőzések Az everolimusz immunszuppresszív tulajdonságokkal rendelkezik, és a betegeket fogékonnyá teheti a bakteriális, gomba- vírus- vagy protozoonok okozta fertőzésekkel, köztük az opportunista patogének okozta fertőzésekkel szemben (lásd 4.8 pont). Lokális és szisztémás fertőzéseket, köztük pneumoniát, más bakteriális fertőzéseket, invazív gombafertőzéseket, például aspergillosist, candidiasist vagy pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoniát (PJP, PCP), valamint vírusfertőzéseket, köztük a hepatitis B vírus reaktiválódását írták le az everolimuszt szedő betegeknél. Ezeknek a fertőzéseknek egy része felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél súlyos (pl. szepszishez [beleértve a szeptikus sokkot is], légzési- vagy májelégtelenséghez vezető) és alkalmanként halálos volt (lásd 4.8 pont). Az orvosoknak és a betegeknek tisztában kell lenniük azzal, hogy a Votubia szedése mellett fokozott a fertőzések kockázata. A már meglévő fertőzéseket megfelelően kezelni kell, és azoknak teljesen meg kell gyógyulniuk a Votubia-kezelés megkezdése előtt. A Votubia szedése alatt figyelni kell a fertőzések okozta jeleket és tüneteket. Ha fertőzést diagnosztizáltak, akkor azonnal megfelelő kezelést kell elkezdeni, és mérlegelni kell a Votubia-kezelés szüneteltetését vagy abbahagyását. Ha invazív szisztémás gombafertőzést diagnosztizálnak, akkor a Votubia-kezelést azonnal és véglegesen abba kell hagyni, és a beteget megfelelő gombaellenes kezelésben kell részesíteni. Pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PJP, PCP) eseteiről számoltak be az everolimuszt kapó betegeknél, melyek némelyike halálos kimenetelű volt. A PJP/PCP kortikoszteroidok vagy egyéb immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazásához társulhat. Ha kortikoszteroidok vagy egyéb immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazása szükséges, a PJP/PCP profilaxisa mérlegelendő. Túlérzékenységi reakciók Az everolimusz mellett a következő, de nem csak ezekkel a tünetekkel manifesztálódó túlérzékenységi reakciókat észlelték: anaphylaxia, dyspnoe, kipirulás, mellkasi fájdalom vagy angiooedema (pl. a légutak vagy a nyelv feldagadása, légzésromlással vagy anélkül) (lásd 4.3 pont). Angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók egyidejű alkalmazása Az egyidejűleg ACE-gátlót (pl. ramipril) szedő betegeknél az angioödéma (pl. a nyelv vagy a légutak duzzanata légzési nehézséggel vagy anélkül) veszélye nőhet (lásd 4.5 pont). Stomatitis A stomatitis, beleértve a szájüreg kifekélyesedését és az oralis mucositist is, a leggyakrabban jelentett mellékhatás a Votubia-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A stomatitis legtöbbször a kezelés első 8 hetében jelentkezik. Egy postmenopausális emlőrákban szenvedő, Afinitor-ral (everolimusz) és exemesztánnal kezelt betegek egykaros vizsgálata arra utal, hogy a kezelés első 8 hete alatt egy alkoholmentes, kortikoszteroid belsőleges oldat, szájvíz formájában történő adása csökkentheti a stomatitis előfordulási gyakoriságát és súlyosságát (lásd 5.1 pont). Ezért a stomatitis kezeléséhez hozzátartozhat a lokális kezelések profilaktikus (felnőttekben) és/vagy terápiás alkalmazása, mint például egy alkoholmentes, kortikoszteroid belsőleges oldat, szájvíz formájában történő adása. Ugyanakkor az alkoholt, hidrogén-peroxidot, jódot és kakukkfüvet tartalmazó származékok alkalmazása kerülendő, mivel ezek súlyosbíthatják az állapotot. A gombák okozta fertőzések monitorozása és kezelése javasolt, különösen a szteroid-bázisú gyógyszerekkel kezelt betegeknél. Gombaellenes szerek a gombafertőzés diagnosztizálásáig nem alkalmazhatók (lásd 4.5 pont). Vérzés Súlyos vérzéses eseteket jelentettek, néha halálos kimenetellel, az everolimuszt onkológiai okok miatt szedő betegeknél. A vese súlyos vérzéses eseteit TSC-vel kezelt betegek esetében nem jelentették. A Votubia-t szedő betegek esetében elővigyázatosság szükséges, különösen olyan hatóanyagok együttes adása esetén, amelyekről ismert, hogy befolyásolják a vérlemezke-funkciót vagy növelhetik a vérzés rizikóját, valamint, ha az anamnézisben vérzéses megbetegedések szerepelnek. Az egészségügyi személyzetnek és a betegeknek a teljes kezelési időszak során figyelnie kell a vérzés jeleit és tüneteit, különösképpen, ha a vérzés rizikófaktorai kombinálódnak. Veseelégtelenség esetei Veseelégtelenség eseteit (beleeértve az akut veseelégtelenséget) észlelték Votubia-val kezelt betegeknél, néha halálos kimenettel (lásd 4.8 pont).A betegek vesefunkcióját rendszeresen ellenőrizni kell, főként egyéb rizikófaktorok jelenléte esetén, melyek tovább ronthatják azt. Laboratóriumi vizsgálatok és ellenőrzés Veseműködés Votubia-val kezelt betegeknél a szérum kreatininszint rendszerint enyhe emelkedéséről, valamint proteinuriáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A Votubia-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként a veseműködés, ezen belül a vér karbamidnitrogénszint, a vizeletben lévő fehérje, vagy a szérum kreatininszint ellenőrzése javasolt. Vércukor Votubia-val kezelt betegeknél hyperglykaemiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A Votubia-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként az éhomi vércukorszint ellenőrzése javasolt. A Votubia más, a vércukorszintet potenciálisan emelő gyógyszerrel való együttes adásakor gyakoribb ellenőrzés szükséges. Amikor lehetséges, a Votubia-kezelés elkezdése előtt a betegeknél optimálisan beállított vércukorszintet kell elérni. Vérzsírok Votubia-val kezelt betegeknél dyslipidaemiáról számoltak be (beleértve a hypercholesterinaemiát és hypertriglyceridaemiát is). A Votubia-kezelés megkezdése előtt és később is rendszeresen a vér koleszterin- és trigliceridszintjének monitorozása, valamint megfelelő gyógyszeres kezelés is javasolt. Haematologiai paraméterek Votubia-val kezelt betegeknél a haemoglobinszint, a lymphocyta-, neutrophil- és thrombocytaszám csökkenéséről számoltak be (lásd 4.8 pont). A Votubia-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként a teljes vérkép ellenőrzése javasolt. Gyógyszerkölcsönhatások CYP3A4 és/vagy a multidrug efflux pumpa P-glikoprotein (PgP) -inhibitorok és induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a közepesen erős CYP3A4 és/vagy PgP-inhibitorokkal vagy induktorokkal történő egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, a beteg klinikai állapotát szorosan monitorozni kell. Az everolimusz mélyponti koncentrációjának monitorozására és a Votubia dózisának módosítására lehet szükség (lásd 4.5 pont). Az erős CYP3A4/PgP-inhibitorokkal történő együttadás az everolimusz plazmakoncentrációjának nagymértékű emelkeldését eredményezi (lásd 4.5 pont). Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat adagolási ajánlások kidolgozására ebben a helyzetben. Ezért a Votubia és az erős inhibitorok együttes alkalmazása nem javasolt. Gyógyszerinterakció lehetősége miatt a Votubia óvatosan adandó együtt alacsony terápiás indexű orális CYP3A4-szubsztrátokkal. Amennyiben a Votubia adása alacsony terápiás indexű orális CYP3A4 szubsztrátokkal (pl. pimozid, terfenadin, asztemizol, ciszaprid, kinidin, ergot alkaloida származékok vagy karbamazepin) együtt történik, a betegnél figyelni kell az orális CYP3A4 szubsztrátok kísérőirataiban leírt mellékhatásokat (lásd 4.5 pont). Májkárosodás A Votubia alkalmazása nem javasolt az alábbi betegeknél: • 18 éves és idősebb betegek, akiknek egyidejűleg súlyos májkárosodásuk van (Child-Pugh C), kivéve, ha a potenciális előny felülmúlja a kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont). • Olyan 18 év alatti betegek, akiknek SEGA-juk és egyidejűleg májkárosodásuk van (Child- Pugh A, B és C) (lásd 4.2 és 5.2 pont). Vakcinációk A Votubia-kezelés alatt az élő vakcinák alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Azoknál a SEGA-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél nincs szükség azonnali kezelésre, a kezelés megkezdése előtt az ajánlott, élő vírust tartalmazó gyermekkori védőoltási sorozatok helyi terápiás ajánlások szerinti befejezése javasolt. Sebgyógyulási zavarok A csökkent sebgyógyulási képesség a rapamicin származékok, köztük a Votubia csoporthatása. Ezért a Votubia perioperatív időszakban történő alkalmazásakor óvatosság ajánlott. Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Sugárkezelési szövődmények Komoly és súlyos sugárreakciókról (úgymint sugárzás okozta nyelőcsőgyulladásról, sugárzás okozta pneumonitisről és sugárzás okozta bőrsérülésről), beleértve a halálos eseteket is, számoltak be olyan esetekben, amikor az everolimuszt sugárkezelés közben vagy nem sokkal azt követően szedték. A besugárzás okozta toxicitás súlyosbodásának lehetősége miatt elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik a sugárkezeléshez közeli időben szednek everolimuszt. Továbbá korábbi besugárzás okozta bőrreakció szindrómáról (radiation recall syndrome, RRS) is beszámoltak olyan, everolimuszt szedő betegeknél, akik korábban sugárkezelésben részesültek. RRS esetén az everolimusz-kezelés megszakítását vagy leállítását fontolóra kell venni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Votubia kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy legyenek óvatosak, ha a Votubia-kezelés alatt fáradtságot észlelnek. 4.9 Túladagolás Az embereknél történő túladagolással kapcsolatban szerzett tapasztalat nagyon korlátozott. Legfeljebb 70 mg-os egyszeri dózisokat adtak, elfogadható akut tolerabilitással. Túladagolás gyanúja esetén elengedhetetlenül szükséges az everolimusz vérszint mérése. Minden túladagolás esetén általános szupportív intézkedéseket kell kezdeni. Az everolimuszt nem tartják releváns mérékben dializálhatónak (6 órás haemodialysissel kevesebb, mint 10% volt eltávolítható). Gyermekek és serdülők Korlátozott számú gyermekgyógyászati beteg kapott 10 mg/m2/napnál magasabb dózisokat. Ezekben az esetekben akut toxicitási tünetekről nem számoltak be. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az everolimusz egy CYP3A4-szubsztrát, és ugyanakkor szubsztrátja és közepesen erős inhibitora a PgP-nek is. Következésképpen az everolimusz felszívódását és azt követő eliminációját befolyásolhatják azok a készítmények, amelyek hatnak a CYP3A4-re és/vagy a PgP-re. In vitro az everolimusz a CYP3A4 kompetitív inhibitora és a CYP2D6 kevert inhibitora. Egyes kiválasztott CYP3A4- és PgP-inhibitorokkal és -induktorokkal való ismert és elméleti kölcsönhatások az alábbi, 2. táblázatban vannak felsorolva. Az everolimusz koncentrációkat emelő CYP3A4- és PgP-inhibitorok A CYP3A4- és PgP-inhibitor vegyületek emelhetik az everolimusz koncentrációját a vérben azáltal, hogy csökkentik az everolimusz metabolizmusát vagy az intestinalis sejtekből történő effluxát. Az everolimusz-koncentrációt csökkentő CYP3A4- PgP-induktorok A CYP3A4-et vagy a PgP-t indukáló hatóanyagok az everolimusz metabolizmusának vagy az intestinalis sejtekből történő effluxának a fokozásával csökkenthetik az everolimusz koncentrációját a vérben. 2. táblázat Egyéb hatóanyagok hatása az everolimuszra Kölcsönhatásonként csoportosított hatóanyagok Kölcsönhatás - Everolimusz AUC/Cmax változás Mértani közép arány (észlelt tartomány) Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlások Erős CYP3A4/PgP-inhibitorok Ketokonazol AUC ^15,3-szeres (szélső értékek: 11,2 - 22,5) Cmax ^4,1-szeres (szélső értékek: 2,6 - 7,0) A Votubia és az erős inhibitorok együttes alkalmazása nem javasolt. Itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol Nem vizsgálták. Az everolimusz-koncentrációk nagy növekedése várható. Telitromicin, klaritromicin Nefazodon Ritonavir, atazanavir, szakvinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Közepesen erős CYP3A4/PgP-inhibitorok Eritromicin AUC ^4,4-szeres (szélső értékek: 2,0 - 12,6) Cmax ^2,0-szeres (szélső értékek: 0,9 - 3,5) Elővigyázatosság szükséges, ha a közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal vagy PgP-inhibitorokkal történő együttes alkalmazás nem kerülhető el. TSC-vel járó renalis angiomyolipomában szenvedő betegek: Ha a betegnek közepesen erős CYP3A4- vagy PgP-inhibitorokkal történő együttes alkalmazásra van szüksége, akkor mérlegelni lehet a napi dózis 5 mg-ra vagy naponta adott 2,5 mg-ra történő csökkentését. Mindazonáltal ezzel a dózismódosítással kapcsolatosan nincsenek klinikai adatok. Az egyének közötti variabilitás következtében a javasolt dózismódosítás lehet, hogy nem minden egyén esetében optimális, ezért a mellékhatások szoros monitorozása javasolt. Ha a közepesen erős inhibitorral történő kezelést abbahagyják, akkor a Votubia dózisának az együttes alkalmazás megkezdése előtti dózisra való visszatérése előtt egy legalább 2 - 3 napos kimosódási periódussal kell számolni (a leggyakrabban használatos közepesen erős inhibitorok átlagos eliminációs ideje) (lásd még Terápiás gyógyszermonitorozás a 4.2 pontban). Imatinib AUC ^3,7-szeres Cmax ^2,2-szeres Verapamil AUC ^3,5-szeres (szélső értékek: 2,2 - 6,3) Cmax ^2,3-szeres (szélső értékek: 1,3 - 3,8) Ciclosporin, per os AUC ^2,7-szeres (szélső értékek: 1,5 - 4,7) Cmax ^1,8-szeres (szélső értékek: 1,3 - 2,6) Kannabidiol (PgPinhibitor) AUC ^2,5-szeres Cmax ^2,5-szeres Flukonazol Nem vizsgálták. Megnövekedett expozíció várható. Diltiazem Dronedaron Nem vizsgálták. Megnövekedett expozíció várható. Amprenavir, fozamprenavir Nem vizsgálták. Megnövekedett expozíció várható. TSC-vel járó SEGA-ban szenvedő betegek: Ha a betegnek közepesen erős CYP3A4- vagy PgP-inhibitorokkal történő együttes alkalmazásra van szüksége, akkor a napi dózist megközelítőleg 50%-kal csökkenteni kell. A mellékhatások enyhítése érdekében további dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az everolimusz mélyszintjét egy közepesen erős CYP3A4- vagy PgP-inhibitor adása után legalább 1 héttel meg kell mérni. Amennyiben a közepesen erős inhibitor adását abbahagyják, akkor a Votubia dózisának az együttes alkalmazás megkezdése előtti dózisra való visszatérése előtt egy legalább 2 - 3 napos kimosódási periódussal kell számolni (a leggyakrabban használatos közepesen erős inhibitorok átlagos eliminációs ideje). Az everolimusz mélyszintjét bármely dózismódosítás után legalább 1 héttel később meg kell mérni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Grépfrútlé vagy egyéb, a CYP3A4/PgP-re ható ételek Nem vizsgálták. Megnövekedett expozíció várható (a hatás nagymértékben változik). A kombinációt kerülni kell. Erős és közepesen erős CYP3A4-induktorok Rifampicin AUC ˇ63% (szélső értékek: 0 - 80%) Cmax ˇ58% (szélső értékek: 10 - 70%) Az erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell. TSC-vel járó renalis angiomyolipomában szenvedő betegek: Ha a betegnek egy erős CYP3A4-induktorral történő együttes alkalmazásra van szüksége, akkor mérlegelni kell a Votubia dózisának a napi 10 mg-ról a legfeljebb napi 20 mg-ra történő, az induktor alkalmazásának kezdetétől számított 4. és 8. napon végzett 5 mg-onkénti vagy annál kisebb mértékű emelését. Előre láthatóan ez a Votubia dózis olyan tartományba emeli az AUC-t, mint ami induktorok nélkül lenne észlelhető. Mindazonáltal ezzel a dózismódosítással kapcsolatosan nincsenek klinikai adatok. Ha az induktorral történő kezelést abbahagyják, akkor a Votubia dózisának az együttes alkalmazás Dexametazon Nem vizsgálták. Csökkent expozíció várható. Antiepileptikumok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin) Nem vizsgálták. Csökkent expozíció várható. Efavirenz, nevirapin Nem vizsgálták. Csökkent expozíció várható. megkezdése előtti dózisra való visszatérése előtt egy legalább 3 - 5 napos kimosódási periódussal kell számolni (az enzim-deindukció reális ideje) (lásd még Terápiás gyógyszermonitorozás a 4.2 pontban). TSC-vel járó SEGA-ban szenvedő betegek: Az egyidejűleg erős CYP3A4-induktorokat kapó betegeknél az erős induktorokat nem szedő betegekével azonos expozíció eléréséhez a Votubia dózisának emelésére lehet szükség. Az adagolást úgy kell beállítani, hogy 5 - 15 ng/ml-es mélyszint alakuljon ki. Ha a koncentráció 5 ng/ml alatt van, akkor a mélyszintnek a dózis emelése előtti ellenőrzése és a tolerabilitás értékelése mellett a napi dózist minden 2. héten 2,5 mg-mal lehet emelni. Egy másik, egyidejűleg adott erős CYP3A4-induktor adásakor lehet, hogy nem szükséges a dózis további módosítása. A kiegészítésként adott induktor elkezdése után 2 héttel az everolimusz mélyszintet értékelni kell. A kitűzött mélyszint fenntartása érdekében szükség szerint a dózist 2,5 mg-os lépésekkel kell módosítani. A többféle erős CYP3A4-induktor egyike adásának abbahagyásakor lehet, hogy nem szükséges a dózis további módosítása. A többféle erős CYP3A4-induktor egyikének abbahagyása után 2 héttel az everolimusz mélyszintet értékelni kell. Amennyiben az összes induktor adását abbahagyják, akkor a Votubia dózisának az együttes alkalmazás megkezdése előtti dózisra való visszatérése előtt egy legalább 3 - 5 napos kimosódási periódussal kell számolni (az enzim-deindukció reális ideje). Az everolimusz mélyszintjét 2 - 4 héttel később meg kell mérni, mert az indukált enzimek természetes lebomlási idejét számításba kell venni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) Nem vizsgálták. Az expozíció nagymértékű csökkenése várható. Everolimusz-kezelés ideje alatt nem szabad közönséges orbáncfű tartalmú készítményeket alkalmazni. Gyógyszerek, melyeknek a plazmakoncentrációját az everolimusz megváltoztathatja In vitro eredmények alapján a napi 10 mg-os per os dózis után elért szisztémás koncentráció nem valószínű, hogy gátolná a PgP-t, CYP3A4-et és a CYP2D6-ot. Azonban a CYP3A4 és a PgP bélfalban történő gátlása nem zárható ki. Egy egészséges önkéntesekkel végzett interakciós vizsgálat azt mutatta, hogy a midazolám, egy szenzitív CYP3A-tesztszubsztrát everolimusszal történő orális együttadása a midazolám Cmax-értékének 25%-os, valamint AUC(0-inf)-értékének 30%-os emelkedését erdményezte. Ennélfogva az everolimusz befolyásolhatja az orálisan egyidejűleg adott CYP3A4-szubsztrátok biohasznosulását. Mindazonáltal, a szisztémásan adott CYP3A4-szubsztrátok expozíciójára kifejtett klinikailag releváns hatás nem várható (lásd 4.4 pont). Az EXIST-3-vizsgálatban (CRAD001M2304-vizsgálat) az everolimusz az antiepileptikumoknak, a karbamazepinnek, a klobazámnak, valamint a klobazám metabolitjának, az N-dezmetil-klobazámnak az adagolás előtti koncentrációit megközelítőleg 10%-kal megnövelte. Előfordulhat, hogy ezen antiepileptikumok adagolás előtti koncentrációinak a növekedése klinikailag nem jelentős, de a szűk terápiás indexű antiepileptikumok, például a karbamazepin dózisának módosítása mérlegelhető. Az everolimusznak nincs hatása a CYP3A4-szubsztrát antiepileptikumok (klonazepám, diazepám, felbamát és zoniszamid) adagolás előtti koncentrációira. ACE gátlók egyidejű alkalmazása Az egyidejűleg ACE-gátlót (pl. ramipril) szedő betegeknél az angioödéma veszélye nőhet (lásd 4.4 pont). Vakcinációk Az oltásra kialakuló immunreakció érintett lehet és ezért lehet, hogy a Votubia-kezelés ideje alatt a vakcináció kevésbé hatékony. A Votubia-kezelés alatt az élő vakcinák alkalmazását kerülni kell. Élő vakcinákra példa: intranasalis influenza, kanyaró, mumps, rubeola, oralis polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), sárgaláz, varicella és a TY21a typhus vakcina. Sugárkezelés Everolimuszt kapó betegeknél a sugárkezelés okozta toxicitás súlyosbodását jelentették (lásd 4.4 és 4.8 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Három randomizált, kettős vak, placebo kontrollos, kulcsfontosságú (pivotális) III. fázisú vizsgálat, beleértve a kettős vak, nyílt elrendezésű kezelési időszakot is, és egy nem randomizált, nyílt elrendezésű, egykaros II. fázisú vizsgálat járul hozzá a Votubia biztonságossági profiljához (n = 612, köztük 409, < 18 éves beteg; az expozíció medián időtartama 36,8 hónap volt [szélső értékek 0,5 - 83,2]). • EXIST-3 (CRAD001M2304): Ez egy randomizált, kettős vak, kontrollos III. fázisú vizsgálat volt, ami a kiegészítő kezelésként adott alacsony- és magas everolimusz-expozíciót (alacsony völgykoncentráció [LT] tartomány: 3 - 7 ng/ml [n = 117] és magas völgykoncentráció [HT] tartomány: 9 - 15 ng/ml [n = 130]) hasonlította össze a placebóval (n = 119) az 1 - 3 antiepileptikumot kapó, TSC-ben és refrakter parciális görcsrohamokban szenvedő betegeknél. A kettős vak periódus medián időtartama 18 hét volt. A Votubia-expozíció kumulatív medián időtartama (361 olyan beteg, aki legalább egy dózis everolimuszt bevett) 30,4 hónap volt (szélső értékek 0,5 - 48,8). • EXIST-2 (CRAD001M2302): Ez egy, az everolimusszal végzett (n = 79), placebóhoz viszonyított (n = 39), randomizált, kettős vak, kontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, amit olyan betegekkel végeztek, akiknek vagy TSC mellett renalis angiomyolipomájuk (n = 113) vagy sporadikus lymphangioleiomyomatosis (LAM) mellett renalis angiomyolipomájuk (n = 5) volt. A vak elrendezésű vizsgálati kezelés medián időtartama 48,1 hét volt (szélső értékek 2 - 115) a Votubia-t kapó betegeknél és 45,0 hét volt (szélső értékek 9 - 115) a placebót kapóknál. A Votubia-expozíció kumulatív medián időtartama (112 olyan beteg, aki legalább egy dózis everolimuszt kapott) 46,9 hónap volt (szélső értékek 0,5 - 63,9). • EXIST-1 (CRAD001M2301): Ez egy, az everolimusszal végzett (n = 78), placebóhoz viszonyított (n = 39), randomizált, kettős vak, kontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, amit az életkorra való tekintet nélkül olyan, TSC-ben szenvedő betegekkel végeztek, akiknek SEGA-juk volt. A vak elrendezésű vizsgálati kezelés medián időtartama 52,2 hét volt (szélső értékek 24 - 89) a Votubia-t kapó betegeknél és 46,6 hét volt (szélső értékek 14 - 88) a placebót kapóknál. A Votubia-expozíció kumulatív medián időtartama (111 olyan beteg, aki legalább egy dózis everolimuszt kapott) 47,1 hónap volt (szélső értékek 1,9 - 58,3). • CRAD001C2485: Ez egy, az everolimusszal SEGA-s betegek bevonásával végzett (n = 28), prospektív, nyílt, egykarú, II. fázisú vizsgálat volt. Az expozíció medián időtartama 67,8 hónap volt (szélső értékek 4,7 - 83,2). A fenti vizsgálatokban jelentett összes nemkívánatos esemény felülvizsgálata és orvosi értékelése alapján a Votubia alkalmazásával összefüggőnek tartott nemkívánatos események (mellékhatások) az alábbiakban kerülnek leírásra. A összesített biztonságossági adatok szerint a leggyakoribb mellékhatások (előfordulási gyakoriság ? 1/10; csökkenő sorrendben): stomatitis, láz, nasopharyngitis, diarrhoea, felső légúti fertőzés, hányás, köhögés, bőrkiütés, fejfájás, amenorrhoea, acne, pneumonia, húgyúti fertőzés, sinusitis, szabálytalan menstruáció, pharyngitis, csökkent étvágy, fáradtság, hypercholesterinaemia és hypertonia. A leggyakoribb 3 - 4. fokozatú mellékhatások (előfordulási gyakoriság ? 1%) a pneumonia, a stomatitis, az amenorrhoea, a neutropenia, a láz, a szabálytalan menstruáció, a hypophosphataemia, a diarrhoea és a cellulitis voltak. A fokozatok a CTCAE 3.0 és 4.03 verziót követik. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 3. táblázat a három TSC-vizsgálatban everolimusszal kezelt betegek összesített adatai alapján mutatja a mellékhatások előfordulási gyakoriságát (beleértve mind a kettős vak, mind a nyílt kiterjesztett fázist, ahol volt). A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerint kerünek megadásra: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 3. táblázat A TSC vizsgálatokban jelentett mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Nasopharyngitis, felső légúti fertőzések, pneumoniaa, húgyúti fertőzés, sinusitis, pharyngitis Gyakori Otitis media, cellulitis, streptococcus eredetű pharyngitis, vírusos gastroenteritis, gingivitis Nem gyakori Herpes zoster, sepsis, vírusos bronchitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Anaemia, neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, lymphopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Csökkent étvágy, hypercholesterinaemia Gyakori Hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia, hypophosphataemia, hyperglykaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori Insomnia, agresszió irritabilitás Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Nem gyakori Dysgeusia Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypertonia Gyakori Lymphoedema Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Köhögés Gyakori Orrvérzés, pneumonitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Stomatitis b, hasmenés, hányás Gyakori Székrekedés, hányinger, hasi fájdalom, flatulencia, szájüregi fájdalom, gastritis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Bőrkiütés c, acne Gyakori Száraz bőr, dermatitis acneiformis, pruritus, alopecia Nem gyakori Angiooedema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori Rhabdomyolysis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Proteinuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon gyakori Amenorrhoea d, szabálytalan menstruáció d Gyakori Menorrhagia, ovarium cysta, hüvelyi vérzés Nem gyakori Menstruáció késése d Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Láz, fáradtság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Emelkedett laktát-dehidrogenázszint a vérben, emelkedett luteinizáló hormonszint a vérben, testtömeg-csökkenés Nem gyakori Emekedett follikulus stimuláló hormonszint a vérben Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem ismerte Korábbi besugárzás okozta bőrreakció szindróma (radiation recall syndrome, RRS), sugárkezelés okozta reakciók súlyosbodása a Beleértve a pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoniát (PJP, PCP) is. b Beleértve a stomatitist, a szájüreg kifekélyesedését, az aphtosus fekélyt (nagyon gyakori); a nyelv kifekélyesedését, az ajak kifekélyesedését (gyakori) és az ínyfájdalmat, a glossitist is (nem gyakori). c Beleértve a kiütést (nagyon gyakori), az erythematosus kiütést, az erythemát (gyakori) és a generalizált kiütést, a maculo-papularis kiütést, a macularis kiütést is (nem gyakori). d A gyakoriság megállapítása az összesített adatokból a 10 és 55 év közötti, éppen kezelést kapó nők száma alapján történt. e A forgalombahozatal után észlelt mellékhatások A kiválasztott mellékhatások leírása Klinikai vizsgálatokban az everolimuszt összefüggésbe hozták a hepatitis B reaktiválódásának súlyos, köztük halálos kimenetelű eseteivel. A fertőzés immunszuppressziós időszakok alatti reaktiválódása előre várható reakció. Klinikai vizsgálatokban és poszt-marketing spontán bejelentésekben az everolimusz veseelégtelenség eseteivel (beleértve a halálos kimenetelűt), proteinuriával és emelkedett szérum kreatininszinttel hozták összefüggésbe. A vesefunkció folyamatos ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont). Klinikai vizsgálatokban az everolimusz adása vérzéses esetekkel járt együtt. Ritkán, az onkológiai okok miatt kezelt betegeknél halálos kimenetel is előfordult (lásd 4.4 pont). A vese súlyos vérzéses eseteit TSC-vel kezelt betegek esetében nem jelentették. A klinikai vizsgálatokban és a forgalombahozatalt követő spontán bejelentésekben az everolimusz pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PJP, PCP) eseteivel járt, melyek némelyike halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont). Az onkológiai klinikai vizsgálatokban és a forgalombahozatalt követő spontán bejelentésekben megfigyelt további mellékhatások a szívelégtelenség, a tüdőembólia, a mélyvénás thrombosis, a sebgyógyulási zavar és a hyperglykaemia voltak. Klinikai vizsgálatokban és a forgalombahozatalt követő spontán bejelentésekben angiooedemáról számoltak be, az ACE-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás során vagy anélkül (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A sarkatalos II. fázisú vizsgálatban a 28 SEGA-s beteg közül 22 18 év alatti volt, és a pivotális III. fázisú vizsgálatban a 117, SEGA-ban szenvedő, vizsgált beteg közül 101 volt 18 évnél fiatalabb. A pivotális III. fázisú vizsgálatban és a 366, TSC-ben és refrakter görcsrohamokban szenvedő, vizsgált beteg közül 299 volt 18 évnél fiatalabb. A gyermekeknél és a serdülőknél a mellékhatások általános típusa, gyakorisága és súlyossága rendszerint megegyezett a felnőtteknél megfigyeltekkel, kivéve a fertőzéseket, amelyekről nagyobb gyakorisággal és súlyosággal számoltak be, különösen a 6 évnél fiatalabb gyermekeknél. A 137, 6 évesnél fiatalabb betegből 49-nál (36%) jelentkezett 3/4 fokú fertőzés, összehasonlítva a 6 - 18 éves betegekkel, ahol a 272-ből 53 esetben (19%), illetve a 18 éves és annál idősebb betegekkel, ahol a 203-ból 27 esetben (13%). A 409, 18 évesnél fiatalabb, everolimuszt kapó beteg közül két halálos fertőzéses esetet jelentettek. Idősek Az onkológiai biztonságossági vizsgálatban az everolimusszal kezelt betegek 37%-a volt 65 éves, vagy annál idősebb. Azoknak az onkológiai betegeknek a száma, akiknél a kezelést a mellékhatások miatt fel kellett függeszteni, az 65 éves vagy annál idősebb betegek esetében gyakoribb volt (20%, illetve 13%). A kezelés felföggesztéséhez vezető leggyakoribb mellékhatás a pneumonitis (beleértve az interstitialis tüdőbetegséget is), a szédülés, a dyspnoe és a stomatitis volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein kináz inhibitorok, ATC kód: L01EG02 Hatásmechanizmus Az everolimusz egy szelektív mTOR (emlős rapamicin-célpont - mammalian target of rapamycin) -inhibitor. Az mTOR egy kulcsfontosságú szerin-treonin-kináz, amelynek aktivitása számos humán daganat esetén közismerten fokozott. Az everolimusz az intracelluláris FKBP-12 fehérjéhez kötődik komplexet képezve, ami gátolja az mTOR komplex-1 (mTORC1) aktivitását. Az mTORC1 jelátviteli út gátlása megakadályozza a fehérjék transzlációját és szintézisét az S6 riboszomális protein-kináz és a sejtciklusban, az angiogenesisben és a glikolízisben résztvevő fehérjéket szabályozó eukarióta elongációs faktor 4E-kötő fehérje (4EBP-1) aktivitásának csökkentése révén. Az everolimusz csökkentheti a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) szintjét. TSC-ben szenvedő betegeknél az everolimusszal történő kezelés növeli a VEGF-A, és csökkenti a VEGF-D szintet. Az everolimusz a daganatsejt, az endothelsejtek, fibroblastok és az érfal simaizomsetjek növekedésének és proliferációjának erős inhibitora, valamint kimutatták, hogy in vivo és in vitro a szolid tumorokban csökkenti a glikolízist. Az mTORC1 jelátvitel két elsődleges regulátora az onkogén-szuppresszor TSC 1 és 2 (TSC1, TSC2). Akár a TSC1, akár a TSC2 elvesztése emelkedett rheb-GTP-szinthez vezet, ami egy, a Ras-családba tartozó GTP-áz, ami kölcsönhatásba lép az mTORC1-komplexszel, és annak aktiválódását okozza. Az mTORC1 aktiválódása egy egyirányú kináz-jelátviteli kaszkádhoz vezet, beleértve az S6 kinázok aktiválódását is. A TSC szindrómában a TSC1, vagy a TSC2 gént inaktiváló mutációk testszerte hamartomák kialakulásához vezetnek. Klinikai hatásosság és biztonságosság TSC-vel járó renalis angiomyolipoma Az EXIST-2 (CRAD001M2302 vizsgálat), a Votubia hatásosságát és biztonságosságát értékelő randomizált, kontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, amit TSC-ben és renalis angiomyolipomában szenvedő betegekkel végeztek. A vizsgálatba való belépéshez legalább egy, a CT/MRI-n ? 3 cm-es leghosszabb átmérőjű (a helyi radiológiai vizsgálat alapján) angiomyolipoma meglétére volt szükség. Az elsődleges hatásossági végpont az angiomyolipomának egy független, központi radiológiai felülvizsgálaton alapuló válaszadási aránya volt. Az analízist a randomizációkor enziminduktor antiepileptikumok alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálták. A legfontosabb másodlagos végpontok közé tartozott az angiomyolipoma progressziójáig eltelt idő és a bőrléziók válaszadási aránya. Összesen 118 beteget randomizáltak, 79-et napi 10 mg Votubia-ra és 39-et placebóra. A medián életkor 31 év volt (szélső értékek: 18 - 61 év; 46,6% volt a beválogatáskor < 30 éves), 33,9% volt férfi és 89,0% volt fehérbőrű. A bevont betegek 83,1%-ának voltak ? 4 cm-es angiomyolipomái (28,8%-ának ? 8 cm), 78,0%-ának voltak bilateralis angiomyolipomái, és 39,0%-uk esett át korábban renalis embolisatión/nephrectomián. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 96,6%-ának voltak bőrléziói, és 44,1%-ának voltak a célkitűzésnek megfelelő SEGA-i (legalább egy, ? 1 cm-es leghosszabb átmérőjű SEGA). Az eredmények azt mutatták, hogy a legjobb angiomyolipoma teljes válaszreakció elsődleges cél teljesült: a legjobb teljes válaszadási arány 41,8% (95%-os CI: 30,8, 53,4) volt a Votubia-karon, szemben a placebokar esetén észlelt 0%-kal (95%-os CI: 0,0, 9,0) (p < 0,0001) (4. táblázat). A kezdetben placebóval kezelt betegeknek lehetőségük volt, hogy keresztezett elrendezésben everolimuszt kapjanak az angiomyolipoma progressziójának időpontjában, és annak felismerésekor, hogy az everolimusz-kezelés jobb volt, mint a placebo. A végső analízis időpontjában (az utolsó beteg randomizálása után 4 évvel) az everolimusz-expozíció medián időtartama 204,1 hét volt (tartomány: 2 - 278). Az angiomyolipoma esetén a legjobb teljes válaszadási arány 58,0%-ra emelkedett (95%-os CI: 48,3, 67,3), 30,4%-os stabil betegség aránnyal (4. táblázat). A vizsgálat alatt everolimusszal kezelt betegek között nem számoltak be angiomyolipomával összefüggő nephrectomiáról, és csak egy renalis embolisatio esetet jelentettek. 4. táblázat EXIST-2 - Angiomyolipoma válaszreakció Elsődleges analízis3 Végső analízis4 Votubia Placebo p-érték Votubia n = 79 n = 39 n = 112 Elsődleges analízis Angiomyolipoma válaszadási arány1,2 - % 41,8 0 < 0,0001 58,0 95%-os CI 30,8, 53,4 0,0, 9,0 48,3, 67,3 Legjobb angiomyolipoma teljes válaszreakció - % Válaszreakció 41,8 0 58,0 Stabil betegség 40,5 79,5 30,4 Progresszió 1,3 5,1 0,9 Nem értékelhető 16,5 15,4 10,7 1 Független radiológiai felülvizsgálat szerint 2 Az angiomyolipoma válaszreakciókat a képalkotó vizsgálat megismétlésével erősítették meg. A válaszreakció meghatározása: az angiomyolipoma kiindulási térfogatában bekövetkezett ? 50%-os össz csökkenés, és emellett nem alakul ki új, leghosszabb átmérőjét tekintve ? 1,0 cm-es angiomyolipoma, és ezen felül a legkisebb értékhez képest a vese térfogata nem nő > 20%-ot, és nincs ? 2. fokozatú, az angiomyolipomával összefüggő vérzés sem. 3 Elsődleges analízis a kettős vak periódus esetén 4 A végső analízisbe olyan betegek tartoznak, akik a placebocsoportból átkeresztezésre kerültek; az everolimusz-expozíció medián időtartama 204,1 hét Minden vizsgált alcsoportban (azaz enziminduktor antiepileptikumok alkalmazása mellett, vs. enziminduktor antiepileptikumok alkalmazása nélkül, nem, életkor és rassz) az elsődleges hatásossági analízis időpontjában konzisztens terápiás hatást figyeltek meg az angiomyolipoma válaszadási arányban. A végső analízisben az angiomyolipoma térfogatának csökkenése fokozódott a hosszabb ideig tartó Votubia-kezeléssel. A 12., 96. és 192. héten a térfogatban bekövetkező, ? 30%-os csökkenést a kezelt betegek sorrendben 75,0%-ánál, 80,6%-ánál és 85,2%-ánál észleltek. Ehhez hasonlóan, ugyanezekben az időpontokban a ? 50%-os térfogatcsökkenést a kezelt betegek sorrendben 44,2%-ánál, 63,3%-ánál és 68,9%-ánál észleltek. Az angiomyolipoma progressziójáig eltelt medián időtartam 11,4 hónap volt a placebokaron, és nem került elérésre az everolimusz-karon (HR 0,08; 95%-os CI: 0,02, 0,37; p < 0,0001). Progressziót az everolimusz-kar betegeinek 3,8%-ánál, míg a placebokar betegeinek 20,5%-ánál figyeltek meg. A 6. hónapban a becsült progresszió-mentes arány 98,4% volt az everolimusz-kar és 83,4% volt a placebokar esetén. A végső analízis időpontjában az angiomyolipoma progressziójáig eltelt medián időtartam nem került elérésre. Az angiomyolipoma progresszióját a betegek 14,3%-ánál észlelték. A progressziómentes angiomyolipoma becsült aránya 91,6% volt a 24. hónapban, és 83,1% volt a 48. hónapban. Az elsődleges analízis időpontjában a Votubia-kar esetén a bőrléziók 26,0%-os válaszadási arányát (95%-os CI: 16,6, 37,2), a placebokar esetén pedig 0%-os válaszadási arányát (95%-os CI: 0,0, 9,5) észlelték (p = 0,0002). A végső analízis időpontjában a bőrlézió válaszadási arány 68,2%-ra emelkedett (95%-os CI: 58,5, 76,9), egy betegnél számoltak be a bőrlézió igazolt, komplett klinikai válaszreakciójáról, és legjobb válaszreakcióként egyetlen betegnél sem észleltek progresszív betegséget. A TSC-ben és angiomyolipomában, és emellett SEGA-ban is szenvedő betegek egy feltáró jellegű analízisében a SEGA válaszadási arány (azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a céllézió térfogatában a kiindulási értékhez viszonyított, ? 50%-os csökkenés következett be, progresszió nélkül) 10,3% volt az everolimusz-karon az elsődleges elemzésben (miközben válaszreakcióról nem számoltak be annál a 13, placebóra randomizált betegnél, akiknek a vizsgálat megkezdésekor SEGA léziójuk volt), ami a végső analízisben 48,0%-ra emelkedett. Az EXIST-2 (CRAD001M2302-es vizsgálat) utólagos, az elsődleges analízis időpontjában végzett alcsoport analízise megmutatta, hogy az angiomyolipoma válaszadási arány az 5 ng/ml-es küszöb alá süllyedt (5. táblázat). 5. táblázat EXIST-2 - Az angiomyolipoma válaszadási arányok az időátlagolt Cmin kategória szerint, az elsődleges analízis időpontjában Időátlagolt Cmin Betegszám Válaszadási arány 95%-os konfidencia kategória intervallum ? 5 ng/ml > 5 ng/ml Különbség1 TSC-vel járó SEGA III. fázisú vizsgálatok SEGA-ban szenvedő betegeknél Az EXIST-1-et (CRAD001M2301-vizsgálat), a Votubia-t és a placebót összehasonlító randomizált, kettős vak, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatot SEGA-ban szenvedő betegekkel végezték, tekintet nélkül az életkorukra. A betegeket 2:1 arányban vagy Votubia-ra vagy annak megfelelő placebóra randomizálták. A vizsgálatba való belépéshez legalább egy, az MRI-n ? 1,0 cm-es leghosszabb átmérőjű (a helyi radiológiai vizsgálat alapján) SEGA lézió meglétére volt szükség. Emellett a vizsgálatba való belépéshez a SEGA növekedésének sorozatos radiológiai bizonyítéka, a leghosszabb átmérőjében ? 1 cm-es új SEGA lézió jelenléte, vagy újonnan kialakuló vagy súlyosbodó hydrocephalus volt szükséges. Az elsődleges hatásossági végpont a SEGA-nak egy független, központi radiológiai felülvizsgálaton alapuló válaszadási aránya volt. Az analízist a randomizációkor enziminduktor antiepileptikumok alkalmazása szerint stratifikálták (igen/nem). A legfontosabb másodlagos végpontok közé tartozott a tesztelés hierarchikus sorrendjében a vizsgálat megkezdésétől a 24. hétig a 24 órás EEG-onként az összes görcsrohammal járó esemény gyakoriságában bekövetkezett változás, a SEGA progressziójáig eltelt idő, valamint a bőrléziók válaszadási aránya. Összesen 117 beteget randomizáltak, 78-at Votubia-ra és 39-et placebóra. A két terápiás kar között általánosságban kellő egyensúly volt a demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei, valamint az anamnézisben szereplő, korábbi, SEGA-ellenes kezelések tekintetében. A teljes populációból 57,3% volt férfi, és 93,2% fehérbőrű. A teljes populáció medián életkora 9,5 év volt (tartomány a Votubia-karon: 1,0 - 23.9; tartomány a placebokaron: 0,8 - 26,6 év), 69,2% volt a beválogatáskor 3 - < 18 éves; 17,1% volt a beválogatáskor < 3 éves. A beválogatott betegek közül 79,5%-nak volt bilateralis SEGA-ja, 42,7%-nak volt ? 2, a célkitűzésnek megfelelő SEGA léziója, 25,6%-nál volt inferior növekedés, 9,4%-nál volt bizonyíték mély, parenchymás invázióra, 6,8%-nál volt hydrocephalusra utaló radiológiai bizonyíték, és 6,8%-uk esett át korábban SEGA-val összefüggő műtéten. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 94,0%-ának voltak bőrléziói, és 37,6%-ának voltak a célkitűzésnek megfelelő renalis angiomyolipoma léziói (legalább egy, ? 1 cm-es leghosszabb átmérőjű angiomyolipoma). A vak elrendezésű vizsgálati kezelés medián időtartama 9,6 hónap volt (tartomány: 5,5 - 18,1) a Votubia-t kapó betegeknél, és 8,3 hónap volt (tartomány: 3,2 - 18,3) a placebót kapóknál. Az eredmények azt mutatták, hogy a Votubia a legjobb SEGA teljes válaszreakció elsődleges végpont tekintetében jobb volt, mint a placebo (p < 0,0001). A válaszadási arány 34,6% (95%-os CI: 24,2, 46,2) volt a Votubia-karon, szemben a placebokar esetén észlelt 0%-kal (95%-os CI: 0,0, 9,0) (6. táblázat). Emellett annál a 8 betegnél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor hydrocephalusra utaló radiológiai bizonyíték volt, mindnél csökkent a ventricularis térfogat. A kezdetben placebóval kezelt betegeknek lehetőségük volt, hogy keresztezett elrendezésben everolimuszt kapjanak a SEGA progressziójának időpontjában, azután, hogy megállapították, hogy az everolimusz-kezelés jobb volt, mint a placebóval végzett kezelés. Minden, legalább egy everolimusz dózist kapó beteget a gyógyszer abbahagyásáig vagy a vizsgálat befejezéséig követtek. A végső analízis időpontjában az összes ilyen betegnél az expozíció medián időtartama 204,9 hét volt (szélső értékek: 8,1 - 253,7). A legjobb SEGA teljes válaszadási arány 57,7%-ra emelkedett (95%-os CI: 47,9, 67,0) a végső analízis időpontjában. A vizsgálat teljes időtartama alatt egyetlen betegnél sem volt szükség a SEGA miatt műtéti beavatkozásra. 6. táblázat EXIST-1 - SEGA válaszreakció Elsődleges analízis3 Végső analízis4 Votubia Placebo p-érték Votubia N = 78 N = 39 N = 111 SEGA válaszadási arány1,2 - (%) 34,6 0 < 0,0001 57,7 95%-os CI 24,2, 46,2 0,0, 9,0 47,9, 67,0 Legjobb SEGA teljes válaszreakció - % Válaszreakció 34,6 0 57,7 Stabil betegség 62,8 92,3 39,6 Progresszió 0 7,7 0 Nem értékelhető 2,6 0 2,7 1 Független radiológiai felülvizsgálat szerint 2 A SEGA válaszreakciókat a képalkotó vizsgálat megismétlésével erősítették meg. A válaszreakció meghatározása: a SEGA kiindulási térfogatában bekövetkezett ? 50% os össz csökkenés, plusz nincs egyértelmű romlás a nem vizsgált SEGA léziókban, és emellett nem alakul ki új, leghosszab | 
