Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció). Tiszta, színtelen vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 0,44 mg eribulinnak megfelelő eribulin-mezilátot tartalmaz milliliterenként. 0,88 mg eribulinnak megfelelő eribulin-mezilátot tartalmaz 2 ml-es injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Vízmentes etanol Injekcióhoz való víz Sósav (a pH beállításához) Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Javallat4.1 Terápiás javallatok A HALAVEN olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél az előrehaladott betegségre kapott legalább egy kemoterápiás kúra után progresszió lépett fel (lásd 5.1 pont). Az adjuváns kezelésként vagy metasztatikus emlőrák kezelésére alkalmazott korábbi terápiának antraciklint és taxánt kellett tartalmaznia, kivéve, ha a beteg nem volt alkalmas ezekre a kezelésekre. A HALAVEN irreszekábilis liposarcomában szenvedő, olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik előrehaladott vagy metasztatikus betegségükre korábban legalább egy, antraciklin-tartalmú terápiában részesültek (kivéve, ha ez nem volt alkalmazható) (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A HALAVEN-t daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas szakorvosnak kell felírnia. A gyógyszert csak megfelelő képesítésű egészségügyi szakember adhatja be. Adagolás Felhasználásra kész oldat formájában az eribulin javasolt dózisa 1,23 mg/m2, amelyet intravénásan, 2-5 perc alatt kell beadni minden 21 napos ciklus 1. és 8. napján. Megjegyzés: Az EU-ban az ajánlott adag a hatóanyag (eribulin) bázis formájára vonatkozik. A betegnek beadandó egyedi adagot a 0,44 mg/ml eribulint tartalmazó felhasználásra kész oldat hatáserőssége és az 1,23 mg/m2 javasolt dózis alapján kell kiszámítani. Az alábbiakban szereplő dóziscsökkentési ajánlások a felhasználásra kész oldat hatáserőssége alapján beadandó eribulin-dózis formájában is meg vannak adva. A pivotális vizsgálatokban, a vonatkozó publikációkban, valamint bizonyos egyéb régiókban - például az Egyesült Államokban és Svájcban - a vegyület só formáján (eribulin-mezilát) alapul az ajánlott adag. A betegek hányingert vagy hányást tapasztalhatnak. Meg kell fontolni antiemetikumok, köztük kortikoszteroidok profilaktikus adását. Az adag elhalasztása a terápia során A HALAVEN 1. és 8. napon történő beadását az alábbi okok bármelyike miatt el kell halasztani: - Abszolút neutrophilszám (ANC) <1 × 109/l - Thrombocytaszám <75 × 109/l - 3-as vagy 4-es fokú, nem hematológiai toxicitás. Dóziscsökkentés a terápia során Az ismételt kezelés során javasolt dóziscsökkentést az alábbi táblázat mutatja be. Dóziscsökkentési javaslatok A HALAVEN korábbi alkalmazása után jelentkezett mellékhatás Az eribulin javasolt dózisa Hematológiai: 7 napnál tovább tartó 0,5 × 109/l alatti abszolút neutrophil granulocytaszám 0,97 mg/m2 1 × 109/l alatti abszolút neutrophil granulocytaszámmal járó, lázzal vagy fertőzéssel szövődött neutropenia 25 × 109/l alatti vérlemezkeszámmal járó thrombocytopenia 50 × 109/l alatti vérlemezkeszámmal járó thrombocytopenia, amely vérzéssel szövődött vagy vér-, illetve thrombocyta-traszfúziót igényel Nem hematológiai: Bármilyen 3-as vagy 4-es fokú mellékhatás az előző ciklus során A fent megadott bármelyik hematológiai vagy nem hematológiai mellékhatás kiújulása Az adag 0,97 mg/m2-re történt csökkentése ellenére 0,62 mg/m2 Az adag 0,62 mg/m2-re történt csökkentése ellenére Megfontolandó a kezelés abbahagyása Az eribulin dózisát annak lecsökkentése után nem szabad visszaemelni. Májkárosodás Metasztázis okozta májkárosodás: Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh A stádium) részére az eribulin ajánlott adagja 0,97 mg/m2, amelyet intravénásan, 2-5 perc alatt kell beadni egy 21 napos ciklus 1. és 8. napján. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh B stádium) részére az eribulin ajánlott adagja 0,62 mg/m2, amelyet intravénásan, 2-5 perc alatt kell beadni egy 21 napos ciklus 1. és 8. napján. A súlyos májkárosodást (Child-Pugh C) nem vizsgálták, de amennyiben az eribulint ilyen betegeknél alkalmazzák, várhatóan jelentősebb dóziscsökkentésre lesz szükség. Cirrhosis okozta májkárosodás: Ezt a betegcsoportot nem vizsgálták. A fenti adagok alkalmazhatók enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban, de gyakori ellenőrzés javasolt, mivel az adagok ismételt módosítására lehet szükség. Vesekárosodás Néhány közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegnél (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) emelkedett lehet az eribulin-expozíció, és az adag csökkentésére lehet szükség. Minden vesekárosodásban szenvedő betegnél óvatosság és a mellékhatások gyakori ellenőrzése javasolt. (Lásd 5.2 pont) Idősek A beteg életkora alapján nincs specifikus adagmódosítási javaslat (lásd 4.8 pont). Gyermekek és serdülők A HALAVEN-nek gyermekeknél és serdülőknél emlőrák javallata esetén nincs releváns alkalmazása. A HALAVEN-nek gyermekeknél és serdülőknél lágyszöveti sarcoma esetén nincs releváns alkalmazása (lásd 5.1 pont) Az alkalmazás módja A HALAVEN intravénás alkalmazásra szolgál. Az adag hígítható legfeljebb 100 ml 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióban. 5%-os glükóz oldatos infúzióban nem hígítható. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A beadás előtt gondoskodni kell megfelelő perifériás vénás hozzáférésről vagy átjárható centrális kanülről. Nincs jele annak, hogy az eribulin-mezilát hólyagképződést vagy irritációt okozna. Extravasatio esetén tüneti kezelést kell alkalmazni. A citotoxikus gyógyszerek kezelésére vonatkozó információk a 6.6 pontban találhatók. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Szoptatás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hematológia A myelosuppressio dózisfüggő, és elsősorban neutropenia formájában nyilvánul meg (lásd 4.8 pont). A teljes vérkép ellenőrzését minden betegnél el kell végezni az eribulin minden egyes adagjának beadása előtt. Az eribulin-kezelést csak olyan betegeknél szabad megkezdeni, akiknél az abszolút neutrophilszám legalább 1,5 × 109/l, a thrombocytaszám pedig több mint 100 × 109/l. Lázas neutropenia az eribulinnal kezelt betegek kevesebb mint 5%-ánál fordult elő. A lázas neutropeniában, súlyos neutropeniában vagy thrombocytopeniában szenvedő betegeket a 4.2 pontban ismertetett ajánlásoknak megfelelően kell kezelni. Azok a betegek, akiknél a glutamát-piruvát transzamináz (GPT [ALT]) vagy a glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT [AST]) szintje meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, nagyobb előfordulási gyakorisággal tapasztaltak 4-es fokú neutropeniát és lázas neutropeniát. A normálérték felső határának másfélszeresét meghaladó bilirubinszinttel rendelkező betegeknél szintén nagyobb a 4-es fokú neutropenia és a lázas neutropenia előfordulási gyakorisága, bár az adatok korlátozottak. Lázas neutropenia, neutropeniás sepsis, sepsis és septicus sokk eseteit jelentették. A súlyos neutropenia az orvos megítélése szerint, a vonatkozó iránymutatásoknak megfelelően kezelhető granulocyta-kolónia stimuláló faktor (G-CSF) alkalmazásával vagy azzal egyenértékű terápiával (lásd 5.1 pont). Perifériás neuropathia Gyakran ellenőrizni kell a betegeknél, hogy fennállnak-e perifériás motoros és szenzoros neuropathia jelei. Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag elhalasztását vagy csökkentését teszi szükségessé (lásd 4.2 pont). Klinikai vizsgálatokban előzetesen már fennálló 2-esnél súlyosabb fokú neuropathiában szenvedő betegek nem vehettek részt. Az előzetesen fennálló 1-es vagy 2-es fokú neuropathiában szenvedő betegeknél azonban nem volt valószínűbb új tünetek kialakulása vagy a meglévő tünetek súlyosbodása, mint azoknál, akiknél a vizsgálatba való belépés időpontjában nem állt fenn ez az állapot. QT-megnyúlás Egy 26 beteg bevonásával végzett, nem kontrollos, nyílt elrendezésű EKG-vizsgálat során az eribulin-koncentrációtól független QT-megnyúlást figyeltek meg a 8. napon, míg az 1. napon nem figyeltek meg QT-megnyúlást. Javasolt a beteg EKG-jának ellenőrzése, amennyiben a terápiát olyan betegnél kezdik meg, aki pangásos szívelégtelenségben vagy bradyarrhythmiában szenved, aki a QT-időt ismerten megnyújtó gyógyszerekkel, például az Ia vagy a III. csoportba tartozó antiarrhythmiás szerekkel végzett egyidejű kezelésben részesül, illetve akinél elektrolitzavarok állnak fenn. A HALAVEN-kezelés megkezdése előtt a hypokalaemiát, a hypocalcaemiát és a hypomagnesaemiát rendezni kell, és ezeket az elektroliteket a kezelés során időnként ellenőrizni kell. Az eribulin alkalmazását veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek esetén kerülni kell. Segédanyagok Ez a készítmény kis mennyiségű - kevesebb mint 100 mg per adag - etanolt (alkohol) tartalmaz. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A HALAVEN okozhat olyan mellékhatásokat - például fáradtságot és szédülést - amelyek kis vagy közepes mértékben befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, ha fáradtnak érzik magukat vagy szédülnek. 4.9 Túladagolás Egy túladagolásos esetben a beteg véletlenül 7,6 mg eribulint kapott (a tervezett dózis körülbelül négyszeresét) és ezt követően a 3. napon túlérzékenységi reakció (3-as fokú), a 7. napon pedig neutropenia (3-as fokú) alakult ki nála. Szupportív kezelés mellett mindkét mellékhatás elmúlt. Az eribulin túladagolásra nincs ismert antidotum. Túladagolás esetén a beteget szorosan ellenőrizni kell. A túladagolás kezelésének részét kell képezzék a jelentkező klinikai manifesztációk kezelésére szolgáló, szupportív orvosi beavatkozások. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az eribulin főként (legfeljebb 70%-a) az epével választódik ki. A folyamatban részt vevő transzportfehérje nem ismert. Az eribulin nem szubsztrátja az emlőrák rezisztencia proteinnek (breast cancer resistance protein, BCRP), a szerves anion- (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), a multidrug rezisztencia protein- (MRP2, MRP4) és az epesó-export pumpa- (BSEP) transzportereknek. Gyógyszer-gyógyszer interakció nem várható a CYP3A4-gátlókkal és -induktorokkal. Az eribulin-expozíciót (AUC és Cmax) nem befolyásolta a CYP3A4- és P-glikoprotein (Pgp) gátló ketokonazol, valamint a CYP3A4-induktor rifampicin. Az eribulin hatásai más gyógyszerek farmakokinetikájára In vitro adatok azt mutatják, hogy az eribulin a CYP3A4 nevű fontos gyógyszermetabolizáló enzim gyenge inhibitora. In vivo adatok nem állnak rendelkezésre. Óvatosság és a nemkívánatos események monitorozása ajánlott olyan szűk terápiás indexű hatóanyagok egyidejű alkalmazásakor, melyek eliminációja főként CYP3A4-mediált metabolizmus útján megy végbe (például alfentanil, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz, takrolimusz). Az eribulin releváns klinikai koncentrációban nem gátolja a CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 2E1 CYP-enzimeket. Releváns klinikai koncentrációkban az eribulin nem gátolta a BCRP-, OCT1-, OCT2-, OAT1-, OAT3-, OATP1B1- és OATP1B3-transzporter-mediált aktivitást. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatásprofil összefoglalása A HALAVEN alkalmazásával összefüggésben álló, leggyakrabban jelentett mellékhatások a neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia és társuló fertőzések formájában megnyilvánuló csontvelő-szuppresszió. Újonnan kialakult perifériás neuropathiáról, illetve a már fennálló perifériás neuropathia rosszabbodásáról is beszámoltak. A jelentett nemkívánatos hatások között szerepelnek az étvágytalanság, hányinger, hányás, hasmenés, obstipatio és stomatitis formájában megnyilvánuló gastrointestinalis toxicitások. Az egyéb nemkívánatos hatások közé tartozik a fáradékonyság, alopecia, emelkedett májenzimszintek, sepsis és musculoskeletalis fájdalom szindróma. Mellékhatások táblázatos felsorolása Amennyiben másként nincs jelezve, az alábbi táblázat azoknál az emlőrákban és lágyrészsarcomában szenvedő betegeknél megfigyelt mellékhatások gyakorisági arányait mutatja be, akik a II. és III. fázisú vizsgálatok során az ajánlott adagot kapták. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakorisági sorrendben kerülnek megadásra. Ahol 3-as vagy 4-es súlyossági fokú reakciók fordultak elő, ott fel vannak tüntetve a tényleges teljes gyakoriságok, valamint a 3-as vagy 4-es súlyossági fokú reakciók gyakorisága is megadásra került. Szervrendszer Mellékhatások - minden súlyossági fok Nagyon gyakori (%-os gyakoriság) Gyakori (%-os gyakoriság) Nem gyakori (%-os gyakoriság) Ritka vagy nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések Húgyúti fertőzés (8,5%) (3-as/4-es fokú: 0,7%) Pneumonia (1,6%) (3-as/4-es fokú: 1,0%) Oralis candidiasis Oralis herpes Felső légúti fertőzés Nasopharyngitis Rhinitis Herpes zoster Sepsis (0,5%) (3-as/4-es fokú: 0,5%)a Neutropeniás sepsis (0,2%) (3-as/4-es fokú: 0,2%)a Septicus sokk (0,2%) (3-as/4-es fokú: 0,2%)a Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia (53,6%) (3-as/4-es fokú: 46,0%) Leukopenia (27,9%) (3-as/4-es fokú: 17,0%) Anaemia (21,8%) (3-as/4-es fokú: 3,0%) Lymphopenia (5,7%) (3-as/4-es fokú: 2,1%) Lázas neutropenia (4,5%) (3-as/4-es fokú: 4,4%)a Thrombocytopenia (4,2%) (3-as/4-es fokú: 0,7%) *Disseminá lt intravascul aris coagulatiob Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy (22,5%) (3-as/4-es fokú: 0,7%) d Hypokalaemia (6,8%) (3-as/4-es fokú: 2,0%) Hypomagnesaemia (2,8%) (3-as/4-es fokú: 0,3%) Dehydratio (2,8 %) (3-as/4-es fokú: 0,5%)d Hyperglykaemia Hypophosphataemia Hypocalcaemia Pszichiátriai kórképek Insomnia Depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás neuropathiac (35,9%) (3-as/4-es fokú: 7, 3%) Fejfájás (17,5%) (3-as/4-es fokú: 0,7%) Dysgeusia Szédülés (9,0%) 3-as/4-es fokú: 0,4%)d Hypaesthesia Letargia Neurotoxicitás Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés (5,8%) (3-as/4-es fokú: 0,1%)d Conjunctivitis A fül és az egyensúly-érzékel ő szerv betegségei és tünetei Vertigo Tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Érbetegségek és tünetek Hőhullámok Tüdőembolia (1,3%) (3-as/4-es fokú: 1,1%)a Mélyvénás thrombosis Szervrendszer Mellékhatások - minden súlyossági fok Nagyon gyakori (%-os gyakoriság) Gyakori (%-os gyakoriság) Nem gyakori (%-os gyakoriság) Ritka vagy nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe (15,2%)a (3-as/4-es fokú: 3,5%)a Köhögés (15,0%) (3-as/4-es fokú: 0,5%)d Oropharyngealis fájdalom Epistaxis Rhinorrhoea Interstitialis tüdőbetegség (0,2%) (3-as/4-es fokú: 0,1%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger (35,7%) (3-as/4-es fokú: 1,1%)d Székrekedés (22,3%) (3-as/4-es fokú: 0,7%) Hasmenés (18,7%) (3-as/4-es fokú: 0,8%) Hányás (18,1%) (3-as/4-es fokú: 1,0%) Hasi fájdalom Stomatitis (11,1%) (3-as/4-es fokú: 1,0%) d Szájszárazság Dyspepsia (6,5%) (3-as/4-es fokú: 0,3%)d Gastrooesophagealis reflux betegség Haspuffadás Szájüregi fekély Pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett aszpartát-aminotranszf eráz-szint (7,4%) (3-as/4-es fokú: 1,5%)d Emelkedett alanin-aminotranszfer áz-szint (7,6%) (3-as/4-es fokú: 1,9%) Emelkedett gamma-glutamil-trans zferáz-szint (1,7%) (3-as/4-es fokú: 0,9%)d Hyperbilirubinaemia (1,4%) (3-as/4-es fokú: 0,4%) Hepatotoxicitás (0,8%) (3-as/4-es fokú: 0,6%) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia Kiütés (4,9%) (3-as/4-es fokú: 0,1%) Pruritus (3,9%) (3-as/4-es fokú: 0,1%)d Körömelváltozások Éjszakai izzadás Száraz bőr Erythema Hyperhidrosis Palmo-plantaris erythrodysaesthesia (1,0%) (G3/4: 0,1%)d Angiooedema **StevensJohnsonszindróma / toxicus epidermalis necrolysisb Szervrendszer Mellékhatások - minden súlyossági fok Nagyon gyakori (%-os gyakoriság) Gyakori (%-os gyakoriság) Nem gyakori (%-os gyakoriság) Ritka vagy nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia és myalgia (20,4%) (3-as/4-es fokú: 1,0%) Hátfájás (12,8%) (3-as/4-es fokú:1,5%) Végtagfájdalom (10,0%) (3-as/4-es fokú: 0,7%)d Csontfájdalom (6,7%) (3-as/4-es fokú: 1,2,%) Izomgörcsök (5,3%) (3-as/4-es fokú: 0,1%)d Csont- és izomrendszeri fájdalom A mellkas csont- és izomrendszerének fájdalma Izomgyengeség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Dysuria Haematuria Proteinuria Veseelégtelenség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Kimerültség /gyengeség (53,2%) (3-as/4-es fokú: 7,7%) Láz (21,8%) (3-as/4-es fokú: 0,7%) Nyálkahártya-gyulladá s (6,4%) (3-as/4-es fokú: 0,9%)d Perifériás oedema Fájdalom Hidegrázás Mellkasi fájdalom Influenzaszerű megbetegedés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testsúlycsökkenés (11,4%) (3-as/4-es fokú: 0,4%)d a Köztük 5-ös fokú események. b Spontán jelentésekből származó adatok c A következő preferált kifejezések tartoznak bele: perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia, polyneuropathia, paraesthesia, perifériás szenzoros neuropathia, perifériás szenzomotoros neuropathia és demyelinizációs polyneuropathia. d 4-es fokú esemény nem volt. * Ritka ** Gyakoriság nem ismert Összességében a biztonságossági profil az emlőrákban és a lágyrészsarcomában szenvedő betegpopulációkban hasonló volt. Válogatott mellékhatások ismertetése Neutropenia Az észlelt neutropenia reverzibilis volt és nem kumulatív, a mélypontig eltelt átlagos idő 13 nap volt és a súlyos neutropenia (< 0,5 × 109/l) megszűnéséig eltelt átlagos időtartam 8 nap volt. Hét napnál tovább fennálló 0,5 × 109/l alatti neutrophilszám az emlőrákban szenvedő, az EMBRACE-vizsgálat során eribulinnal kezelt betegek 13%-ánál fordult elő. A sarcomás populációban a 404 beteg közül 151-nél (37,4% az összes súlyossági fokot belevéve), ezzel szemben az emlőrákos populációban 1559 beteg közül 902-nél (57,9% az összes súlyossági fokot belevéve) jelentettek neutropeniát a kezelésből eredő nemkívánatos eseményként (Treatment Emergent Adverse Event, TEAE). A TEAE és a neutrophilszám kóros laborértékének előfordulási gyakorisága összevontan 307/404 (76,0%) volt a sarcomás, és 1314/1559 (84,3%) az emlőrákos populációban. A kezelés medián időtartama 12,0 hét volt a sarcomás betegeknél, és 15,9 hét az emlőrákos betegeknél. Neutropenia, neutropeniás sepsis, sepsis és septicus sokk végzetes kimenetelű eseteit jelentették. Az 1963 emlőrákos és lágyrészsarcomás beteg közül, akik klinikai vizsgálatok során eribulint kaptak az ajánlott dózisban, egy-egy esetben lépett fel végzetes kimenetelű neutropeniás sepsis (0,1%) és lázas neutropenia (0,1%). Ezenkívül, 3 esetben lépett fel sepsis (0,2%) és egy esetben septicus sokk (0,1%), melyek végzetes kimenetelűek voltak. A súlyos neutropenia kezelhető G-CSF alkalmazásával vagy az orvos megítélése szerint ezzel egyenértékű terápiával, a vonatkozó iránymutatásoknak megfelelően. Az emlőrák javallatban végzett két III. fázisú vizsgálat során eribulinnal kezelt betegek 18%-a (305. vizsgálat), illetve 13%-a (301. vizsgálat) kapott G-CSF-t. A sarcoma javallatban végzett III. fázisú vizsgálat során (309. vizsgálat) az eribulinnal kezelt betegek 26%-a kapott G-CSF-t. A neutropenia az eribulin-kezelésben részesülő betegek kevesebb mint 1%-ánál vezetett a kezelés abbahagyásához. Disseminált intravascularis coagulatio Disseminált intravascularis coagulatio eseteiről számoltak be, jellemzően neutropeniával és/vagy szepszissel összefüggésben. Perifériás neuropathia Az 1559 emlőrákos beteg esetében az eribulin-kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a perifériás neuropathia volt (3,4%). A 2-es fokú perifériás neuropathia kialakulásáig eltelt idő mediánja 12,6 hét volt (4 ciklust követően). A 404 sarcomás beteg közül 2 beteg hagyta abba az eribulinnal végzett kezelést perifériás neuropathia miatt. A 2-es fokú perifériás neuropathia kialakulásáig eltelt idő mediánja 18,4 hét volt. Az emlőrákos betegek 7,4%-ánál, a sarcomás betegeknek pedig 3,5%-ánál alakult ki 3-as vagy 4-es fokú perifériás neuropathia. Klinikai vizsgálatok során az előzetesen már fennálló neuropathiában szenvedő betegeknél ugyanolyan valószínűséggel alakultak ki új, vagy súlyosbodtak a meglévő tünetek, mint azoknál, akiknél a vizsgálatba való belépés időpontjában nem állt fenn ez az állapot. Az előzetesen már fennálló 1-es és 2-es fokú perifériás neuropathiában szenvedő emlőrákos betegeknél a kezelés által okozott 3-as fokú perifériás neuropathia gyakorisága 14% volt. Hepatotoxicitás Az eribulinnal végzett kezelés előtt normális/kóros májenzimszintekkel rendelkező néhány betegnél az eribulin-kezelés megkezdésekor kialakult emelkedett májenzimszintekről számoltak be. Ezek az emelkedések a betegek többségénél az eribulin-kezelés korai szakaszában, az 1-2. ciklusban alakultak ki, és bár a legtöbb beteg esetében valószínűleg a máj eribulin-kezeléshez való alkalmazkodásának jeleként, nem pedig jelentős májtoxicitásnak vélik, hepatotoxicitást szintén jelentettek. Különleges populációk Idős populáció Az eribulin ajánlott adagjával kezelt 1559 beteg részvételével végzett vizsgálatok során 283 beteg (18,2%) volt 65 éves vagy idősebb. A sarcomás betegek 404 főből álló populációjában 90, eribulinnal kezelt beteg (22,3%) volt 65 éves vagy idősebb. Az eribulin biztonságossági profilja idős betegeknél (65 évesek és idősebbek) hasonló volt a 65. évesnél fiatalabb betegekéhez, kivéve a gyengeséget/fáradékonyságot, amelyek az életkorral emelkedő tendenciát mutattak. Idős populációban nem javasolt az adag módosítása. Májkárosodásban szenvedő betegek Azok a betegek, akiknél az ALT vagy az AST szintje meghaladta a normálérték felső határának háromszorosát, nagyobb előfordulási gyakorisággal tapasztaltak 4-es fokú neutropeniát és lázas neutropeniát. A normálérték felső határának másfélszeresét meghaladó bilirubinszinttel rendelkező betegeknél szintén nagyobb a 4-es fokú neutropenia és a lázas neutropenia előfordulási gyakorisága, bár az adatok korlátozottak (lásd még 4.2 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Három nyílt elrendezésű vizsgálatot folytattak (113., 213. és 223. sz. vizsgálat) refrakter vagy kiújult szilárd tumorban vagy lymphomában szenvedő gyermek- vagy serdülőkorú betegnél, de a központi idegrendszer (CNS) tumorait kizárták (lásd 5.1 pont). A monoterápiában alkalmazott eribulin biztonságosságát 43 gyermek- és serdülőkorú betegnél értékelték, akik legfeljebb 1,58 mg/m2 adagot kaptak a 21 napos ciklus 1. és 8. napján (113. és 223. sz. vizsgálat). Az eribulin irinotecan-nal való együttes alkalmazásának biztonságosságát is értékelték 40 gyermek- és serdülőkorú betegnél, akik 1,23 mg/m2 eribulin-t kaptak a 21 napos ciklus 1. és 8. napján és 20 vagy 40 mg/m2 irinotecan-t a 21 napos ciklus 1-5. napján, vagy 100 vagy 125 mg/m2 adagot a 21 napos ciklus 1. és 8. napján (213. sz. vizsgálat). A leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a 113. sz. vizsgálatban (1. fázis) a következők voltak: fehérvérsejtek számának csökkenése, lymphociták számának csökkenése, aneamia és neutrofilek számának csökkenése. A leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a 213. sz. vizsgálatban (1/2. fázis) a következők voltak: neutropenia (1. fázis), valamint hasmenés és neutrofilek számának csökkenése (2. fázis). A leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a 223. sz. vizsgálatban (2. fázis) a következők voltak: neutrofilek számának csökkenése, aneamia és fehérvérsejtek számának csökkenése. A monoterápiában vagy irinotecan hidrokloriddal együttesen alkalmazott eribulin biztonsági profilja ebben a gyermek- és serdülőkori populációban megfelelt bármelyik vizsgálati készítmény felnőtt populációban ismert biztonsági profiljának. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XX41 Az eribulin-mezilát a mikrotubulusok dinamikus átrendeződésének inhibitora, amely a daganatellenes szerek halikondrin osztályába tartozik. A Halichondria okadai nevű tengeri szivacsból izolált természetes anyag, a halikondrin B szerkezetileg egyszerűsített szintetikus analógja. Az eribulin gátolja a mikrotubulusok növekedési fázisát anélkül, hogy hatással lenne a rövidülési fázisra, valamint a tubulint működésképtelen aggregátumokká szekvesztrálja. Az eribulin tubulin alapú mitózisgátló mechanizmus útján fejti ki hatásait, ami a G2/M sejtciklus gátlásához, a mitotikus orsók kialakulásának megakadályozásához, és a hosszas és irreverzibilis mitózisgátlás után végső soron apoptotikus sejthalálhoz vezet. Klinikai hatásosság Emlőrák A HALAVEN hatásosságát emlőrákban elsősorban két randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálat támasztja alá. A pivotális III. fázisú EMBRACE vizsgálatba (305. vizsgálat) bevont 762 betegnek lokálisan recidivált vagy metasztatikus emlőrákja volt, és korábban legalább két, de maximum öt, antraciklint és taxánt tartalmazó (kivéve ha ellenjavallt volt) kemoterápiás kúrában részesültek. Feltétel volt, hogy a betegnél az utolsó kemoterápiás kúra után 6 hónapon belül progresszió lépett fel. A betegek HER2-státusza a következő volt: 16,1% pozitív, 74,2% negatív és 9,7% nem ismert, míg a betegek 18,9%-a háromszorosan negatív volt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták HALAVEN-re vagy az orvos választása szerinti kezelésre (treatment of physician's choice, TPC), amely 97%-ban kemoterápiából (26% vinorelbin, 18% gemcitabin, 18% kapecitabin, 16% taxán, 9% antraciklin, 10% más kemoterápia), illetve 3% hormonális kezelésből állt. A vizsgálat elsődleges végpontja olyan összesített túlélési (overall survival, OS) eredménnyel teljesült, amely az események 55%-ának bekövetkezésekor értékelve statisztikailag szignifikáns mértékben jobb volt az eribulin-csoportban, mint a TPC-csoportban. Ezt az eredményt megerősítette az események 77%-ánál elvégzett aktualizált összesített túlélési elemzés. 305. vizsgálat - Aktualizált összesített túlélés (ITT-populáció) IDŐ (hónapok) KOCKÁZATNAK KITETT BETEGEK SZÁMA HALAVEN 508 406 274 142 54 11 0 TPC 254 178 106 61 26 5 0 Független értékelés szerint a progessziómentes túlélés (PFS) medián időtartama az eribulin esetében 3,7 hónap volt, szemben a TPC-karon tapasztalt 2,2 hónappal (HR: 0,865, 95%-os CI: 0,714, 1,048, p = 0,137). Azoknál a betegeknél, akiknél a terápiás válasz értékelhető volt, az objektív válaszarány a RECIST-kritériumok alapján az eribulin-karon 12,2% (95%-os CI: 9,4%, 15,5%), ezzel szemben a TPC-karon 4,7% (95%-os CI: 2,3%, 8,4%) volt a független értékelés szerint. A betegek taxánra rezisztens és nem rezisztens csoportjában egyaránt megfigyelték az összesített túlélésre gyakorolt pozitív hatást. Az összesített túlélés aktualizálása során a HR az eribulin versus TPC esetében 0,90 (95%-os CI: 0,71, 1,14) volt az eribulin javára a taxán-rezisztens betegeknél és 0,73 (95%-os CI: 0,56, 0,96) a taxánra nem rezisztens betegek esetében. A kapecitabinnal korábban még nem kezelt és a kapecitabinnal előzőleg már kezelt betegeknél egyaránt megfigyelték az összesített túlélésre gyakorolt pozitív hatást. Az aktualizált összesített túlélés elemzése az eribulin-csoportban túlélési előnyt mutatott a TPC-csoporthoz képest mind a kapecitabinnal előzőleg kezelt betegeknél (HR: 0,787 (95%-os CI 0,645, 0,961), mind a kapecitabinnal korábban még nem kezelt betegeknél (HR: 0,865, 95%-os CI: 0,606, 1,233). A kevesebb terápiás vonallal kezelt metasztatikus emlőrákban végzett második III. fázisú vizsgálat, a 301. számú vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat volt, amelyet lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő betegekkel (n = 1102) végeztek a HALAVEN monoterápia OS és PFS, mint elsődleges összetett végpontok tekintetében mutatott hatásosságának értékelésére kapecitabin monoterápiával összehasonlítva. A betegek legfeljebb három korábbi kemoterápiás kúrát kaptak, köztük egy antraciklint és egy taxánt is, valamint az előrehaladott betegség kezelésére legfeljebb két kemoterápiás kúrát; a 0 korábbi kemoterápiában részesültek százalékos aránya 20,0%, az 1 korábbi kemoterápiában részesülteké 52,0%, míg a 3 korábbi kemoterápiában részesülteké 27,2%. A betegek HER2-státusza a következő volt: 15,3% pozitív, 68,5% negatív és 16,2% nem ismert, míg a betegek 25,8%-a háromszorosan negatív volt. 301. vizsgálat - Aktualizált összesített túlélés (ITT-populáció) IDŐ (hónap) KOCKÁZATNAK KITETT BETEGEK SZÁMA HALAVEN 554 530 505 464 423 378 349 320 268 243 214 193 173 151 133 119 99 77 52 38 32 26 22 15 13 9 7 2 2 0 Kapecitabin 548 513 466 426 391 352 308 277 242 214 191 175 155 135 122 108 81 62 42 33 27 23 17 13 12 10 2 2 1 0 A független értékeléssel megállapított progessziómentes túlélés hasonló volt az eribulin- és a kapecitabin-csoportban, a medián túlélési idő az előbbiben 4,1 hónap, míg az utóbbiban 4,2 hónap volt (HR 1,08; [95%-os CI: 0,932; 1,250]). A független értékeléssel megállapított objektív válaszarány szintén hasonló volt az eribulin- és a kapecitabin-csoportban; 11,0% (95%-os CI: 8,5; 13,9) az eribulin-csoportban és 11,5% (95%-os CI: 8,9; 14,5) a kapecitabin-csoportban. A 305. és 301. vizsgálat eribulin- és kontrollcsoportjában részt vevő HER2-negatív és HER2-pozitív betegek összesített túlélési adatai az alábbiakban láthatók: Hatásossági paraméter 305. vizsgálat - aktualizált összesített túlélés az ITT-populációban HER2-negatív HER2-pozitív HALAVEN (n = 373) TPC (n = 192) HALAVEN (n = 83) TPC (n = 40) Események száma 285 151 66 37 Hónapok medián száma 13,4 10,5 11,8 8,9 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,849 (0,695, 1,036) 0,594 (0,389, 0,907) p-érték (lograng-próba) 0,106 0,015 Hatásossági paraméter 301. vizsgálat - aktualizált összesített túlélés az ITT-populációban HER2-negatív HER2-pozitív HALAVEN (n = 375) Kapecitabin (n = 380) HALAVEN (n = 86) Kapecitabin (n = 83) Események száma 296 316 73 73 Hónapok medián száma 15,9 13,5 14,3 17,1 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,838 (0,715, 0,983) 0,965 (0,688, 1,355) p-érték (lograng-próba) 0,030 0,837 Megjegyzés: a 305. és 301. vizsgálatban nem szerepelt egyidejű anti-HER2 terápia. Liposarcoma Liposarcoma javallatban az eribulin hatásosságát a pivotális, III. fázisú sarcoma vizsgálat (309. vizsgálat) támasztja alá. Ebben a vizsgálatban olyan betegek (n = 452) vettek részt, akik lokálisan kiújult, inoperábilis és/vagy metasztatikus lágyrészsarcoma kétféle altípusa - leiomyosarcoma vagy liposarcoma - egyikében szenvedtek. A betegek legalább két korábbi kemoterápiás kúrát kaptak, amelyek egyikének antraciklin tartalmúnak kellett lennie (kivéve, ha ellenjavallt volt). Feltétel volt, hogy a betegnél az utolsó kemoterápiás kúra után 6 hónapon belül progresszió lépett fel. A betegeket 1:1 arányban randomizálták 1,23 mg/m2 eribulinra, amelyet 21 napos ciklus 1. és 8. napján alkalmaztak, vagy 850 mg/m2, 1000 mg/m2 vagy 1200 mg/m2 dakarbazinra (az adagot a vizsgálatot végző orvos határozta meg a randomizáció előtt), amelyet 21 naponta alkalmaztak. A 309. vizsgálatban az eribulin-karra randomizált betegeknél az OS statisztikailag szignifikáns mértékű javulását figyelték meg, a kontroll karhoz viszonyítva. Ez az OS medián értékében (13,5 hónap az eribulinnal kezelt betegeknél vs. 11,5 hónap a dakarbazinnal kezelt betegeknél) bekövetkezett 2 hónapos javulásában nyilvánult meg. A progressziómentes túlélésben vagy az összesített válaszarányban nem volt szignifikáns különbség a kezelési karok között az összesített populációban. Az eribulin kezelési hatásainak meghatározása a liposarcomás betegekre (45% differenciálatlan, 37% myxoid/kereksejtes és 18% pleomorf a 309. vizsgálatban) korlátozódik, és az OS és PFS előre tervezett alcsoportelemzésén alapul. Előrehaladott vagy metasztatikus leiomyosarcomában szenvedő betegeknél nem volt különbség az eribulin és a darkarbazin között a hatásosság tekintetében. 309. vizsgálat Liposarcoma alcsoport 309. vizsgálat Leiomyosarcoma alcsoport 309. vizsgálat ITT-populáció HALAVEN (n=71) Dakarbazin (n=72) HALAVEN (n=157) Dakarbazin (n=152) HALAVEN (n=228) Dakarbazin (n=224) Összesített túlélés Események száma 52 63 124 118 176 181 Hónapok medián száma 15,6 8,4 12,7 13,0 13,5 11,5 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,511 (0,346, 0,753) 0,927 (0,714, 1,203) 0,768 (0,618, 0,954) Névleges p-érték 0,0006 0,5730 0,0169 Progressziómentes túlélés Események száma 57 59 140 129 197 188 Hónapok medián száma 2,9 1,7 2,2 2,6 2,6 2,6 Relatív hazárd (95%-os CI) 0,521 (0,346, 0,784) 1,072 (0,835, 1,375) 0,877 (0,710, 1,085) Névleges p-érték 0,0015 0,5848 0,2287 309. vizsgálat - Összesített túlélés a liposarcoma alcsoportban HALAVEN 71 63 51 43 39 34 30 20 15 12 7 4 2 0 Dakarbazin 72 59 42 33 22 17 12 11 6 3 2 0 0 0 309. vizsgálat - Progressziómentes túlélés a liposarcoma alcsoportban Dakarbazin 72 15 5 2 1 0 0 0 Gyermekek és serdülők Emlőrák Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az eribulin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az emlőrák javallatban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Lágyszöveti sarcoma Az eribulin hatásosságát három nyílt elrendezésű vizsgálatban érékelték, de a hatásosság nem volt megállapítható: A 113. sz. vizsgálat egy 1. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, dóziskereső vizsgálat volt, amely refrakter vagy kiújult szilárd tumorban és lymphomában szenvedő gyermek- vagy serdülőkorú betegeknél vizsgálta az eribulin-t, de a központi idegrendszer (CNS) tumorait kizárták. A vizsgálatba összesen 22 gyermek- és serdülőkorú beteget (korcsoport: 3-17 év) vontak be és kezeltek. A betegek 3 dózisszinten kaptak intravénás eribulint-t (0,97, 1,23 és 1,58 mg/m2) a 21 napos ciklus 1. és 8. napján. A maximálisan tolerálható dózist (MTD)/2. fázisban javasolt dózist (RP2D) 1,23 mg/m2 adagban állapították meg a 21 napos ciklus 1. és 8. napján. A 223. sz. vizsgálat egy 2. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálat volt, amely refrakter vagy kiújult rhabdomyosarcomá-ban (RMS), nem rhabdomyosarcoma lágyszöveti sarcomá-ban (NRSTS) vagy Ewing sarcomá-ban (EWS) szenvedő gyermek- vagy serdülőkorú betegeknél vizsgálta az eribulin biztonságosságát és elsődleges működését. 21 gyermek- és serdülőkorú beteget (korcsoport: 2-17 év) vontak be és kezeltek eribulin-nal 1,23 mg/m2 adaggal intravénásan a 21 napos ciklus 1. és 8. napján (113. sz. vizsgálat RP2D dózisa). Egyetlen beteg sem ért el megerősített részleges választ (PR) vagy teljes választ (CR). A 213. sz. vizsgálat egy 1/2. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálat volt, amely az eribulin irinotecan hidrokloriddal együttes alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát vizsgálta relabáló/refrakter szilárd tumorban és lymphomában szenvedő gyermek- vagy serdülőkorú betegeknél, de a központi idegrendszer (CNS) tumorait kizárva (1. fázis), illetve a kombinált kezelés hatásosságát vizsgálta relabáló/refrakter RMS-ben, NRSTS-ben és EWS-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél (2. fázis). A vizsgálatba összesen 40 gyermek- és serdülőkorú beteget vontak be és kezeltek. Az 1. fázisban 13 gyermek- és serdülőkorú beteget kezeltek (korcsoport: 4-17 év); az eribulin RP2D értékét 1,23 mg/m2 adagban állapították meg a 21 napos ciklus 1. és 8. napján és irinotecan hidrokloriddal kombinálták 40 mg/m2 dózisban a 21 napos ciklus 1-5. napján. A 2. fázisban 27 gyermek- és serdülőkorú beteget (korcsoport: 4-17 év) vontak be és kezeltek RP2D dózissal. Három betegnél erősítettek meg PR-t (1-1 beteg az RMS, NRSTS és EWS hisztológiai kohorszból). Az objektív válaszarány (ORR) 11,1% volt. A három gyermek- és serdülőkori vizsgálatban nem figyeltek meg a biztonságosságra vonatkozó új jeleket (lásd 4.8 pont), bár tekintettel a betegpopuláció kis méretére, nem lehet szilárd következtetéseket levonni. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a HALAVEN vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően rhabdomyosarcoma és nem-rhabdomyosarcoma típusú lágyrész sarcoma kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás Az eribulin farmakokinetikáját gyors eloszlási fázis jellemzi, amelyet körülbelül 40 órás átlagos terminális felezési idővel egy elnyújtott eliminációs fázis követ. Eloszlási térfogata nagy (az átlagok tartománya 43-114 l/m2). Az eribulin gyengén kötődik plazmafehérjékhez. Az eribulin plazmafehérje kötődése (100-1000 ng/ml) humán plazmában a 49% és 65% közötti tartományba esett. Biotranszformáció 14 C-eribulin betegeknek történt beadása után a változatlan eribulin volt a fő keringő vegyülettípus a plazmában. A metabolitok koncentrációi az anyavegyület kevesebb mint 0,6%-t tették ki, ami megerősíti, hogy az eribulinnak nincsenek jelentősebb humán metabolitjai. Elimináció Az eribulin clearance-e alacsony (az átlagok tartománya 1,16-2,42 l/h/m2). Heti alkalmazás mellett nem figyelhető meg az eribulin jelentős akkumulációja. A farmakokinetikai tulajdonságok a 0,22-3,53 mg/m2-es eribulin dózistartományban nem dózis- vagy időfüggőek. Az eribulin elsősorban az epével választódik ki. A kiválasztódásában szerepet játszó transzportfehérje jelenleg nem ismert. In vitro preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az eribulint a Pgp transzportálja. Ugyanakkor azt is kimutatták, hogy az eribulin klinikailag jelentős koncentrációkban in vitro nem Pgp-gátló. Továbbá a Pgp-gátló ketokonazol egyidejű alkalmazása in vivo nem befolyásolja az eribulin expozíciót (AUC és Cmax). Az in vitro vizsgálatok azt is jelezték, hogy az eribulin nem szubsztrátja a szerves kation transzporter 1-nek (OCT1). 14 C-eribulin betegeknek történt adása után az adag körülbelül 82%-a választódott ki a széklettel és 9% a vizelettel, ami azt jelzi, hogy a renalis clearance nem jelentős útja az eribulin eliminációjának. A teljes radioaktivitás legnagyobb részét a változatlan eribulin tette ki a székletben és a vizeletben. Májkárosodás Egy vizsgálat során értékelték az eribulin farmakokinetikáját májmetasztázisok miatt enyhe (Child-Pugh A; n = 7) és közepesen súlyos (Child-Pugh B; n = 4) májkárosodásban szenvedő betegek esetében. A normál veseműködésű betegekhez (n = 6) képest az eribulin-expozíció enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél 1,8-szeresére, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegnél pedig 3-szorosára emelkedett. A HALAVEN enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknek 0,97 mg/m2-es adagban, és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek 0,62 mg/m2-es adagban történt beadása valamelyest magasabb eribulin-expozíciót eredményezett, mint amely normál veseműködésű betegnél 1,23 mg/m2-es adag beadása után létrejött. A HALAVEN alkalmazását súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Cirrhosis miatt májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem végeztek vizsgálatot. Az adagolásra vonatkozó ajánlást lásd a 4.2 pontban. Vesekárosodás Néhány közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegnél fokozott eribulin-expozíciót észleltek nagy mértékű interindividuális változékonyság mellett. Az eribulin farmakokinetikáját egy I. fázisú vizsgálat során értékelték, amelybe normál veseműködésű (kreatinin-clearance: ?80 ml/perc; n = 6), közepes fokú (30-50 ml/perc; n = 7) vagy súlyos fokú (15-<30 ml/perc; n = 6) vesekárosodásban szenvedő betegeket vontak be. A kreatinin-clearance-et a Cockcroft-Gault-képlettel határozták meg. Közepes és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél 1,5-szer (90%-os CI: 0,9-2,5) magasabb dózis-normalizált AUC(0-inf)-értéket figyeltek meg. A kezelésre vonatkozó ajánlásokat lásd a 4.2 pontban. Gyermekek és serdülők Eribulin plazmakoncentrációjára vonatkozó mintákat vettek le 83 refrakter/relabáló és kiújult szilárd tumorban és limphomában szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegtől (korcsoport: 2-17 év), akik eribulin-kezelést kaptak a 113., 213. és 223. sz. vizsgálatban. Az eribulin farmakokinetikája összevethető volt az STS-ben és más tumortípusokban szenvedő felnőtt betegekkel. Az eribulin expozíciója a gyermek- és serdülőkorú betegeknél hasonló volt a felnőtt betegeknél tapasztalt expozícióval. Az egyidejűleg adagolt irinotecan nem volt hatással az eribulin farmakokinetikájára a refrakter/relabáló és kiújult szilárd tumorban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az eribulin in vitro a bakteriális fordított mutációs vizsgálat (Ames-teszt) során nem volt mutagén hatású. Az eribulin pozitív volt az egér lymphoma mutagenezis vizsgálatban, és klasztogén volt az in vivo patkány micronucleus vizsgálat során. Az eribulinnal karcinogenitás-vizsgálatokat nem végeztek. Az eribulinnal nem végeztek fertilitási vizsgálatot, de az ismételt adagolású, nem klinikai vizsgálatok eredményei alapján, amelyek testicularis toxicitást mutattak mind patkányoknál (a tubulus seminiferus epitheliumának hypocellularitása hypospermiával/aspermiával), mind kutyáknál, az eribulin-kezelés a férfiak nemzőképességét veszélyeztetheti. Egy patkányokon végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálat megerősítette, hogy az eribulin toxikus hatású az embrionális fejlődés során, és teratogén hatása van. Vemhes patkányokat 0,009, 0,027, 0,088 és 0,133 mg/kg-nak megfelelő eribulin-meziláttal kezeltek a 8., 10. és 12. gesztációs napon. Dózisfüggő hatásként a vemhességek felszívódásának emelkedett számát, valamint csökkent magzati testtömeget figyeltek meg 0,088 mg/kg és ennél nagyobb adagok esetében, valamint 0,133 mg/kg-os adag mellett a fejlődési rendellenességek (az alsó állkapocs, a nyelv, a gyomor és a lép hiánya) fokozott előfordulási gyakoriságát regisztrálták. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 2 ml oldatot tartalmazó 5 ml-es, I-es típusú üvegből készült injekciós üveg, teflonbevonatú butil gumidugóval és lepattintható alumínium borítólemezzel. Kiszerelés: 1 vagy 6 db injekciós üveget tartalmazó doboz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A HALAVEN citotoxikus daganatellenes gyógyszer, és mint minden toxikus vegyületet, óvatosan kell kezelni. Kesztyű, védőszemüveg és védőruházat viselése javasolt. Ha az oldat érintkezésbe kerül a bőrrel, szappannal és vízzel azonnal és alaposan le kell mosni. Ha nyálkahártyára kerül, a területet alaposan le kell öblíteni vízzel. A HALAVEN-t csak a citotoxikus szerek kezelésében megfelelő képzettséggel rendelkező személyzet készítheti el és adhatja be. A személyzet terhes tagja nem dolgozhat HALAVEN-nel. Aszeptikus technika alkalmazásával a HALAVEN legfeljebb 100 ml-re hígítható 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval. Beadást követően ajánlott átöblíteni az infúziós szereléket 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval, biztosítandó, hogy a teljes dózis beadásra kerüljön. Nem keverhető más gyógyszerekkel, és nem hígítható 5%-os glükóz oldatos infúzióban. Ha a készítmény beadásához adagolótüskét alkalmaz, akkor tekintse meg az eszköz gyártója által mellékelt használati utasítást. A HALAVEN injekciós üvegek 13 mm-es dugóval vannak ellátva. A kiválasztott eszköznek kompatibilisnek kell lennie a kis injekciós üvegekhez való dugókkal. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer első felbontás vagy hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felbontatlan injekciós üvegek 5 év. Felbontás utáni felhasználhatósági időtartam Mikrobiológiai szempontok miatt a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felbontás utáni tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, de ez az időszak normál esetben nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C - 8 °C-on, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték. A HALAVEN kémiai és fizikai stabilitása felhasználás közben, hígítatlan oldatként, fecskendőben tárolva, környezeti fény mellett és 15 °C - 25 °C-on legfeljebb 4 órán át, illetve 2 °C - 8 °C-on legfeljebb 24 órán át volt kimutatható. A HALAVEN kémiai és fizikai stabilitása felhasználás közben, hígított oldatként (0,018 mg/ml 0,18 mg/ml eribulinhez, 9 mg/ml (0,9%) nátrium-kloridban) 2 °C - 8 °C-on legfeljebb 72 órán át volt kimutatható. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Németország E-mail: medinfo_de@eisai.net 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/11/678/001-002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. március 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. november 19. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az eribulin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az eribulin patkányokban embryotoxikus, foetotoxikus és teratogén. A HALAVEN-t nem szabad terhesség alatt alkalmazni, kivéve, ha egyértelműen szükséges, és miután megtörtént az anya igényeinek és a magzat kockázatának gondos mérlegelése. Fogamzóképes korú nőknek feltétlenül fel kell hívni a figyelmét arra, hogy kerüljék el a teherbeesést, mialatt ők vagy férfi partnerük HALAVEN-t kap, valamint hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 3 hónapig azt követően. Szoptatás Nem ismert, hogy az eribulin, illetve metabolitjai kiválasztódnak-e a humán vagy állati anyatejbe. Az újszülöttekre/csecsemőkre nézve fennálló kockázat nem zárható ki, ezért a HALAVEN-t tilos szoptatás alatt alkalmazni (lásd 4.3 pont). Termékenység Patkányoknál és kutyáknál testicularis toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Férfibetegeknek a kezelés előtt tanácsot kell kérniük a hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatosan, mert fennáll a HALAVEN-terápia miatti irreverzibilis nemzőképtelenség lehetősége. | 
