Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Valsocard 80 mg filmtabletta: Rózsaszínű, kerek, 8 mm átmérőjű, mindkét oldalán domború filmtabletta, mindkét oldalán bemetszéssel, egyik oldalán "V" jelzéssel, és oldalsó bemetszéssel ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Valsocard 160 mg filmtabletta: Sárga, ovális 15×6,5 mm-es, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel, a másik oldalán "V" jelzéssel és oldalsó bemetszéssel ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóActavis Group PTC ehf. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Valsocard 80 mg filmtabletta: 80 mg valzartánt tartalmaz filmtablettánként. Valsocard 160 mg filmtabletta: 160 mg valzartánt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: Valsocard 80 mg filmtabletta: 42,22 mg laktóz-monohidrátot és 0,252 mg (szójaolaj tartalmú) lecitint tartalmaz. Valsocard 160 mg filmtabletta: 84,44 mg laktóz-monohidrátot és 0,504 mg (szójaolaj tartalmú) lecitint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium povidon (K29-K32) talkum magnézium-sztearát vízmentes, kolloid szilícium-dioxid Filmbevonat poli(vinil-alkohol) makrogol 3350 talkum lecitin (szójaolajat tartalmaz) (E322) titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypertonia Hypertonia kezelése 6-18 éves gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Hypertonia Essentialis hypertonia kezelése felnőtteknél és hypertonia kezelése 6-18 éves gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Nemrégiben bekövetkezett myocardialis infarctus Szimptómás szívelégtelenségben vagy aszimptómás balkamrai szisztolés működészavarban szenvedő, klinikailag stabil felnőtt betegek kezelése, akik nemrégiben (12 óra - 10 nap) szívizominfarktuson estek át (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Szívelégtelenség Szimptómás szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek kezelése, ha az ACE-gátlót nem tolerálják, vagy a béta-blokkolóra intoleráns betegek ACE-gátló kezelésének kiegészítésére, ha mineralokortikoid receptor antagonista nem alkalmazható (lásd 4.2, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Nemrégiben bekövetkezett myocardialis infarctus Klinikailag stabil betegeknél a kezelést már 12 órával a szívizominfarktus után el lehet kezdeni. A naponta kétszer 20 mg-os kezdő adag után a valzartán adagját fokozatosan kell emelni a naponta kétszer 40 mg, 80 mg, ill. 160 mg-os adagra a következő néhány hét során. A kezdő adagot egy 40 mg valzartánt tartalmazó, a piacon elérhető, felezhető tabletta kettétörésével lehet alkalmazni. A maximális céldózis naponta kétszer 160 mg. Általánosságban a napi 2 × 80 mg adagot a kezelés megkezdését követően 2 héttel, a maximális céldózist, vagyis a napi 2 × 160 mg adagot 3 hónappal a kezelés megkezdése után javasolt elérni, figyelembe véve, hogy a beteg mennyire tolerálja a gyógyszert. Tünetekkel járó hypotonia vagy veseműködési zavar előfordulása esetén fontolóra kell venni az adag csökkentését. A valzartán a szívizominfarktus utáni egyéb kezeléseket - trombolitikumokat, acetilszalicilsavat, béta-blokkolókat, sztatinokat vagy diuretikumokat - kapó betegek esetében is alkalmazható. Az ACE-gátlóval való kombináció nem ajánlott (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Myocardialis infarctus utáni állapotban levő betegek kezelése során mindig meg kell határozni a vesefunkciós értékeket is. Szívelégtelenség A valzartán ajánlott kezdő adagja naponta kétszer 40 mg, amely a 80 mg-os tabletta egyenlő adagokra osztásával érhető el. Az adag naponta kétszer 80 mg-ig, ill. 160 mg-ig emelhető legalább kéthetes intervallumokban, a beteg által tolerált legnagyobb dózisig. Az egyidejűleg adott diuretikumok adagjának csökkentése megfontolandó. Klinikai vizsgálatokban napi 320 mg volt a maximális adag több részletre elosztva. A valzartán alkalmazható más, szívelégtelenség kezelésére szolgáló terápiával. Azonban nem javasolt az ACE-gátló, valzartán és béta-blokkoló vagy kálium megtakarító diuretikum hármas kombinációja (lásd 4.4 és 5.1 pont). A szívelégtelenségben szenvedő betegek ellenőrzésénél mindig ellenőrizni kell a vesefunkciót is. Hypertonia A valzartán ajánlott kezdő adagja naponta egyszer 80 mg. Az antihipertenzív hatás két héten belül kialakul, maximális hatását négy héten belül éri el. Azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása a fenti adaggal nem állítható be megfelelően, az adag 160 mg-ig, illetve maximum 320 mg-ig emelhető. A valzartán együtt adható egyéb antihipertenzív készítményekkel (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél diuretikum, mint például hidroklortiazid együttes adásával a vérnyomás tovább is csökkenthető. Különleges betegcsoportokra vonatkozó további információk Idősek Idős betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Vesekárosodás Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a felnőtt betegeknél, akik kreatinin clearance-e >10 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont). Valzartán és aliszkirén egyidejű alkalmazása vesekárosodásban (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Májkárosodás Súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban, valamint cholestasisban szenvedő betegeknél a valzartán ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). A cholestasissal nem járó enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a valzartán dózis nem haladhatja meg a 80 mg-ot. Gyermekek és serdülők Gyermekkori hypertonia Gyermekek és serdülők, 6-tól 18 éves korig A kezdő adag 35 kg alatti testtömegű gyermekek esetén naponta egyszer 40 mg, amely a 80 mg-os tabletta egyenlő adagokra osztásával érhető el, és 35 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek esetén naponta egyszer 80 mg. Az adagot a vérnyomásban bekövetkező válaszreakció alapján kell módosítani. A klinikai vizsgálatokban értékelt maximális adagokat lásd az alábbi táblázatban. Az itt felsoroltnál magasabb dózisokat nem vizsgálták, ezért azok alkalmazása nem javasolt. Testtömeg A klinikai vizsgálatokban értékelt maximális adagok ?18 kg - <35 kg 80 mg ?35 kg - <80 kg 160 mg ?80 kg - ?160 kg 320 mg 6 évnél fiatalabb gyermekek A rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1 és 5.2 pont alatt kerülnek ismertetésre. A valzartán biztonságosságát és hatásosságát azonban 1-6 éves gyermekek esetében nem igazolták. Alkalmazása 6-18 éves korú, károsodott veseműködésű gyermekgyógyászati betegeknél Alkalmazását azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a kreatitnin-clearance-e <30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akik kreatinin-clearance-e >30 ml/perc. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). Alkalmazása 6-18 éves korú, károsodott májműködésű gyermekgyógyászati betegeknél A felnőttekhez hasonlóan a súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban, valamint cholestasisban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a valzartán ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Az enyhe vagy középsúlyos májkárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a valzartánnal szerzett klinikai tapasztalat korlátozott. A valzartán dózisa ezeknél a betegeknél nem haladhatja meg a 80 mg-ot. Szívelégtelenség és nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus gyermekgyógyászati betegeknél A valzartán nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára szívelégtelenség vagy nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus kezelésére a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Az alkalmazás módja A Valsocard étkezéstől függetlenül is szedhető, a tablettát folyadékkal kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával, szójaolajjal, mogyoróolajjal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Súlyos májkárosodás, biliaris cirrhosis és cholestasis. - Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). - A Valsocard egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hyperkalaemia Egyidejű adása káliumpótló készítményekkel, kálium-megtakarító diuretikumokkal, káliumtartalmú sópótlókkal vagy egyéb szerekkel, amelyek növelhetik a káliumszintet (heparin, stb.) nem ajánlott. Az esettől függően a káliumszintet monitorozni kell. Vesekárosodás Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatitnin-clearance-e <10 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló betegeknél jelenleg nincs a biztonságos alkalmazásra vonatkozó tapasztalat, ezért a valzartánt ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a felnőtt betegeknél, akik kreatinin-clearance-e >10 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). Májkárosodás A cholestasissal nem járó, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a valzartánt óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Nátrium- és/vagy volumenhiányos betegek Súlyos nátrium- és/vagy volumenhiányos (pl. nagy dózisú diuretikus kezelésben részesülő) betegekben ritkán szimptómás hypotonia fordulhat elő a valzartán-kezelés megkezdésekor. A nátrium- és/vagy volumenhiányt a valzartán-kezelés megkezdése előtt rendezni kell, pl. a diuretikum dózisának csökkentésével. Arteria renalis stenosis Kétoldali arteria renalis stenosisban vagy egyoldali stenosisban szenvedő betegeknél nem igazolták a valzartán biztonságos használatát. Egyoldali arteria renalis stenosis következtében kialakult renovascularis hypertoniában szenvedő 12 betegnél rövid ideig alkalmazva a valzartánt, nem változott szignifikáns mértékben a vese hemodinamikája, a szérum kreatinin és a vér karbamid-nitrogén szintje (BUN). Azonban, mivel egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható gyógyszerek fokozhatják a szérum karbamid-nitrogén- és kreatininszintet egyoldali arteria renalis stenosisban szenvedő személyeknél, a betegek valzartánnal való kezelésekor ajánlott monitorozni a vesefunkció értékeket. Veseátültetés Jelenleg nincs tapasztalat a valzartán veseátültetésen átesett betegeknél való biztonságos alkalmazására vonatkozóan. Elsődleges hyperaldosteronismus Elsődleges hyperaldosteronismusban szenvedő betegeket nem szabad valzartánnal kezelni, mivel náluk a renin-angiotenzin rendszer nem aktív. Aorta- vagy mitralis billentyűszűkület, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia Akárcsak minden egyéb értágító készítmény esetében, az aorta- vagy mitralis billentyűszűkületben, illetve hypertrophiás obstructív cardiomyopathiában (HOCM) szenvedő betegeknél különös óvatosság szükséges. Terhesség Terhesség alatt nem szabad angiotenzin II-receptor antagonista (AIIRA) kezelést kezdeni. Hacsak az AIIRA kezelés folytatása nem létfontosságú, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amely biztonságosan alkalmazható terhesség ideje alatt. Terhesség megállapítása esetén az AIIRA kezelést azonnal meg kell szakítani és - szükség esetén - alternatív kezelést kell megkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Nemrégiben bekövetkezett myocardialis infarctus A kaptopril és valzartán kombinálása nem jelentett plusz klinikai előnyt, de növelte a mellékhatások kockázatát ahhoz képest, amikor a valzartánt vagy a kaptoprilt monoterápiában alkalmazták (lásd 4.2 és 5.1 pont). Ezért a valzartán ACE-gátlóval történő kombinálása nem ajánlott. Myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegeknél a kezelés megkezdésekor óvatosságra van szükség. Myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegek kivizsgálása során mindig fel kell mérni a vesefunkciót is (lásd 4.2 pont). Myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegeknél a valzartán szedése némi vérnyomáscsökkenést eredményez, de tüneteket okozó hypotonia miatt a kezelés megszakítására általában nincs szükség, ha az adagolási utasításokat követjük (lásd 4.2 pont). Szívelégtelenség A mellékhatások, különösen a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenséget is) kockázata nőhet, ha a Valsocard-ot ACE-gátlóval kombinációban alkalmazzák. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az ACE-gátló, béta-blokkoló és Valsocard hármas kombináció nem hozott klinikai hasznot (lásd 5.1 pont). Ez a kombináció nyilvánvalóan fokozza a mellékhatások kockázatát, és ezért nem javasolt. Az ACE-gátló, mineralokortikoid receptor antagonista és valzartán hármas kombináció szintén nem javasolt. Ezek a kombinációk csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett alkalmazhatók. Óvatosság szükséges a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a kezelés elkezdésekor. A szívelégtelenségben szenvedő betegek ellenőrzésénél mindig ellenőrizni kell a vesefunkciót is (lásd 4.2 pont). A Valsocard alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél gyakran okoz némi vérnyomáscsökkenést, de a kezelés leállítása a tartós szimptómás hypotonia miatt általában nem szükséges, feltéve, hogy az adagolási javaslatokat betartják (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknek a vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függhet (például a súlyos, pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél), az ACE-gátló kezelés oliguriával és/vagy progresszív azotémiával, valamint ritkán akut veseelégtelenséggel és/vagy halállal volt összefüggésbe hozható. Mivel a valzartán egy angiotenzin I- receptor blokkoló, nem zárható ki, hogy a Valsocard alkalmazása kapcsolatban állhat a vesefunkció romlásával. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél. Anamnézisben szereplő angiooedema Angiooedemáról, beleértve a légúti elzáródást okozó gége- és glottis-duzzanatról és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv duzzanatáról számoltak be a valzartánnal kezelt betegek köréből. Ezen betegek közül néhánynál már előfordult angiooedema, amikor egyéb gyógyszerekkel, többek között ACE-gátlókkal kezelték őket. A valzartán alkalmazását azonnal le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél angiooedema alakul ki, nekik valzartán a továbbiakban nem adható. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők Vesekárosodás Alkalmazását azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a kreatitnin-clearance-e <30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akik kreatinin-clearance-e >30 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell a valzartán-kezelés során. Ez különösen érvényes abban az esetben, amikor a valzartánt egyéb, olyan betegségek (láz, dehydratio) fennállásakor adják, melyek a vesefunkció károsodásához vezethetnek. ARB-k - beleértve a valzartánt is - vagy ACEI-k és aliszkirén egyidejű alkalmazása ellenjavallt a vesekárosodásban (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.5 pont). Májkárosodás A felnőttekhez hasonlóan a súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban, valamint cholestasisban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a Valsocard ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont). Az enyhe vagy középsúlyos májkárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a valzartánnal szerzett klinikai tapasztalat korlátozott. A valzartán dózisa ezeknél a betegeknél nem haladhatja meg a 80 mg-ot. Segédanyagok Laktóz Ritka, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban, vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a készítményt. Lecitin A mogyoró- vagy szójaolajra túlérzékeny betegek nem használhatják ezt a készítményt. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetés vagy gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy esetenként szédülés vagy fáradtság fordulhat elő. 4.9 Túladagolás Tünetek A valzartán túladagolása nagymértékű hypotoniát okozhat, ami eszméletvesztéshez, a keringés összeomlásához és/vagy sokkhoz vezethet. Kezelés A terápiás intézkedések a lenyelés időpontjától, illetve a tünetek típusától és súlyosságától függnek; a vérkeringés stabilizálása elsődleges jelentőségű. Hypotonia előfordulása esetén a beteget fekvő testhelyzetbe kell helyezni, és vérvolumen korrekciót kell végezni. A valzartán nagy valószínűséggel nem távolítható el hemodialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott Lítium ACE-gátlókkal vagy angiotenzin II-receptor antagonistákkal, köztük a valzartánnal való egyidejű adása esetén a szérum lítiumszint és -toxicitás visszafordítható emelkedéséről számoltak be. Amennyiben együttadásuk szükségesnek bizonyul, a szérum lítiumszint gondos monitorozása ajánlott. Diuretikum alkalmazásakor a lítium-toxicitás kockázata várhatóan tovább nő. Kálium-megtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók és egyéb készítmények, amelyek növelhetik a káliumszintet Amennyiben szükségesnek tartják egy káliumszintet befolyásoló gyógyszer és a valzartán egyidejű alkalmazását, a plazma káliumszint monitorozása ajánlott. Egyidejű alkalmazás esetén betartandó óvintézkedések Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), beleértve a COX-2 gátlókat, acetilszalicilsavat (>3 g/nap) és a nem szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentőket Az angiotenzin II antagonisták és nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazása az antihipertenzív hatás csökkenésével járhat. Továbbá, az angioteoinzin II antagonisták és nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazása a veseműködés romlása kockázatának fokozódásához és a szérum káliumszint emelkedéséhez vezethet. Ezért a kezelés elején ajánlott figyelemmel kísérni a veseműködést, illetve biztosítani kell a beteg megfelelő hidrálását. Transzporterek In vitro eredmények azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake-transzporter OATP1B1/OATP1B3 és a hepaticus efflux-transzporter MRP2 szubsztrátja. A klinikai jelentősége ennek az eredménynek nem ismert. Az uptake-transzporter inhibitorok (pl. rifampicin, ciklosporin) vagy az efflux-transzporter inhibitorok (pl. ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját. Ezekkel a gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés megkezdésekor és befejezésekor megfelelő gondossággal kell eljárni. Egyéb készítmények Valzartánnal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban nem észleltek klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat a valzartán és a következő vegyületek egyike között sem: cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid. Gyermekek és serdülők Hypertoniás gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a vesebetegség gyakori alapbetegség, a valzartán egyéb, olyan hatóanyagokkal való együttes alkalmazásakor, amelyek gátolják a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert, ami emelheti a szérumkáliumszintet, elővigyázatosság javasolt. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A kontrollos klinikai vizsgálatokban a mellékhatások összesített incidenciája megegyezett a placebóval kezelt felnőtt betegekével, és összhangban van a valzartán farmakológiai tulajdonságaival. Egyik mellékhatás incidenciája sem mutatott összefüggést a dózissal vagy a kezelés időtartamával, illetve a nemmel, korral vagy rasszal sem. A klinikai vizsgálatokban, illetve a forgalomba hozatalt követően és laboratóriumi vizsgálatok alapján jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat szervrendszerek szerinti lebontásban tartalmazza. A mellékhatások gyakoriság szerint kerülnek megadásra, amelyek közül a legelsők a leggyakoribbak, a következő egyezmény alapján: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), ideértve az egyedi eseteket is. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A készítmény forgalomba kerülése után és a laboratóriumi eredmények alapján jelentett mellékhatások esetében nem mindig lehet megállapítani a gyakoriságot, ezért ezek a táblázatban "Nem ismert" gyakorisággal szerepelnek. - Hypertonia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Hemoglobinszint csökkenés, hematokritszint csökkenés, neutropenia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Túlérzékenység, beleértve a szérumbetegséget Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori Emelkedett szérum káliumszint, hyponatraemia A fül-, és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Vertigo Érbetegségek és tünetek Nem ismert Vasculitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Hasi fájdalom Májbetegségek Nem ismert A májműködés értékeinek emelkedése, beleértve a szérum bilirubinszint emelkedése A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert Angioneuroticus oedema, kiütés, pruritus, dermatitis bullosa A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert Myalgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Veseelégtelenség és vesekárosodás, a szérum kreatininszint emelkedése Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori Fáradtság Gyermekek és serdülők Hypertonia A valzartán vérnyomáscsökkentő hatását két randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálatban (mindegyiket egy meghosszabbítási időszak vagy tanulmány követi) és egy nyílt vizsgálatban értékelték. Ezekbe a tanulmányokba 711, krónikus vesebetegségben szenvedő 6 és 18 év alatti gyermekgyógyászati beteget vontak be, akik közül 560 beteg kapott valzartánt. Az izolált emésztőrendszeri tünetek (úgy, mint hasi fájdalom, hányinger, hányás) és a szédülés kivételével a 6 és18 év alatti gyermekgyógyászati betegek és a korábban a felnőtt betegek esetén jelentett biztonságossági profilok között nem észleltek lényeges különbségeket a mellékhatások típusában, gyakoriságában és súlyosságában. Valzartán monoterápiát [n=483] vagy valzartánt tartalmazó kombinált antihipertenzív terápiát [N=77] kapó 560 (6-17 éves) gyermekgyógyászati hipertóniás beteg összevont vizsgálatát folytatták le. Az 560 betegből 85-nek (15,2%) volt krónikus vesebetegsége (kiindulási GFR <90 mL/min/1,73m2). Összesen 45 beteg (8,0%) hagyta abba a vizsgálatot idő előtt a mellékhatások miatt. Összesen 111 beteg (19,8%) tapasztalt kóros mellékhatást, leggyakrabban fejfájást (5,4%), szédülést (2,3%) és hyperkalemiát (2,3%). A krónikus vesebetegségben szenvedő betegek esetében a leggyakoribb kóros mellékhatások a hyperkalemia (12,9%), a fejfájás (7,1%), a megemelkedett vér kreatinin-szint (5,9%) és a hypotenzió (4,7%) voltak. A krónikus vesebetegségben nem szenvedő betegek esetében a leggyakoribb kóros mellékhatások a fejfájás (5,1%) és a szédülés (2,7%) voltak. Gyakrabban tapasztaltak kóros mellékhatásokat azon betegeknél, akik más antihipertenzív gyógyszerekkel kombinációban kapták a valzartánt, mint a monoterápiában részt vevők esetében. A legfeljebb 1 éven át tartó valzartán-kezelés után a 6-16 éves gyermekgyógyászati betegek neurokognitív vizsgálata és fejlődésének értékelése összességében nem mutatott ki semmilyen, klinikailag jelentős ártalmas hatást. Egy kettős-vak, randomizált vizsgálatban, amit 90, 1-6 éves gyermekkel végeztek, és amit egy 1 évig tartó nyílt kiterjesztés követett, két halálesetet és a hepaticus transzaminázok aktivitásának jelentős emelkedésének egyedülálló eseteit észlelték. Ezek az esetek egy olyan populációban következtek be, amelyben komoly kísérőbetegségek fordultak elő. A valzartánnal való ok-okozati összefüggést nem állapították meg. Egy második vizsgálatban, amelybe 75, 1-6 éves gyermeket randomizáltak, a valzartán mellett sem a hepaticus transzaminázok aktivitásának jelentős emelkedését, sem halálesetet nem észleltek. Azoknál a 6-18 éves gyermekeknél és serdülőknél, akiknek az alapbetegségük krónikus vesebetegség volt, gyakrabban észleltek hyperkalaemiát. A kontrollos klinikai vizsgálatokban a myocardialis infarctuson átesett és/vagy szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél észlelt biztonságossági profil eltér a hypertoniás betegeknél észlelt általános biztonságossági profiltól. Ez a betegek alapbetegségével függhet össze. A myocardialis infarctuson átesett és/vagy szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél észlelt gyógyszer okozta mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra. - Myocardialis infarctus utáni állapot és/vagy szívelégtelenség (csak felnőtt betegeknél vizsgálták) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Túlérzékenység, beleértve a szérumbetegséget Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori Hyperkalaemia Nem ismert Emelkedett szérum káliumszint, hyponatraemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés, orthostaticus szédülés Nem gyakori Syncope, fejfájás A fül-, és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypotonia, orthostaticus hypotonia Nem ismert Vasculitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Hányinger, hasmenés Májbetegségek Nem ismert A májműködés értékeinek emelkedése A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Angioneuroticus oedema Nem ismert Kiütés, pruritus, dermatitis bullosa A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert Myalgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Veseelégtelenség és vesekárosodás Nem gyakori Akut veseelégtelenség, a szérum kreatininszint emelkedése Nem ismert A vér karbamid nitrogénszint emelkedése Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori Asthenia, fáradtság Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II antagonisták; ATC-kód: C09CA03 A valzartán orálisan aktív, hatékony, specifikus angiotenzin II- (Ang II-) receptor antagonista. A valzartán szelektíven hat az AT1 receptor altípusra, ami az angiotenzin II ismert káros hatásaiért felelős. A valzartán okozta AT1 receptor blokád miatt a felszaporodó angiotenzin II stimulálhatja a blokkolás alatt nem álló AT2 receptort, ami úgy tűnik, ellensúlyozza az AT1 receptor hatást. A valzartán nem fejt ki részleges agonista hatást az AT1 receptorokon, és sokkal nagyobb affinitással (kb. 20 000-szeres) kötődik az AT1 receptorokhoz, mint az AT2 receptorokhoz. A valzartán nem kötődik egyéb - a cardiovascularis szabályozásban jelentős szerepet játszó - hormon-receptorokhoz vagy ioncsatornákhoz, ill. azokat nem is blokkolja. A valzartán nem gátolja az ACE, más néven kinináz-II működését, ami az Ang I-et Ang II-vé alakítja és a bradikinint lebontja. Az angiotenzin II-receptor antagonisták nagy valószínűséggel nem okoznak köhögést, mivel nem hatnak az ACE-ra, és nem potenciálják a bradikinint és a P anyagot. Azokban a klinikai vizsgálatokban, melyekben a valzartánt ACE-gátlóval hasonlították össze, a száraz köhögés incidenciája szignifikánsan (p<0,05) kisebb volt a valzartánnal kezelt csoportban, mint az ACE-gátlóval kezelt csoportban (2,6%, ill. 7,9%). Egy olyan klinikai vizsgálatban, melyet azon betegek bevonásával végeztek, akiknek az anamnézisében ACE-gátló kezelés alatt kialakuló száraz köhögés szerepel, a valzartánt szedő betegek 19,5%-ánál, a tiazid diuretikumot szedők 19,0%-ánál jelentkezett köhögés, míg az ACE-gátlót szedők esetében 68,5%-ban (p<0,05). Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel, 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebo csoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén csoportban, mint a placebo csoportban. Nemrégiben bekövetkezett myocardialis infarctus A VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) vizsgálat randomizált, kontrollos, kettős-vak nemzetközi tanulmány volt, 14 703 beteg bevonásával, akik heveny szívizominfarktuson estek át, és pangásos szívelégtelenség tüneteit, illetve radiológiai jeleit és/vagy a balkamrai szisztolés funkció zavarát mutatták (ami abban nyilvánult meg, hogy az ejekciós frakció ?40% volt a radioizotópos ventriculographia során, vagy ?35% az echocardiographia, illetve kamrai kontrasztos angiographia alkalmával). A betegeket a myocardialis infarctus kezdete után, 12 órától 10 napig terjedő időszakon belül véletlenszerűen sorolták a három kezelési csoport egyikébe: valzartán, kaptopril, vagy valzartán + kaptopril kombinált kezelés. A kezelés átlagosan két évig tartott. Az elsődleges végpont a bármely okból eredő halálozásig eltelt idő volt. A valzartán ugyanolyan hatékony volt a szívizominfarktus utáni, bármely okból bekövetkező halálozás csökkentésében, mint a kaptopril. A bármely okból eredő halálozás a valzartán (19,9%), a kaptopril (19,5%) és a valzartán + kaptopril (19,3%) kezelést kapó csoportban is hasonló volt. A valzartán és a kaptopril kombinálása nem jelentett plusz előnyt az egyedüli kaptoprilhez képest. Az életkor, a nem, a rassz, az induláskor alkalmazott kezelések, vagy az alapbetegség alapján nem volt különbség a valzartán és a kaptopril között a bármely okból eredő halálozásban. A valzartán hatásos volt a szív- és érrendszeri eredetű halálozás csökkentésében, csökkentette a cardiovascularis halálhoz vezető első eseményig eltelt időt, a szívelégtelenség miatt szükségessé váló kórházi felvételeket és a szívizominfarktus ismétlődését, az újraélesztést és a nem fatális kimenetelű stroke-ot (másodlagos végpontot) tekintve is. A valzartán biztonságossága összhangban van a szívizominfarktus utáni betegek klinikai állapotának lefolyásával. A veseműködés tekintetében a szérum kreatininszint megkétszereződését a valzartánnal kezelt betegek 4,2%-ánál, a valzartán + kaptopril kombinációval kezelt betegek 4,8%-ánál, míg a kaptoprillel kezelt betegek 3,4%-ánál figyelték meg. A kezelést a valzartánnal kezelt betegek 1,1%-ánál, a valzartán + kaptopril kombinációval kezelt betegek 1,3%-ánál, míg a kaptoprillel kezelt betegek 0,8%-ánál kellett megszakítani a veseműködés különböző zavarai miatt. Myocardialis infarctus utáni állapotban levő betegek kezelése során mindig meg kell határozni a vesefunkciós értékeket is. Nem volt különbség a bármely okból eredő, illetve a szív- és érrendszeri eredetű halálozásban vagy morbiditásban, ha béta-blokkolókat alkalmaztak együtt a valzartán + kaptopril kombinációval, az egyedüli valzartánnal, vagy az egyedüli kaptoprillel. A vizsgált gyógyszeres kezeléstől függetlenül a halálozás kisebb volt a béta-blokkolókkal kezelt betegek csoportjában, ami arra utal, hogy a béta-blokkolóknak az e betegek körében ismert kedvező hatása a jelen vizsgálatban is megmaradt. Szívelégtelenség A Val-HeFT randomizált, placebo-kontrollos, nemzetközi klinikai vizsgálat volt, amelyben a valzartán NYHA II (62%), III (36%) és IV (2%) stádiumú, szívelégtelenségben szenvedő betegek morbiditására és mortalitásra kifejtett hatását vizsgálták 5010 olyan betegnél, akiknek a balkamrai ejekciós frakciója <40%, a balkamrai belső diasztolés átmérő (LVIDD) >2,9 cm/m2 volt és konvencionális terápiában részesültek. Az alapkezelés ACE-gátlókat (93%), diuretikumokat (86%), digoxint (67%), béta-blokkolókat (36%) jelentett. Az átlagos nyomonkövetés csaknem 2 év volt. A Val-HeFT-ben a valzartán átlagos napi adagja 254 mg volt. A vizsgálatnak 2 primer végpontja volt: bármely okból eredő halálozás (a halálig eltelt idő), illetve összetett mortalitás és szívelégtelenségi morbiditás (az első betegséggel kapcsolatos eseményig eltelt idő), úgymint halál, hirtelen halál újraélesztéssel, szívelégtelenség miatti hospitalizáció, legalább négy órán át tartó ambuláns intravénás inotrop vagy vasodilatator gyógyszer adása. A mortalitási okok a valzartán (19,7%) és placebo csoportban (19,4%) azonosak voltak (p=NS). A kezelés primer haszna az első szívelégtelenség okán bekövetkezett esemény miatti hospitalizációig eltelt idő 27,5%-os csökkenése volt (95% CI: 17 - 37%) (valzartán csoport: 13,9%, placebo csoport: 18,5%). A hármas kezelést kapó (ACE-gátló, béta-blokkoló és valzartán) betegek esetében az eredmények látszólag a placebo előnyét mutatták (az összetett mortalitás és morbiditás 21,9% volt a placebo csoportban a valzartán csoportban megfigyelt 25,4%-hoz képest). A betegek egy olyan alcsoportjában, akik nem kaptak ACE-gátlót (n=366), jelentkeztek a legjelentősebb előnyök a morbiditás szempontjából. Ebben az alcsoportban a valzartánnal a bármely okból bekövetkező halálozás jelentős mértékű, 33%-os csökkenése volt elérhető a placebóhoz képest (95% CI: -6% - 58%) (valzartán: 17,3%, placebo: 27,1%); az összetett mortalitási és morbiditási kockázat is jelentős mértékben, 44%-kal csökkent (valzartán: 24,9%, placebo: 42,5%). A béta-blokkoló nélkül, ACE-gátlóval kezelt betegeknél a bármely okból eredő halálozás a valzartán (21, 8%) és a placebo (22,5%) csoportban hasonló volt (p=NS). A valzartán hatására az összetett mortalitási és morbiditási kockázat jelentős mértékben, 18,3%-kal csökkent a placebóhoz képest (valzartán: 31,0%, placebo: 36,3%) (95% CI: 8% - 28%). A Val-HeFT teljes populációjában a valzartánnal kezelt betegekben jelentős javulás mutatkozott a NYHA stádium, a szívelégtelenségi tünetek, mint dyspnoe, fáradtság, ödéma és a rendellenes légzéshangok tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A valzartánnal kezelt betegek életminősége - a Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life - skála szerint a kezelés végére a placebóhoz képest jobb volt. Az ejekciós frakció a valzartánnal kezelt betegekben szignifikánsan növekedett, a LVIDD szignifikánsan csökkent a kiindulási értékhez képest a kezelés végén a placebóval összehasonlítva. Hypertonia Hypertoniás betegeknek adva a valzartánt, a vérnyomáscsökkenés a pulzusszám változása nélkül következik be. A legtöbb betegnél, egyszeri per os alkalmazása után az antihipertenzív hatás 2 órán belül kezdődik, és a vérnyomáscsökkenés kb. 4-6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennáll. Ismételt adagolás során a vérnyomáscsökkenés 2 héten belül kialakul, a maximális hatás 4 héten belül várható és hosszú távú kezelés során is megmarad. Hidroklorotiaziddal kombinálva további jelentős vérnyomáscsökkenés érhető el. A valzartán hirtelen megvonása nem eredményezett rebound hypertoniát és egyéb nemkívánt klinikai eseményt. A 2-es típusú diabetesben és microalbuminuriában is szenvedő hypertoniás betegeknél a valzartánról kimutatták, hogy csökkenti az albumin vizelet útján történő kiválasztását. A MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) vizsgálatban 332, 2-es típusú diabetesben és microalbuminuriában szenvedő, normális vagy magas vérnyomású és megfelelő veseműködésű (szérumkreatinin <120 µmol/l) betegnél (átlagos életkor: 58 év; 265 férfi) tanulmányozták a vizelettel kiválasztott albumin (UAE) csökkenését a valzartán (80-160 mg/nap) hatására az amplodipinhez (5-10 mg/nap) képest (valzartán: 58 µg/perc; amlodipin: 55,4 µg/perc). 24 hét után a valzartán 42%-kal (-24,2 µg/perc; 95% CI: -40,4 - -19,1), az amlopidin pedig kb. 3%-kal (-1,7 µg/perc; 95% CI: -5,6 - 14,9) csökkentette az albumin vizelet útján történő ürülését (p<0.001) annak ellenére, hogy a vérnyomás hasonló mértékben csökkent a két csoportban. A Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) vizsgálatban 391, 2-es típusú diabetesben és albuminuriában szenvedő (átlag=102 µg/perc; 20-700 µg/perc), megfelelő veseműködésű (átlagos szérumkreatinin = 80 µmol/l), hypertoniás (vérnyomás = 150/88 Hgmm) beteg részvételével mélyrehatóbban tanulmányozták a valzartán hatását a vizelettel kiválasztott albumin csökkenésére. A betegeket véletlenszerűen a három különböző valzartán dózissal (160, 320, ill. 640 mg/nap) kezelt csoport egyikébe sorolták, majd 30 hétig kezelték. A vizsgálat célja az optimális valzartán dózis megállapítása volt, amellyel a 2-es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegeknél csökkenthető az albumin vizelet útján történő kiválasztása. 30 hét után az albumin vizelet útján történő kiválasztásának százalékos változása a 160 mg valzartán hatására jelentős mértékben, 36%-kal (95% CI: 22 - 47%), 320 mg valzartán hatására pedig 44%-kal csökkent (95% CI: 31 - 54%) az alapszinthez viszonyítva. Ennek alapján arra következtettek, hogy a 2-es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegekben a 160-320 mg valzartán klinikailag jelentős csökkenést idézett elő az albumin vizelet útján történő kiválasztásában. Gyermekek és serdülők Hypertonia A valzartán vérnyomáscsökkentő hatását négy randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálatban, 561, 6-18 éves gyermekgyógyászati betegnél, valamint 165, 1-6 éves gyermekgyógyászati betegnél értékelték. Az ezekbe a vizsgálatokba beválogatott gyermekeknél a leggyakoribb, a hypertoniához potenciálisan hozzájáruló, kezelésre szoruló alapbetegségek a vese- és húgyúti megbetegedések és az elhízás voltak. Klinikai tapasztalat a 6 éves és idősebb gyermekeknél Egy 261, 6-16 éves, hypertoniás gyermekgyógyászati beteggel végzett klinikai vizsgálatban azok a betegek, akiknek a testtömege 35 kg alatt volt, 10 mg-os, 40 mg-os vagy 80 mg-os valzartán tablettát kaptak naponta (alacsony, közepes és magas dózis), és azok a betegek, akiknek a testtömege 35 kg vagy annál magasabb volt, 20 mg-os, 80 mg-os és 160 mg-os valzartán tablettát kaptak naponta (alacsony, közepes és magas dózis). A 2. hét végére a valzartán mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást dózisfüggő módon csökkentette. Összességében mindhárom valzartán dózisszint (alacsony, közepes és magas) jelentősen, sorrendben 8 Hgmm-rel, 10 Hgmm-rel, 12 Hgmm-rel csökkentette a kiindulási szisztolés vérnyomást. A betegeket ismételten randomizálták, és vagy ugyanazt a valzartán dózist kapták tovább, vagy placebóra váltottak át. Azoknál a betegeknél, akik tovább kapták a valzartán közepes vagy magas dózisait, a legalacsonyabb szisztolés vérnyomás -4 Hgmm-rel és -7 Hgmm-rel alacsonyabb volt, mint a placebo-kezelést kapó betegeknél. A valzartán alacsony dózisát kapó betegek legalacsonyabb szisztolés vérnyomása hasonló volt a placebo-kezelést kapó betegekéhez. Összességében a valzartán dózisfüggő vérnyomáscsökkentő hatása minden demográfiai alcsoportban hasonló volt. Egy másik klinikai vizsgálatban 300, 6-18 éves hypertoniás gyermekgyógyászati beteg vett részt, és a vizsgálatban való részvételre alkalmas betegek 12 héten keresztül random módon valzartán vagy enalapril tablettát kaptak. A ?18 kg és <35 kg közötti testtömegű gyermekek 80 mg valzartánt vagy 10 mg enalaprilt kaptak. Azok, akiknek a testtömege ?35 kg és <80 kg között volt, 160 mg valzartánt vagy 20 mg enalaprilt kaptak. A ?80 kg testtömegűek 320 mg valzartánt vagy 40 mg enalaprilt kaptak. A szisztolés vérnyomásban bekövetkező csökkenés a valzartánt kapó betegeknél (15 Hgmm) és az enalaprilt kapó betegeknél (14 Hgmm) hasonló volt ("nem rosszabb, mint" [non-inferiority] p-érték <0,0001). Hasonló eredményeket észleltek a diasztolés vérnyomás esetén is, ami a valzartán mellett 9,1 Hgmm-rel, az enalapril mellett 8,5 Hgmm-rel csökkent. Egy harmadik, nyílt klinikai vizsgálatban, amelybe 150, 6-17 év közötti hipertóniás gyermekgyógyászati beteget vontak be, a megfelelő betegek (az életkornak megfelelő szisztolés BP ? 95 százalékos, nem és magasság) 18 hónapig kapták a valzartánt a biztonság és a tolerálhatóság értékeléséhez. A vizsgálatban részt vevő 150 betegből 41 egyidejűleg antihipertenzív gyógyszert is kapott. A betegeket a súlykategóriájuk alapján a kiindulási és fenntartó dózisokkal adagolták. A 18-35 kg közötti, a 35-80 kg közötti és a 80-160 kg közötti betegek 40 mg, 80 mg és 160 mg-ot kaptak, és egy hét után a dózisokat 80 mg, 160 mg és 320 mg-ra titrálták. A bevont betegek felének (50,0%, n=75) krónikus vesebetegsége volt, a betegek 29,3%-a (44) 2. stádiumú (GFR 60-89 mL/perc/1,73m2), vagy 3. stádiumú (GFR 30-59 mL/perc/1,73m2). A szisztolés vérnyomás átlagos csökkenése minden betegnél 14,9 Hgmm (alap 133,5 Hgmm), 18,4 Hgmm a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél (alap 131,9 Hgmm) és 11,5 Hgmm a krónikus vesebetegségben nem szenvedő betegeknél (alap 135,1 Hgmm). A betegek százalékos aránya, akik teljesítették a teljes vérnyomás-ellenőrzést (mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás < 95 százalékos) valamivel magasabb volt a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek csoportjában (79,5%), mint az anélküli csoportban (72,2%). Klinikai tapasztalat a 6 évnél fiatalabb gyermekeknél Két klinikai vizsgálatot végeztek 1-6 éves betegekkel, az egyikben 90, a másikban 75 beteg vett részt. Ezekbe a vizsgálatokba 1 éves kor alatti gyermekeket nem válogattak be. Az első vizsgálatban megerősítették a valzartán placebóhoz viszonyított hatásosságát, de a dózisfüggő-választ nem tudták kimutatni. A második vizsgálatban a nagyobb valzartán dózisok nagyobb vérnyomás-csökkenéssel jártak, de a dózisfüggő-válasz tendencia nem érte el statisztikai szignifikancia szintet, és a placebóhoz viszonyított terápiás különbség sem volt szignifikáns. Ezek miatt az eltérések miatt a valzartán ebben a korcsoportban nem javasolt (lásd 4.8 pont). Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint a valzartán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől szívelégtelenségben és a nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus után szívelégtelenségben. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás: A valzartán önmagában történő orális alkalmazása után a készítmény 2-4 órán belül éri el a maximális plazmakoncentrációt a tabletta, és 1-2 órán belül az oldatos gyógyszerforma esetén. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23% a tabletta, és 39% az oldatos gyógyszerforma esetén. Táplálékkal együtt való bevétele esetén a valzartán-terhelés (amit a plazmakoncentráció alatti görbe [AUC] mér) kb. 40%-kal, a maximális plazmakoncentráció (Cmax) pedig kb. 50%-kal csökken, jóllehet a dózis bevételét követő 8 óra eltelte után a koncentráció hasonló volt a két csoportban, azaz táplálékkal és éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC csökkenése azonban nem vezet a hatás klinikailag jelentős csökkenéséhez, ezért a valzartán bevehető táplálékkal és étkezéstől függetlenül is. Eloszlás: A valzartán steady-state (egyensúlyi állapot) megoszlási volumene körülbelül 17 l, ami arra utal, hogy a valzartán nem oszlik el kiterjedten a szövetekben. A valzartán erősen kötődik szérumfehérjékhez (94-97%-ban), főleg szérum albuminhoz. Biotranszformáció: A valzartán nem megy át nagymértékű biotranszformáción, hiszen az adag csupán 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. Egy hidroxi metabolitot azonosítottak a plazmában alacsony koncentrációban (a valzartán plazmakoncentráció alatti görbéjének kevesebb mint 10%-a). Ez a metabolit farmakológiai szempontból inaktív. Elimináció: A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t1/2alfa <1 óra és t1/2béta kb. 9 óra). A valzartán elsősorban biliáris exkréció útján a széklettel (az adag kb. 83%-a) és renális exkréció útján a vizelettel (az adag kb. 13%-a) választódik ki, nagyrészt változatlan formában. Intravénás alkalmazás után a valzartán plazma clearance-e kb. 2 l/óra, vese clearance-e pedig 0,62 l/óra (a teljes clearance kb. 30%-a). A valzartán féléletideje 6 óra. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél: Szívelégtelenségben szenvedő betegekben a valzartán csúcskoncentráció elérésének átlagos ideje és eliminációs féléletideje hasonló az egészséges önkéntesekben megfigyeltekhez. A valzartán AUC és Cmax értékei a dózisok emelkedésével csaknem arányosak a klinikumban alkalmazott dózisok (napi kétszer 40-160 mg) esetén. Az átlagos akkumulációs faktor kb. 1,7. Orális alkalmazás után a valzartán látszólagos clearance-e kb. 4,5 l/óra. Szívbetegekben az életkor nem befolyásolja a látszólagos clearance értéket. Különleges betegcsoprtok Idősek Néhány idős betegnél a valzartán szisztémás expozíciója a fiatalabbakhoz képest valamivel nagyobb volt, azonban ennek nem volt klinikai jelentősége. Beszűkült vesefunkció Annak megfelelően, hogy e vegyület esetében a renalis clearance az összclearance 30%-át teszi ki, nem figyeltek meg korrelációt a vesefunkció és a valzartán szisztémás expozíciója között. Ezért veseműködési zavar (kreatinin clearance >10 ml/perc) esetén nem szükséges a dózis módosítása. Nincs tapasztalat a biztonságos alkalmazásra vonatkozóan olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-e <10 ml/perc vagy dialízis kezelés alatt állnak, ezért a valzartánt óvatossággal kell alkalmazni ezeknél a betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). A valzartán nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez és nem valószínű, hogy eltávolítható dialízissel. Májkárosodás A felszívódott adag kb. 70%-a választódik ki az epével, lényegében változatlan formában. Az expozíció (AUC) megduplázódását figyelték meg az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges kísérleti alanyokhoz hasonlítva. Azonban nem figyeltek meg korrelációt a valzartán koncentrációja és a májműködési zavar között. A valzartánt nem vizsgálták súlyos májműködési zavarban szenvedő betegekben (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). Gyermekek Egy 26, hypertoniás gyermekgyógyászati beteggel (1-16 éves) végzett vizsgálatban egyetlen adag valzartán szuszpenzió (átlag: 0,9 - 2 mg/kg, 80 mg-os maximális dózissal) adásakor a valzartán-clearance (liter/óra/kg) a teljes, 1 évestől 16 éves korig terjedő életkor-tartományban hasonló volt, és az ugyanezt a gyógyszerformát kapó felnőtteknél észlelthez is hasonló volt. Vesekárosodás Alkalmazását azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a kreatitnin-clearance-e <30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akik kreatinin-clearance-e >30 ml/perc. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. Patkányban az anyai toxikus dózis (600 mg/ttkg/nap), a terhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva, csökkent túlélési arányt, kisebb testsúlygyarapodást és késleltetett fejlődést okozott az újszülöttekben (fülkagyló és hallójárat fejlődési zavara) (lásd 4.6 pont). A patkányban alkalmazott dózis (600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak mg/m2 alapon számítva (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték). A nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban a nagy valzartán dózisok (200-600 mg/ttkg) patkányokban a vörösvértest paraméterek (eritrociták, hemoglobin, hematokrit) csökkenését, illetve a vese hemodinamikájának (enyhén emelkedett plazma urea, illetve renalis tubularis hyperplasia és bazofília a hímekben) változását okozták. A patkányban alkalmazott dózis (600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 6- és 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak mg/m2 alapon számítva (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték). A selyemmajmokban hasonló dózisoknál a változások hasonlóak, de súlyosabbak, különösen a vese tekintetében, ahol a változások nephropathiához vezettek, amely emelkedett urea- és kreatininszinttel járt. A renális juxtaglomeruláris sejtek hypertrophiáját észlelték mindkét fajnál. Valamennyi változást a valzartán farmakológiai hatásának tulajdonítottak, amely hosszabb ideig tartó hypotoniához vezet, különösen a selyemmajmokban. Az emberekben a terápiás dózisok esetében a renális juxtaglomeruláris sejtek hypertrophiájának nincs jelentősége. Gyermekek Újszülött/juvenilis patkányoknál (a születést követő 7. naptól a születést követő 70. napig) a valzartán alacsony dózisban történő mindennapos per os adagolása már 1 mg/kg/nap-os adagnál maradandó, irreverzíbilis vesekárosodást idézett elő (ez szisztémás expozíció alapján számítva a maximális javasolt 4 mg/kg/nap-os gyermekgyógyászati adag 10-35%-a). Ezek a fent említett hatások az angiotenzin konvertáló enzim inhibitorok és az 1-es típusú angiotenzin II blokkolók várható, túlzott farmakológiai hatásait reprezentálják. Ilyen hatásokat akkor észleltek, ha patkányokat az életük első 13 napja alatt kezeltek. Ez az időszak embereknél a 36. gesztációs hétnek felel meg, ami esetenként embernél a fogamzást követő 44. hétig is meghosszabbodhat. A juvenilis vizsgálatban résztvevő patkányoknak a 70. napig adagolták a valzartánt, és a renalis maturációra gyakorolt hatásokat (postnatalis 4-6. hét) nem tudták kizárni. A funkcionális renális maturáció embereknél az első életévben zajló folyamat. Következésképpen ennek klinikai jelentősége az 1 éves kor alatti gyermekeknél nem zárható ki, miközben a preklinikai adatok az 1 évnél idősebb gyermekeknél nem jeleznek semmiféle biztonságossági problémát. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 28, 30, 56, 60, 84, 90 és 98 db filmtabletta PVC/PE/PVDC-Al buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1 220 Hafnarfjordur Izland 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Valsocard 80 mg filmtabletta OGYI-T-21874/08 28× OGYI-T-21874/09 30× OGYI-T-21874/10 56× OGYI-T-21874/11 60× OGYI-T-21874/12 84× OGYI-T-21874/13 90× OGYI-T-21874/14 98× Valsocard 160 mg filmtabletta OGYI-T-21874/15 28× OGYI-T-21874/16 30× OGYI-T-21874/17 56× OGYI-T-21874/18 60× OGYI-T-21874/19 84× OGYI-T-21874/20 90× OGYI-T-21874/21 98× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. október 6. A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2016. április 18. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. augusztus 22. 18 OGYÉI/60332/2023 OGYÉI/60337/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az angiotenzin II-receptor antagonisták (AIIRA) alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az AIIRA alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). A terhesség első trimeszterében alkalmazott ACE-gátlókkal történő kezelést követően fellépő teratogenitás kockázatával kapcsolatos epidemiológiai bizonyítékok nem meggyőzőek. Ennek ellenére, a kockázat enyhe növekedése nem zárható ki. Jóllehet az AIIRA kezelés kockázatára vonatkozó kontrollált epidemiológiai adatok nem állnak rendelkezésre, az említett gyógyszercsoport esetében hasonló kockázat állhat fenn. Hacsak az AIIRA kezelés folytatása nem létfontosságú, azoknál a betegeknél, akik terhességet terveznek, olyan alternatív vérnyomáscsökkentő kezelésre kell átváltani, amely biztonságosan alkalmazható terhesség ideje alatt. Terhesség megállapítása esetén az AIIRA-kezelést azonnal meg kell szakítani és - szükség esetén - alternatív kezelést kell megkezdeni. Az AIIRA-kezelésnek a terhesség II. és III. trimeszterében történő alkalmazásával kapcsolatban ismert, hogy magzatkárosító hatást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponyacsontosodás megkésése) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) fejt ki; lásd továbbá az 5.3 "Preklinikai biztonságossági adatok" pontot. Amennyiben az AIIRA hatása a terhesség második trimeszterében lépett fel, a veseműködés és a koponyacsont ultrahangos vizsgálata ajánlott. Azoknál az újszülötteknél, akiknek anyja AIIRA-t szedett, szorosan figyelemmel kell kísérni, hogy előfordul-e hypotonia (lásd 4.3 és 4.4 pont). Szoptatás Mivel nem állnak rendelkezésre adatok a valzartán szoptatás ideje alatt történő alkalmazásával kapcsolatosan, a valzartán alkalmazása nem ajánlott, és olyan alternatív kezelést kell előnyben részesíteni a szoptatás ideje alatt, amely biztonságossági profilja jobban ismert, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek esetében. Termékenység A valzartánnak hím és nőstény patkányok esetén 200 mg/kg/nap-os per os dózisig nincs a reproduktív teljesítményre gyakorolt mellékhatása. Ez a dózis a mg/m2 alapon számított maximális javasolt humán dózis hatszorosa (a számítások napi 320 mg-os per os dózist és egy 60 kg-os beteget tételeznek fel). | 
