Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos szemcsepp. Steril, színtelen, tiszta enyhén viszkózus, vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBausch + Lomb Ireland Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg dorzolamidot (dorzolamid-hidroklorid formában) és 5 mg timololt (timolol-maleát formájában) tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyagok: 0,075 mg benzalkónium-kloridot (0,15 mg 50%-os benzalkónium-klorid oldat formájában) tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mannit (E421) hidroxietilcellulóz nátrium-citrát (E331) nátrium-hidroxid (a pH beállításához) benzalkónium-klorid oldat (50%) Injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Dozopres Combi az emelkedett intraocularis nyomás (IOP) kezelésére javasolt nyitott zugú glaucomában vagy pseudoexfoliativ glaucomában szenvedő betegeknél, amennyiben a lokális béta-blokkoló monoterápia nem bizonyult megfelelőnek. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Dozopres Combi dózisa naponta 2 × 1 csepp az érintett szem(ek) kötőhártyazsákjába. Amennyiben egyéb lokális szemészeti gyógyszert is alkalmaznak párhuzamosan, a másik készítményt a Dozopres Combi alkalmazása után legalább 10 perc elteltével kell becseppenteni. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a becseppentés előtt mossanak kezet, illetve, hogy ne érintsék meg a tartály cseppentőjével a szemet vagy a környező képleteket. Biztosítani kell a megfelelő adagot, ezért nem szabad kitágítani a cseppentő nyílását. A betegeket arról is tájékozatni kell, hogy a szemcseppek helytelen kezelés esetén befertőződhetnek a mindenhol előforduló baktériumokkal, ami szemfertőzéséhez vezethet. A befertőződött szemcseppek alkalmazása súlyos szemkárosodást, és ennek következményeként látásvesztést okozhat. A betegeket tájékoztatni kell a Dozopres Combi tartály helyes használatáról. Gyermekek és serdülők A készítmény hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. A gyógyszer biztonságosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél még nem állapították meg. (A 2-6 éves gyermekekre vonatkozó gyógyszerbiztonságossági adatokat lásd az 5.1 pontban.) Az alkalmazás módja: 1. A tartály nyakán lévő biztonsági zárszalagnak sértetlennek kell lennie a gyógyszer első alkalmazását megelőzően. Bontatlan tartály esetén is szabályos, ha a tartály és a kupak között rés van. 2. Vegye le a tartály kupakját. 3. A beteg hajtsa hátra a fejét, és finoman húzza le az alsó szemhéját, hogy a szemhéj és a szem között kis tasak képződjék. 4. Fordítsa meg a tartályt, és addig nyomja össze, amíg egyetlen cseppet a szemébe cseppent. A CSEPPENTŐ CSÚCSA NEM ÉRINTKEZHET A SZEMMEL VAGY A SZEMHÉJJAL! 5. Csökken a szisztémás felszívódás, ha nasolacrimalis occlusiót alkalmaz, illetve ha a szemhéjakat 2 percig lecsukja a beteg. Ez a szisztémás mellékhatások mérséklődését és a helyi hatás erősödését eredményezheti. 6. Ismételje meg a 3-5. lépéseket a másik szem esetében is, ha erre szükség van. 7. A használatot követően a kupakot azonnal vissza kell helyezni, és a tartályt a le kell zárni. Nasolacrimalis occlusio alkalmazása vagy a szemhéjak 2 percre történő összezárása csökkenti a gyógyszer szisztémás felszívódását. Ezáltal csökkenhet a szisztémás mellékhatások előfordulása, és fokozódhat a helyi hatás. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Dozopres Combi ellenjavallt a betegeknek a következő esetekben: - reaktív légúti betegségek - beleértve az asthma bronchialét vagy az anamnézisben szereplő asthma bronchialét is - vagy súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség; - sinus bradycardia, sick sinus szindróma, sino-atrialis block, pacemaker által nem kontrollált másod- vagy harmadfokú atrio-ventricularis blokk, diagnosztizált szívelégtelenség, cardiogen shock.; - súlyos vesekárosodás (CrCl < 30 ml/perc), vagy hyperchloraemias acidózis; - a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A fentiek az egyes hatóanyagokból adódnak, és nem a kombinációs készítmény egyedi sajátosságai. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Kardiovaszkuláris/légzőrendszer Hasonlóan más, helyileg alkalmazott szemészeti gyógyszerekhez, a timolol is felszívódik szisztémásan. A béta-blokkoló timolol alkalmazásakor a szisztémás béta-blokkoló gyógyszerekre jellemző cardiovascularis és pulmonalis mellékhatások jelentkezhetnek. A szisztémás mellékhatások ritkábbak helyi szemészeti alkalmazás esetén, mint szisztémás alkalmazás esetén. Szisztémás felszívódás csökkentése céljából lásd a 4.2 pontot. Szívbetegségek Cardiovascularis betegség (pl.: koszorúér-betegség, Prinzmetal-angina, szívelégtelenség) és alacsony vérnyomás fennállása esetén a béta-blokkolóval folytatott kezelést körültekintően értékelni kell, és fontolóra kell venni más hatóanyag alkalmazását. Figyelemmel kell követni a cardiovascularis betegségségben szenvedő beteg tüneteit, a betegség romlását, valamint a mellékhatásokat. Az átvezetési időre gyakorolt negatív hatás miatt béta blokkolókat csak óvatosan lehet alkalmazni elsőfokú AV-block esetében. Érbetegségek Súlyos perifériás keringési zavarban / zavarokban szenvedő betegeket (pl. Raynaud-betegség vagy Raynaud-szindróma súlyos formái) óvatosan kell kezelni. Légzési rendellenesség: Légzőszervi reakciókat - beleértve a brochospasmus miatti halált is - jelentettek néhány béta-blokkoló szemészeti alkalmazását követően asthmás betegeknél. A Dozopres Combi szemcseppet óvatosan kell alkalmazni enyhe / közepesen súlyos krónikus obstruktív légúti megbetegedésben (COPD) szenvedő betegeknél, és csak akkor, ha a potenciális előnyök meghaladják a lehetséges kockázatot. Májkárosodás A Dozopres Combi oldatos szemcseppet nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegek esetében, ezért ezeknél a betegeknél a készítmény kellő óvatossággal alkalmazandó. Immunológia és túlérzékenység Mint az egyéb, lokálisan alkalmazott szemészeti készítmények, ez a gyógyszer is felszívódhat szisztémásan. A dorzolamid szulfonamid-csoportot tartalmaz, amely szulfonamidokban is előfordul, ezért helyi alkalmazás mellett is előfordulhatnak a szisztémásan alkalmazott szulfonamidokra jellemző mellékhatások, akár olyan súlyos reakciók is, mint a Stevens-Johnson-szindróma és a toxikus epidermális necrolysis. Ha a súlyos reakciók, vagy túlérzékenység tünetei jelentkeznek, a készítmény alkalmazását abba kell hagyni. A dorzolamid-hidroklorid szemcseppeknél megfigyeltekhez hasonló lokális szemészeti mellékhatásokat írtak le a dorzolamid/timolol szemcsepp alkalmazása során is. Ilyen mellékhatások észlelése esetén mérlegelni kell a Dozopres Combi-kezelés felfüggesztését. A béta-blokkolók szedése alatt, azon betegek, akiknek az anamnézisében atópia vagy különböző allergénekkel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció szerepel, érzékenyebbek lehetnek ilyen allergének ismételt expozíciójára, és előfordulhat, hogy nem reagálnak a túlérzékenységi reakció kezelésére alkalmazott adrenalin szokásos adagjaira. Egyidejű kezelés A szembelnyomásra kifejtett hatás, illetve a szisztémás béta-blokád ismert hatásai potencírozódhatnak, ha a timololt béta-blokkolóval szisztémásan kezelt betegeknek adják. Az ilyen betegeknél a válaszreakciókat illetően szoros monitorozás szükséges. Két lokális béta-adrenerg-blokkoló szer alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). A dorzolamid és az orális karboanhidráz-gátlók egyidejű alkalmazása nem javasolt. A kezelés leállítása Koronária-megbetegedésben szenvedő betegeknél, ugyanúgy, mint a szisztémás béta-blokkolóknál, amennyiben abba kell hagyni a szemészeti timolol adását, a kezelés leállításának itt is fokozatosnak kell lennie. A béta-blokád további hatásai Hypoglykaemia/diabetes A spontán hypoglykaemiára hajlamos vagy labilis inzulin-függő diabeteses betegeknél a béta-adrenerg blokkoló gyógyszerek alkalmazása különös odafigyelést igényel, mert a béta-adrenerg-blokkoló gyógyszerek elfedhetik az akut hypoglykaemia jeleit és tüneteit. A béta blokkolók szintén elfedhetik a hyperthyreosis jeleit. A béta-blokkolókkal történő kezelés hirtelen megszüntetése a tünetek súlyosbodásához vezethet. Szaruhártya-betegségek A béta-blokkolók szemészeti alkalmazása szemszárazságot okozhat. A betegeket szaruhártya-betegség esetén kellő körültekintéssel kell kezelni. Sebészeti anesztézia A béta-blokkolót tartalmazó szemészeti készítmények gátolhatják a szisztémás béta-agonisták hatását (pl. az adrenalinét). Az aneszteziológust tájékoztatni kell, ha a beteget timolollal kezelik. A béta-blokkolókkal történő kezelés súlyosbíthatja a myasthenia gravis tüneteit. A karboanhidráz-gátlás további hatásai Az orális karboanhidráz-gátlókkal történő kezelést összefüggésbe hozták a sav-bázis egyensúlyzavar következtében kialakuló nephrolithiasissal, főként olyan betegeknél, akiknek korábban volt vesekövük. Bár a dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp alkalmazása során nem figyeltek meg sav-bázis egyensúlyzavarokat, urolithiasisról ritkán beszámoltak. Mivel a Dozopres Combi szemcsepp olyan lokálisan alkalmazott karboanhidráz-gátlót tartalmaz, amely szisztémásan is felszívódik, ezért azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében vesekövesség szerepel, a készítmény szedése alatt fokozott lehet a vesekövek kialakulásának kockázata. Egyéb Akut zártzugú glaucomás betegek kezelésében a szemészeti hypotensiv szerek mellett más terápiás beavatkozások is szükségesek. A dorzolamid-timolol kombinációs-kezelést nem vizsgálták akut zártzugú glaucomás betegeknél. Cornea-oedemáról és irreverzíbilis cornea-dekompenzációról számoltak be dorzolamid alkalmazása során olyan betegeknél, akiknek már korábban fennálló cornea-betegségük volt, és/vagy intraocularis műtét szerepelt az anamnézisében. Fokozott a cornea-ödéma kialakulásának kockázata alacsony endothelsejt-számú betegeknél. Kellő óvatosság szükséges, ha ilyen betegeknek Dozopres Combi szemcseppet rendelnek. Filtrációs beavatkozások után chorioidea-leválásról számoltak be a csarnokvíz-termelődést csökkentő kezelés (pl. timolol, acetazolamid) alkalmazásakor. Mint egyéb glaucoma elleni gyógyszerek alkalmazása során, hosszan tartó kezelést követően a szemészeti timolol-maleáttal szembeni érzékenység csökkenéséről számoltak be néhány betegnél. Mindazonáltal klinikai vizsgálatokban, melyek során 164 beteget legalább 3 évig követtek, az intraocularis nyomás kiinduláskori stabilizálását követően nem figyeltek meg szignifikáns változást az átlagos intraocularis nyomásban. A Dozopres Combi tartósítószerként benzalkónium-kloridot tartalmaz. A benzalkónium-klorid a jelentések alapján szemirritációt, valamint a szemszárazságra utaló tüneteket okoz, és hatással lehet a könnyfilmre és a szaruhártya felszínére is. Szemszárazságban szenvedő betegeknél, és azoknál, akiknél a szaruhártya sérülhet, a készítmény alkalmazása kellő körültekintést igényel. Hosszan tartó alkalmazás esetén a betegek állapotát folyamatosan monitorozni kell. Kontaktlencse használata A tartósítószer, a benzalkónium-klorid felszívódhat a lágy kontaktlencsékbe, és megváltoztathatja a kontaktlencsék színét. A gyógyszer alkalmazása előtt a kontaktlencsét el kell távolítani, és csak 15 perccel az alkalmazás után helyezhető vissza. Gyermekek és serdülők Lásd az 5.1 pontot. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A kezelésnek lehetnek olyan mellékhatásai (pl. homályos látás), amelyek befolyásolhatják néhány beteg gépjárművezetési és/vagy gépkezelési képességeit. 4.9 Túladagolás A dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp véletlen vagy szándékos lenyeléséből adódó túladagolásról nem állnak rendelkezésre humán adatok. Tünetek Leírtak véletlen timolol-maleát-szemcsepp-túladagolást, amely a szisztémás béta-adrenerg-blokkoló gyógyszerek esetében tapasztaltakhoz hasonló szisztémás hatásokhoz, szédüléshez, fejfájáshoz, légszomjhoz, bradycardiához, bronchospasmushoz és szívmegálláshoz vezetett. A dorzolamid túladagolása esetén várható leggyakoribb jelek és tünetek: elektrolitegyensúly-zavarok, acidózisos állapot kifejlődése, esetleg központi idegrendszeri hatások. A dorzolamid-hidroklorid véletlen vagy szándékos lenyelése okozta emberi túladagolás tekintetében csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Orális bevitelt követően somnolentiáról számoltak be. Helyi alkalmazás esetén a következőkről tettek jelentést: hányinger, szédülés, fejfájás, fáradtság, rendellenes álmok és nyelési nehézség. Kezelés Tüneti és szupportiv kezelést kell alkalmazni. A szérum-elektrolitszinteket (főleg a káliumot) és a vér pH-ját monitorozni kell. Vizsgálatok kimutatták, hogy a timolol nem dializálható könnyen. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Klinikai vizsgálatokban a dorzolamid-timolol kombinációs-kezelést a következő készítményekkel alkalmazták együtt nemkívánatos kölcsönhatások megnyilvánulása nélkül: ACE-gátlók, kalciumcsatorna-blokkolók, diuretikumok, acetilszalicilsav és más nem-szteroid gyulladásgátló készítmények, valamint hormonkészítmények (pl. ösztrogén, inzulin, tiroxin). Additív hatás következtében potenciálisan hypotensio és/vagy kifejezett bradycardia alakulhat ki szemészeti béta-blokkolók és orális kalciumcsatorna-blokkolók, katekolaminszint-csökkentő készítmények vagy béta-adrenerg-blokkolók, antiarrhythmiás szerek (beleértve az amiodaront is), digitáliszglikozidok, paraszimpatomimetikumok, guanetidin, narkotikumok vagy monoamin-oxidáz-(MAO-) gátlók együttes alkalmazásakor. A timololt CYP2D6-gátlókkal (pl. kinidin, fluoxetin, paroxetin) együtt alkalmazva a szisztémás béta-blokkoló hatás (pl.: csökkent szívfrekvencia, depresszió) fokozódásáról számoltak be. Bár a Dozopres Combi szemcseppnek önmagában nincs, vagy csekély hatása van a pupilla méretére, néhány esetben mydriasis kialakulásáról számoltak be szemészeti alkalmazású béta-blokkoló és adrenalin (epinefrin) egyidejű alkalmazásakor. A béta-blokkolók fokozhatják az antidiabetikumok hypoglykaemiás hatását. A per os alkalmazott béta-adrener- blokkolók súlyosbíthatják a klonidin alkalmazásának abbahagyása nyomán kialakuló "rebound" hypertoniát. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A dorzolamid/timolol oldatos szemcseppel végzett klinikai vizsgálatokban észlelt mellékhatások megegyeztek a dorzolamid-hidroklorid és/vagy timolol-maleát esetében korábban megfigyeltekkel. Klinikai vizsgálatokban 1035 beteget kezeltek dorzolamid/timolol oldatos szemcseppel. Körülbelül a betegek 2,4%-a hagyta abba a kezelést lokális szemészeti mellékhatások miatt, és a betegek mintegy 1,2%-a hagyta abba a kezelést lokális allergiára vagy túlérzékenységre (pl. szemhéjgyulladás és conjunctivitis) utaló mellékhatások miatt. Mint más, helyileg alkalmazott szemészeti készítmények, a timolol is felszívódhat a szisztémás keringésbe. Hasonló mellékhatások alakulhatnak ki, mint a szisztémás béta-adrenerg-blokkolók alkalmazásakor. Helyi szemészeti alkalmazás esetén a szisztémás mellékhatások ritkábbak, mint szisztémás alkalmazás esetén. A klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően a következő mellékhatásokat jelentették a dorzolamid/timolol szemcseppel, vagy valamelyik hatóanyaggal kapcsolatban: A mellékhatások gyakoriságának osztályozása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer (MedDRA) Gyógyszerforma Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert** Immunrendszeri betegségek és tünetek Dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp - - - szisztémás allergiás reakciók jelei és tünetei, köztük angioödéma, urticaria, pruritus, bőrkiütés, anaphylaxia - Timolol-maleát oldatos szemcsepp - - - szisztémás allergiás reakciók jelei és tünetei, köztük angioödéma, urticaria, lokalizált és generalizált kiütések, anaphylaxia pruritus Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Timolol-maleát oldatos szemcsepp - - - - hipoglikémia Pszichiátriai kórképek Timolol-maleát oldatos szemcsepp - - depresszió* álmatlanság*, rémálmok*, emlékezetvesztés érzékcsalódás*** Idegrendszeri betegségek és tünetek: Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp - fejfájás* - szédülés*, paraesthesia* - Timolol-maleát oldatos szemcsepp - fejfájás* szédülés*, syncope* paraesthesia*, myasthenia gravis jeleinek és tüneteinek fokozódása, csökkent libidó*, cerebrovaszkuláris történések*, cerebralis ischaemia - Szembetegségek és szemészeti tünetek Dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp égő és szúró érzés kötőhártya-gyulladás, homályos látás, cornealis erosio, szemviszketés könnyezés - - - Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp - szemhéj-gyulladás*, szemhéj-irritáció* iridocyclitis* irritációk, köztük kivörösödés*, fájdalom*, szemhéj-megvastagodás*, átmeneti myopia (amely a kezelés leállítása után megszűnt), cornea-ödéma*, csökkent szembelnyomás*, chorioidea-leválás (filtrációs műtétet követően)* idegentest-érzet a szemben Timolol-maleát oldatos szemcsepp - szemirritáció jelei és tünetei, köztük blepharitis*, keratitis*, a szaruhártya érzékenységének csökkenése és szemszárazság* látászavarok, köztük fénytörési változások (a miotikum-kezelés leállításának következtében)* ptosis, diplopia, chorioidea-leválás (filtrációs műtétet követően)* (lásd 4.4 pont) viszketés, könnyezés, pirosság, homályos látás, cornea-erosio A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Timolol-maleát oldatos szemcsepp - - - tinnitus* - Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Timolol-maleát oldatos szemcsepp - - bradycardia* mellkasi fájdalom*, palpitatio*, oedema*, arrhythmia*, pangásos szívelégtelenség*, szívmegállás*, szívblokk atrioventricularis blokk, szívelégtelenség Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp palpitatio**** tachycardia**** Érbetegségek és tünetek Timolol-maleát oldatos szemcsepp - - - hypotensio*, claudicatio, Raynaud-jelenség*, hideg kezek és lábfejek* - Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp - - - - hypertensio**** Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp - sinusitis - légszomj, légzési elégtelenség, rhinitis, ritkán bronchospasmus - Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp - - - orrvérzés* dyspnoe Timolol-maleát oldatos szemcsepp - - nehézlégzés* bronchospasmus (többségében bronchospasticus betegségben szenvedő betegeknél)*, légzési elégtelenség, köhögés* - Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp ízérzési zavar - - - - Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp - hányinger* - torok-irritáció, szájszárazság* - Timolol-maleát oldatos szemcsepp - - hányinger*, emésztési zavar* hasmenés, szájszárazság* ízérzési zavar, hasi fájdalom, hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp - - - kontakt dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermalis necrolysis - Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp - - - bőrkiütés* - Timolol-maleát oldatos szemcsepp - - - alopecia*, psoriasiform kiütések vagy a psoriasis súlyosbodása* bőrkiütések A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Timolol-maleát oldatos szemcsepp - - - szisztémás lupus erythematosus myalgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp - - vesekövesség - - A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Timolol-maleát oldatos szemcsepp - - - Peyronie-betegség*, csökkent libidó szexuális dysfunctio Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp - asthenia/ fáradtság* - - - Timolol-maleát oldatos szemcsepp - - asthenia/ fáradtság* - - * Ezeket a mellékhatásokat szintén megfigyelték a dorzolamid/timolol szemcseppel a forgalomba hozatalt követően. ** További mellékhatásokat észleltek szemészeti béta-blokkolókkal, melyek potenciálisan előfordulhatnak a Dozopres Combi esetében is. *** Timolol esetében megfigyelt mellékhatás. **** Dorzolamid esetében megfigyelt mellékhatás. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Glaukóma ellenes szerek és miotikumok, béta-receptor blokkolók, timolol-kombinációk ATC kód: S01ED51 Hatásmechanizmus: A Dozopres Combi két hatóanyagot tartalmaz: dorzolamidot és timolol-maleátot. Mindkét hatóanyag a csarnokvíz-termelés mérséklésével, de különböző hatásmechanizmussal csökkenti a megemelkedett intraocularis nyomást. A dorzolamid-hidroklorid a humán karboanhidráz-II hatékony gátlója. A karboanhidráz gátlása a szem ciliáris nyúlványaiban csökkenti a csarnokvíz termelését, valószínűleg a hidrogén-karbonát-ionok képződésének lassításával és a nátrium- és folyadéktranszport következményes csökkentésével. A timolol-maleát nem-szelektív béta-adrenerg-receptor-blokkoló. A timolol-maleát intraocularis nyomáscsökkentő hatásának pontos mechanizmusát eddig nem állapították meg, bár a fluoreszcein- és a tonográfiás vizsgálatok azt jelzik, hogy a fő hatás a csökkent folyadéktermeléssel van kapcsolatban. Mindamellett, néhány vizsgálatban a kiáramlási sebesség enyhe növekedését is megfigyelték. A két hatóanyag összetett hatása nagyobb szembelnyomás- (IOP) csökkenést eredményez, mint bármelyik hatóanyag külön-külön alkalmazva. A lokálisan alkalmazott Dozopres Combi csökkenti az emelkedett szembelnyomást, függetlenül attól, hogy az glaucomával kapcsolatban, vagy anélkül alakult ki. Az emelkedett szembelnyomás az egyik fő rizikófaktor a nervus opticus károsodása és a glaucomás látótérkiesés patogenezisében. A Dozopres Combi a szembelnyomást a miotikumok jellemző mellékhatásai nélkül csökkenti, így nem okoz éjszakai látáscsökkenést, alkalmazkodási görcsöt és pupillaszűkületet. Farmakodinámiás hatások Klinikai hatások Legfeljebb 15 hónapig tartó klinikai vizsgálatokat végeztek, hogy összehasonlítsák a napi kétszeri (reggel és este adagolt) dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp szembelnyomás-csökkentő hatását, külön és együttesen adagolt 0,5%-os timolollal és 2,0% -os dorzolamiddal, olyan, magas szembelnyomású vagy glaucomás betegekben, akiknél megfelelőnek bizonyult az együttes terápia alkalmazása. Ebbe beleértendők mind a nem kezelt betegek, mind a timolol-monoterápiával nem megfelelően beállított betegek. A legtöbb beteg már a vizsgálatba való bevonás előtt is részesült helyileg alkalmazott béta-blokkoló monoterápiában. A naponta kétszer adott dorzolamid-timolol kombinációs kezelés szembelnyomást csökkentő hatása nagyobb volt, mint a naponta háromszor adott 2,0% dorzolamid- vagy a naponta kétszer adott 0,5% timolol-monoterápiáé. A naponta kétszer alkalmazott dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp szembelnyomást csökkentő hatása megegyezett az együttesen naponta kétszer adagolt dorzolamid és timolol hatásával. A naponta kétszer alkalmazott dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp szembelnyomást csökkentő hatása az egész nap során megnyilvánult, és megmaradt a hosszú távú alkalmazás során is. Gyermekek Végeztek egy 3 hónapos kontrollos vizsgálatot, amit azzal az elsődleges céllal folytattak le, hogy igazolják a 2%-os dorzolamid-hidroklorid oldatos szemcsepp biztonságosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél. Ebben a vizsgálatban 30 gyermek vett részt (6 évesnél fiatalabb, de legalább 2 éves életkorúak), olyanok, akiknek a szembelnyomását nem lehetett megfelelően kezelni dorzolamid- vagy timolol-monoterápiával, dorzolamid/timolol oldatos szemcseppet adtak a nyílt elrendezésű vizsgálati fázisban. A hatásosságot ezeknél a betegeknél nem állapították meg. A betegeknek ebben a kis csoportjában naponta kétszer adott dorzolamid/timolol oldatos szemcsepp jól tolerálható volt. 19 betegnél fejezték be a vizsgálatot, 11 beteget zártak ki a vizsgálatból sebészeti beavatkozás, gyógyszerváltás vagy egyéb ok miatt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Dorzolamid-hidroklorid A többi orális karboanhidráz-gátlótól eltérően a dorzolamid-hidroklorid helyi alkalmazása lehetővé teszi, hogy a hatóanyag közvetlenül a szemben fejtse ki hatásait lényegesen alacsonyabb adagokban, és ezért kisebb szisztémás érintettséggel. Klinikai vizsgálatokban ez azt eredményezte, hogy a szembelnyomás - az orális karboanhidráz-gátlókra jellemző - sav-bázis egyensúlyzavar vagy elektrolitszint-változások nélkül csökkent. Helyileg adagolva a dorzolamid bejut a szisztémás keringésbe. A helyi alkalmazást követő szisztémás karboanhidráz-gátlás megítélése érdekében megmérték a hatóanyag és metabolit koncentrációját a vörösvértestekben és a plazmában, valamint meghatározták a karboanhidráz-gátlás mértékét a vörösvértestekben. A dorzolamid hosszan tartó adagolásakor fölhalmozódik a vörösvértestekben a karboanhidráz-II-höz (CA-II) való szelektív kötődés miatt, a plazmában lévő szabad hatóanyag koncentrációja azonban nagyon alacsony maradt. A bevitt hatóanyag egyetlen N-dezetil-metabolittá alakul át, amely kevésbé hatékonyan gátolja a CA-II-t, viszont gátol egy kevésbé aktív izoenzimet is (CA-I-et). A metabolit is felhalmozódik a vörösvértestekben, ahol elsősorban a CA-I-hez kötődik. A dorzolamid közepes mértékben kötődik a plazmafehérjékhez (kb. 33%-ban). A dorzolamid főleg a vizelettel ürül, változatlan formában, ugyanúgy, mint a metabolitja. Az adagolás végeztével a dorzolamid nem lineárisan eliminálódik a vörösvértestekből, ami a hatóanyag koncentrációjának kezdeti gyors esését eredményezi, ezt követi egy lassúbb eliminációs fázis, amelynél a felezési idő kb. 4 hónap. Amikor a maximális szisztémás hatás szimulálására hosszú távú helyi alkalmazás után orálisan adták a dorzolamidot, 13 héten belül érték el a dinamikus egyensúlyi állapotot. Dinamikus egyensúlyi állapotban a plazmában gyakorlatilag nem volt szabad hatóanyag vagy metabolit. A karboanhidráz-gátlás a vörösvértestekben kisebb mértékű volt, mint ami a vesefunkcióra vagy a légzésre gyakorolt farmakológiai hatáshoz feltételezhetően szükséges. Hasonló farmakokinetikai eredményeket nyertek a dorzolamid-hidroklorid hosszan tartó, helyi adagolása után is. Bár néhány idősebb, vesekárosodásban szenvedő betegnek (CrCl 30-60 ml/perc) magasabb volt a metabolit-koncentrációja a vörösvértestekben, nem volt közvetlenül ennek tulajdonítható jelentős különbség a karboanhidráz-gátlásban, illetve klinikailag szignifikáns szisztémás mellékhatás. Timolol-maleát Egy hatfős tanulmányban, melyben a hatóanyag plazmakoncentrációját vizsgálták, meghatározták a timolol szisztémás hatását 0,5 %-os timolol-maleát-szemcsepp napi kétszeri adását követően. Az átlagos csúcskoncentráció a plazmában a reggeli dózist követően 0,46 ng/ml, a délutáni dózis után 0,35 ng/ml volt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az összetevők biztonságossági jellemzői egyaránt jól ismertek a szem és a szervezet egésze tekintetében. Dorzolamid Nyulaknál a dorzolamid maternotoxikus adagjai metabolikus acidózist és a csigolyatestek malformációját okozták. Timolol Az állatkísérletek nem mutattak teratogén hatást. Ezenkívül, lokálisan dorzolamid-hidroklorid- és timolol-maleát-szemcseppel, vagy együttesen adagolt dorzolamid-hidrokloriddal és timolol-maleáttal kezelt kísérleti állatokban nem észleltek szemre gyakorolt nemkívánatos hatást. In vivo és in vitro vizsgálatok egyik hatóanyagnál sem mutattak ki mutagén hatást, ezért a terápiás dózisú Dozopres Combi alkalmazása során nem várható szignifikáns humán biztonsági kockázat. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Fehér, átlátszatlan MDPE szemcseppentő tartály LDPE cseppentő feltéttel, HDPE csavaros tetővel és biztonsági zárógyűrűvel ellátva, dobozban. A tartályban lévő cseppek minimális száma 112, mely az ajánlott adagot - egy csepp az érintett szem(ek)be reggel és este - a felbontás utáni 28 napos időtartam során biztosítja. Kiszerelés: 1 db, 3 db vagy 6 db 5 ml-es tartály dobozonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményt. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. Az első felbontás után legfeljebb 28 napig használható fel. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA BAUSCH + LOMB IRELAND LIMITED 3013 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, D24PPT3 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21780/01 1×5 ml OGYI-T-21780/02 3×5 ml OGYI-T-21780/03 6×5 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. július 20. A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2017. április 25. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. május 15. 2 OGYÉI/6972/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Dozopres Combi oldatos szemcsepp terhesség alatt nem alkalmazható. Dorzolamid A készítmény terhes nőknél történő alkalmazásra vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat. Maternotoxikus dózisokkal kezelt nyulaknál a dorzolamid teratogén hatású volt (lásd 5.3 pont). Timolol A timolol terhes nők esetében történő alkalmazásáról nincs elegendő adat. Terhesség alatt a timolol nem alkalmazható, csak egyértelműen indokolt esetben. A szisztémás felszívódás csökkentése érdekében lásd a 4.2 pontot. Az epidemiológiai vizsgálatok nem mutattak ki malformációt okozó hatást, de eredményeik alapján béta-blokkolók per os alkalmazása esetén megnő a méhen belüli fejlődés visszamaradásának kockázata. Emellett a béta-blokád tüneteit figyelték meg (pl.: bradycardia, hypotonia, légzési nehézség és hypoglykaemia) az újszülöttnél, ha a szülésig az anya béta-blokkolót szedett. Ha a szülésig az anyának Dozopres Combi szemcseppet kell alkalmaznia, az újszülöttet a szülés utáni első napokban szoros megfigyelés alatt kell tartani. Szoptatás Nem ismeretes, hogy a dorzolamid kiválasztódik-e az anyatejbe. A súlygyarapodás lelassulását észlelték dorzolamiddal kezelt szoptató patkányok utódainál. A béta-blokkolók kiválasztódnak az anyatejbe. Ugyanakkor szemcsepp formájában terápiás adagban alkalmazva a timololt nem valószínű, hogy elegendő mennyiségben megjelenik az anyatejben ahhoz, hogy a béta-blokád klinikai tüneteit létrehozza a csecsemőben. A szisztémás felszívódás csökkentése érdekében lásd a 4.2 pontot. Ha Dozopres Combival történő kezelés szükséges, a szoptatás nem javasolt. | 
