Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Gyógyszeres tapasz. Tapadóanyagot tartalmazó fehér hidrogél tapasz, amely "Lidocaine 5%" felirattal ellátott nem szőtt polietilén-tereftalát hátlapon található, és lehúzható polietilén-tereftalát fóliával van befedve. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 700 mg lidokain 14 cm ? 10 cm-es tapaszonként (megfelel 5% m/m-nak). Ismert hatású segédanyagok: 14 mg metil-parahidroxibenzoát 7 mg propil-parahidroxibenzoát 700 mg propilénglikol A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Öntapadó réteg: Glicerin Szorbit szirup Karmellóz-nátrium Propilénglikol (E 1520) Karbamid Nehéz kaolin Borkősav Zselatin Poli(vinil-alkohol) Alumínium-glicinát Dinátrium-edetát Metil-parahidroxibenzoát (E218) Propil-parahidroxibenzoát (E216) Poliakrilsav oldat Nátrium-poliakrilát Tisztított víz Hátlap: Polietilén-tereftalát (PET) Eltávolítható védőlap: Polietilén-tereftalát (PET) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Versatis a korábbi herpes zoster fertőzéssel összefüggésben kialakult neuropathiás fájdalom (post-herpeticus neuralgia, PHN) enyhítésére javallott felnőtteknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Felnőtt és idős betegek A fájdalmas területet egy 24 órás időtartamon belül naponta egyszer, legfeljebb 12 órára szabad leragasztani a tapasszal. Csak annyi tapaszt kell alkalmazni, amennyi a hatásos kezeléshez szükséges. Szükség esetén, a lehúzható fólia eltávolítása előtt a tapaszok ollóval kisebb darabokra vághatók. Egyszerre összesen legfeljebb három tapasz alkalmazható. A tapaszt kizárólag ép, száraz és nem irritált bőrre szabad felragasztani (az övsömör gyógyulása után). Az egyes tapaszok legfeljebb 12 órán keresztül használhatók. Ezt követően legalább 12 órán keresztül tilos újabb tapaszt felragasztani. A tapasz felhelyezhető akár nappalra, vagy akár éjszakára. A tapaszt a tasakból való kivétel és a lehúzható fólia gélfelszínről történő eltávolítása után azonnal fel kell ragasztani a bőrre. Az érintett területen lévő szőrzetet ollóval kell levágni (nem szabad leborotválni). A kezelés eredményét 2-4 hét után kell ismét értékelni. Ha ennyi idő után a beteg nem reagál a Versatis-kezelésre (a tapasz viselése során és/vagy a tapaszmentes időszakban), a kezelést meg kell szakítani, mert ebben az esetben a potenciális kockázat meghaladhatja a kezelés előnyeit (lásd 4.4 és 5.1 pontok). Klinikai vizsgálatokban a Versatis hosszú távú alkalmazása során megfigyelték, hogy a fájdalmas terület nagysága idővel csökkenhet a felhasznált tapaszok számának csökkenésével. Ezért a kezelést rendszeres időközönként újra kell értékelni, és meg kell határozni, hogy a fájdalmas terület lefedéséhez szükséges tapaszok száma csökkenthető-e, illetve, hogy a tapaszmentes időszak meghosszabbítható-e. Vesekárosodás Enyhe vagy középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag módosítása nem szükséges. A Versatis óvatosan alkalmazható súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Enyhe vagy középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az adag módosítása nem szükséges. A Versatis óvatosan alkalmazható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Versatis biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A tapasz azon betegeknél is ellenjavallt, akik ismerten túlérzékenyek az amid-típusú egyéb helyi érzéstelenítőkre, pl. bupivakain, etidokain, mepivakain és prilokain. A tapasz gyulladt vagy sérült bőrre, például aktív övsömörös elváltozások, atopiás dermatitis vagy sebek területére nem ragasztható fel. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A tapasz nem ragasztható nyálkahártyákra. A tapasz szembe jutása kerülendő. A tapasz propilénglikolt (E1520) tartalmaz, ami bőrirritációt okozhat. Metil-parahidroxibenzoátot (E218) és propil-parahidroxibenzoátot (E216) is tartalmaz, amelyek (esetlegesen késleltetett) allergiás reakciókat okozhatnak. A tapasz fokozott óvatossággal alkalmazandó súlyos szív-, vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az egyik lidokain-metabolit, a 2,6-xilidin, patkányoknál genotoxikus és karcinogén hatást mutatott (lásd 5.3 pont). A másodlagos metabolitok mutagének voltak. Ezen eredmények klinikai jelenősége nem ismert. Emiatt a hosszú távú Versatis-kezelés csak akkor indokolt, ha ez terápiás előnyt jelent a beteg számára (lásd 4.2 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A tapasz valószínűleg nincs hatással a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre, hiszen a szisztémás felszívódás nagyon csekély mértékű (lásd 5.2 pont). 4.9 Túladagolás A tapasz túladagolása nem valószínű, de helytelen alkalmazás esetén (pl. túlságosan sok tapasz felragasztása egyszerre, hosszú ideig történő használat, vagy a tapasz sérült bőrre történő felragasztása) nem zárható ki, hogy a normálisnál magasabb plazmakoncentráció alakulhat ki. A szisztémás toxicitás lehetséges tünetei hasonlóak a lidokain helyi érzéstelenítőként való alkalmazása esetén megfigyelt tünetekhez, amelyek a következők lehetnek: szédülés, hányás, álmosság, görcsrohamok, mydriasis, bradycardia, arrhythmia és shock. Ezen kívül túladagolás esetén a szisztémás lidokain koncentrációk esetében a béta-blokkolókkal, CYP3A4 inhibitorokkal (pl. imidazol-származékok, makrolidok) és antiarrhythmiás szerekkel fennálló ismert gyógyszerkölcsönhatások jelentőssé válhatnak. Túladagolás gyanúja esetén a tapaszt el kell távolítani, és a klinikai képnek megfelelően szupportív kezelést kell alkalmazni. A lidokainnak nincs antidotuma. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A tapasszal elvégzett klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg klinikailag releváns kölcsönhatásokat. Tekintettel arra, hogy a tapasszal elvégzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt maximális lidokain plazmakoncentrációk alacsonyak voltak (lásd 5.2 pont), klinikailag releváns farmakokinetikai interakció nem valószínű. Bár a lidokain bőrön keresztüli felszívódása rendszerint csekély mértékű, a tapasz fokozott körültekintéssel alkalmazandó olyan betegeknél, akik I. osztályba tartozó antiarrhythmiás gyógyszert (pl. tokainid, mexiletin) vagy más helyi érzéstelenítőt kapnak, mert a szisztémás hatások összeadódásának kockázata nem zárható ki. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A betegek mintegy 16%-ánál várható mellékhatás jelentkezése. A gyógyszer jellegéből adódóan lokális reakciók fordulnak elő. A leggyakrabban jelentett mellékhatások az alkalmazás helyén kialakuló reakciók voltak (pl. égő érzés, dermatitis, erythema, pruritus, kiütés, bőrirritáció és hólyagosodás). Az alábbi táblázat a tapaszt alkalmazó post-herpeticus neuralgiás betegek által jelzett mellékhatásokat tartalmazza. A mellékhatásokat az alábbiakban szervrendszerenkénti és gyakorisági csoportosításban soroljuk fel. Gyakorisági kategóriák: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Mellékhatás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei nem gyakori Bőr laesio Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények nem gyakori Bőrsérülés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Az alkalmazás helyén fellépő reakciók A következő mellékhatásokat olyan betegeknél figyelték meg, akik a forgalomba hozatalt követően alkalmazták a tapaszt: Szervrendszer Mellékhatás Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nagyon ritka Nyílt seb Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka Anaphylaxiás reakció, túlérzékenység Valamennyi mellékhatás elsősorban enyhe vagy közepes intenzitású volt. Ezek kevesebb, mint 5%-ban vezettek a kezelés megszakításához. A tapasz előírásszerű alkalmazása esetén szisztémás mellékhatások nem várhatók, mert a lidokain szisztémás koncentrációja nagyon alacsony (lásd 5.2 pont). A lidokain szisztémás mellékhatásai hasonló természetűek, mint a többi, amid-típusú helyi érzéstelenítő esetében megfigyelt mellékhatások (lásd 4.9 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: helyi érzéstelenítők, amidok ATC kód: N01BB02 Hatásmechanizmus A Versatis hatásmechanizmusa kettős: a lidokain bőrbe diffundálásának farmakológiai hatása és a túlérzékeny területet védő hidrogél tapasz mechanikus hatása révén. A Versatis tapaszban lévő lidokain folyamatosan diffundál a bőrbe, ezáltal helyi érzéstelenítő hatást fejt ki. Ez a hatás a neuronok membránjának stabilizálása révén alakul ki, amely a vélekedés szerint a nátrium-csatornák down-regulációját és ennek következtében a fájdalom csökkenését okozza. Klinikai hatásosság PHN esetén a fájdalom nehezen csillapítható. A Versatis bizonyos esetekben igazoltan hatásos a PHN allodyniás komponensének tüneti enyhítésében (lásd 4.2 pont). A Versatis hatásosságát igazolták a post-herpaticus neuralgiával kapcsolatos vizsgálatok. A Versatis 700 mg gyógyszeres tapasz hatásosságának értékelésére két fő kontrollos vizsgálatot végeztek. Az első vizsgálatban a betegeket egy olyan populációból toborozták, akik már reagáltak a készítményre. Ez egy keresztezett 14 napos kezelés volt, melyben a betegeket Versatis gyógyszeres tapasszal, majd placebóval kezelték, illetve fordítva. Az elsődleges végpont a kilépésig eltelt idő volt; a kilépésre akkor került sor, amikor (a legrosszabbtól a fájdalom teljes megszűnéséig terjedő) hatpontos skálán a fájdalom enyhülése két ponttal alacsonyabb volt, mint a betegek normál reakciója. A vizsgálatban 32 beteg vett részt, akik közül 30-an a protokoll szerint fejezték be a vizsgálatot. A kilépésig eltelt közepes idő a placebo esetén 4 nap volt, az aktív készítmény esetében pedig 14 nap (p-érték ? 0,001); az aktív kezelést kapó betegek közül senki nem szakította meg a kéthetes kezelési időszakot. A második vizsgálatban 265 post-herpeticus neuralgiában szenvedő beteget toboroztak és jelöltek ki nyolchetes nyílt aktív kezelésre a Versatis 700 mg gyógyszeres tapasszal. Ebben a kontroll nélküli elrendezésben a betegek körülbelül 50%-a reagált a kezelésre (a legrosszabbtól a fájdalom teljes megszűnéséig terjedő) hatpontos skálán legalább négy ponttal meghatározva. Összesen 71 beteget randomizáltak 2-14 napos placebo vagy Versatis 700 mg gyógyszeres tapasszal történő kezelésre. Az elsődleges végpont meghatározása a kezelés megszakítását eredményező hatástalanság volt két egymást követő napon, mert (a legrosszabbtól a fájdalom teljes megszűnéséig terjedő) hatpontos skálán a fájdalom enyhülése két ponttal alacsonyabb volt, mint a betegek normál reakciója. Az aktív csoportban 36-ból 9, a placebo csoportban 35-ből 16 beteg hagyta abba a kezelést megfelelő hatás hiányában. A második vizsgálat post hoc elemzése szerint a kezdeti reakció független volt attól, hogy a PHN mióta állt fenn. Azt az elképzelést azonban, hogy a régebb óta (> 12 hónap) PHN-ben szenvedő betegeknél az aktív kezelés kedvezőbb hatású, alátámasztotta az a megállapítás, hogy ez a betegcsoport nagyobb valószínűséggel morzsolódott le a hatástalanság miatt, amikor placebóra állították át őket a vizsgálat kettős vak elvonási részében. Egy kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálatban a Versatis hatásossága 98, PHN-ben szenvedő betegeknél a pregabalinhoz hasonló volt, kedvező biztonságossági profil mellett. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Ha a Versatis 700 mg gyógyszeres tapaszt a javasolt maximális dózisban alkalmazzák (egyszerre 3 tapasz 12 órán át), az összesen alkalmazott lidokain dózisnak mintegy 3 ? 2%-a szívódik fel a szisztémás keringésbe, és ez az arány egyszeri és többszöri alkalmazás esetén hasonló. A PHN-ben szenvedő betegek körében elvégzett klinikai hatásossági vizsgálatok populációs farmakokinetikai elemzése szerint napi 3 tapasz egyidejű alkalmazása 12 órán át 45 ng/ml átlagos maximális lidokain koncentrációt eredményezett legfeljebb egy éven át történő ismételt alkalmazást követően. Ez a koncentráció megfelel a PHN-ben szenvedő betegekkel (52 ng/ml) és egészséges önkéntesekkel (85 ng/ml és 125 ng/ml) elvégzett farmakokinetikai vizsgálatokban megfigyelt értékeknek. A lidokain és metabolitjai (MEGX, GX és 2,6-xilidin) esetén nem figyeltek meg a felhalmozódásra utaló tendenciát, az egyensúlyi állapot az első négy napon belül kialakult. A populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatták, hogy amikor az egyszerre felragasztott tapaszok számát 1-ről 3-ra növelték, a szisztémás expozíció a tapaszok számával egyenes arányúnál csekélyebb mértékben nőtt. Eloszlás A lidokain egészséges önkénteseknek történő intravénás beadását követően a megoszlási térfogat 1,3 ± 0,4 l/kg (átlag ± szórás, n = 15) volt. A lidokain megoszlási térfogata nem volt életkorfüggő, pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél csökkent, májbetegségben szenvedő betegek esetén pedig nőtt. A tapasz alkalmazása következtében kialakult plazmakoncentráció mellett a lidokainnak körülbelül 70%-a kötődik plazmafehérjékhez. A lidokain feltehetőleg passzív diffúzióval átjut a placentán és a vér-agy gáton. Biotranszformáció A lidokain a májban gyorsan lebomlik több metabolitra. A lidokain elsődleges metabolikus útvonala az N-dezalkilálás monoetil-glicin-xilididdé (MGEX) és glicin-xilididdé (GX). Mindkét metabolit kevésbé aktív, mint a lidokain és alacsony koncentrációban van jelen. Ezek 2,6-xilidinné hidrolizálnak, ami konjugált 4-hidroxi-2,6-xilidinné alakul át. A 2,6-xilidin metabolit farmakológiai aktivitása ismeretlen, de patkányokban karcinogén hatásúnak bizonyult (lásd 5.3 pont). A populációs farmakokinetikai elemzés szerint a 2,6-xilidin átlagos maximális koncentrációja a tapasz egy éven át tartó ismételt napi alkalmazása után 9 ng/ml. Ezt az eredményt egy I. fázisú farmakokinetikai vizsgálat igazolta. A lidokain bőrben zajló metabolizmusával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Elimináció A lidokain és metabolitjai a vesén keresztül ürülnek. Az alkalmazott dózisnak több mint 85%-a van jelen a vizeletben metabolitok vagy aktív hatóanyag formájában. A lidokainnak kevesebb mint 10%-a ürül változatlan formában. A vizeletben jelenlévő fő metabolit a konjugált 4-hidroxi-2,6-xilidin, amely a vizelettel ürülő mennyiségnek kb. 70-80%-át teszi ki. A 2,6-xilidin emberben a vizelettel ürül, a dózis kevesebb, mint 1%-ának megfelelő koncentrációban. A lidokain eliminációs felezési ideje a tapasz alkalmazása után egészséges önkénteseknél 7,6 óra. A lidokain és metabolitjai kiürülését a szív-, vese- vagy májelégtelenség késleltetheti. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A nem-klinikai általános toxicitási vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. Az in vitro, illetve in vivo vizsgált lidokain-HCl nem mutatott genotoxicitást. Hidrolízisének terméke és metabolitja, a 2,6-xilidin vegyes genotoxikus hatást mutatott több vizsgálatban, különösen metabolikus aktiválás után. A lidokainnal kapcsolatban nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. A hím és nőstény patkányok tápjába kevert 2,6-xilidin metabolittal elvégzett vizsgálatok során a kezeléssel összefüggő cytotoxicitást, az orr szaglóhámjának hyperplasiáját és az orrüregben carcinomák és adenomák kialakulását figyelték meg. A májban és a subcutisban is találtak daganatos elváltozásokat. Tekintettel arra, hogy az emberekkel kapcsolatos kockázatok nem tisztázottak, a nagydózisú lidokainnal való hosszú távú kezelés kerülendő. A lidokain patkányokban nem volt hatással az általános szaporodási képességre, a nőstények fertilitására, illetve az embrionális-magzati fejlődésre/teratogenitásra a betegeknél megfigyelt koncentráció több mint 50-szeresénél. Az állatkísérletek a hímek fertilitására, a vajúdásra és a postnatalis fejlődésre gyakorolt hatások tekintetében hiányosak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 db gyógyszeres tapasz papír/polietilén/alumínium/etilén-metakrilsav kopolimerből készült, visszazárható tasakban. Dobozonként 5, 10, 20, 25 vagy 30 db gyógyszeres tapasz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A tapasz használat után is tartalmaz hatóanyagot. Levétel után a használt tapaszt félbe kell hajtani úgy, hogy a tapadó része nézzen befelé, hogy az öntapadó terület ne legyen szabadon, és a tapaszt ki kell dobni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! Felbontás után a fénytől való védelem érdekében a tasakot tartsa jól lezárva. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Felhasználhatósági időtartam az első felbontás után: 14 nap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Grünenthal GmbH Zieglerstrasse 6, 52078 Aachen Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21784/01 5× OGYI-T-21784/02 10× OGYI-T-21784/03 20× OGYI-T-21784/04 25× OGYI-T-21784/05 30× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. július 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. május 10. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2018. február 2. 8 OGYÉI/14160/2017 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A lidokain átjut a placentán. A lidokain terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan azonban nincs megfelelő adat. Az állatkísérletek nem igazolták a lidokain teratogén potenciálját (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Ezért a Versatis terhesség idején nem alkalmazható, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás A lidokain kiválasztódik az anyatejbe. Szoptató nőknél azonban a tapasz alkalmazását nem vizsgálták. Tekintettel arra, hogy a lidokain viszonylag gyorsan és majdnem teljesen lebomlik a májban, várhatóan mindössze rendkívül csekély mennyiségű lidokain választódik ki a humán anyatejbe. Termékenység Nincs megfelelő adat a termékenységre gyakorolt hatás vonatkozásában. Állatkísérletekben nem tapasztaltak a nőstények fertilitására gyakorolt hatást. | 
