Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos infúzió. Belsőleges oldat. Tiszta, színtelen, pH = 4,7 kémhatású vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóChiesi Farmaceutici SpA Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg koffein-citrát milliliterenként (ami 10 mg koffeinnek felel meg). 20 mg koffein-citrát 1 milliliteres ampullánként (ami 10 mg koffeinnek felel meg). 60 mg koffein-citrát 3 milliliteres ampullánként (ami 30 mg koffeinnek felel meg). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Citromsav-monohidrát Nátrium-citrát Injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Primer apnoe kezelése koraszülött újszülötteknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A koffein-citrát kezelést az újszülött intenzív ellátásban jártas orvos felügyelete mellett lehet megkezdeni. A kezelés kizárólag újszülött intenzív osztályon végezhető, amely megfelelő eszközökkel rendelkezik a beteg megfigyeléséhez és monitorozásához. Adagolás A korábban még nem kezelt csecsemők számára javasolt adagolási séma a következő: 20 mg/ttkg koffein-citrát telítő adag, 30 perces lassú intravénás infúzióban, fecskendős infúziós pumpával vagy más, beosztással ellátott infúziós eszközzel. Huszonnégy óra után 5 mg/ttkg fenntartó adag adható 10 perces lassú intravénás infúzióban, 24 óránként. A másik lehetőség, hogy 5 mg/ttkg fenntartó adagot adnak be szájon át, például nasogastricus szondán keresztül, 24 óránként. A koffein-citrát javasolt feltöltő adagjait és fenntartó adagjait az alábbi táblázat tünteti fel, amely világosabbá teszi a kapcsolatot az injekciós térfogatok és a koffein-citrátban kifejezett beadott dózisok között. A koffein bázisban kifejezett adag a koffein-citrátban kifejezett adag fele (20 mg koffein-citrát 10 mg koffein bázisnak felel meg). Koffein-citrát adag (térfogat) Koffein-citrát adag (mg/ttkg) Beadás módja Gyakoriság Feltöltő adag 1,0 ml/ttkg 20 mg/ttkg Intravénás infúzió (30 percen át) Egyszer Fenntartó adag * 0,25 ml/ttkg 5 mg/ttkg Intravénás infúzió (10 percen át) vagy per os alkalmazás 24 óránként* * Megkezdés 24 órával a feltöltő adag után Azoknak a koraszülött újszülötteknek, akiknél a klinikai válasz a javasolt telítő adagra nem megfelelő, 24 óra elteltével egy második telítő adag (legfeljebb 10-20 mg/ttkg) adható. Elégtelen válasz esetén megfontolható nagyobb, 10 mg/ttkg fenntartó adag - szem előtt tartva, hogy a koffein hosszú felezési ideje miatt felhalmozódhat a koraszülött újszülöttekben, valamint, hogy a menstruáció időpontjától számított életkor függvényében progresszívan nő a koffein-metabolizmus kapacitása (lásd 5.2 pont). Ha klinikai szempontból indokolt, monitorozni kell a koffein plazmaszintjét. A "koraszülöttek apnoéja" kórisme felülvizsgálatára lehet szükség, ha a beteg nem reagál megfelelően a második telítő dózisra, vagy a 10 mg/ttkg/nap fenntartó adagra (lásd 4.4 pont). Az adagolás módosítása és monitorozás Elégtelen klinikai válasz vagy mérgezéses tünetek esetén szükséges lehet a kezelés alatt a koffein plazmakoncentrációjának időszakos monitorozására. Emellett előfordulhat, hogy az adagokat módosítani kell a koffein plazma koncentrációk rutin monitorozását követő orvosi döntés alapján olyan fokozott kockázatú esetekben, mint például: ? nagyon éretlen koraszülöttek (< 28 hetes gesztációs életkorban született és/vagy 1000 g alatti testsúly), különösen, ha parenterális táplálásban részesülnek, ? károsodott máj- és vesefunkciójú csecsemők (lásd 4.4 és 5.2 pont), ? epilepsziás csecsemők ? ismert és klinikailag jelentős szívbetegségben szenvedő csecsemők ? egyidejűleg olyan gyógyszereket kapó csecsemők, amelyekről ismert, hogy gátolják a koffein lebomlását (lásd 4.5 pont) ? olyan csecsemők, akiknek édesanyja a szoptatás ideje alatt koffeint fogyaszt. Tanácsos megmérni a kiindulási koffeinszinteket a következő esetekben: ? olyan csecsemők, akiknek édesanyja szülés előtt nagy mennyiségű koffeint fogyasztott (lásd 4.4 pont) ? olyan csecsemők, akiket korábban teofillinnel kezeltek, amely koffeinné bomlik le. A koffein felezési ideje koraszülött csecsemőknél megnyúlik, és fennáll az akkumuláció lehetősége. Emiatt a hosszú ideig kezelt csecsemőknél szükségessé válhat a monitorozás (lásd 5.2 pont). A monitorozáshoz a vérmintákat a terápiás válasz elmaradása esetén közvetlenül a következő adag előtt kell levenni, illetve ha mérgezésre van gyanú, akkor 2-4 órával az előző dózis után. Bár a koffein terápiás plazma koncentráció tartományát a szakirodalom még nem határozta meg, a vizsgálatokban klinikailag kedvező hatású koffein szintek 8 és 30 mg/l között mozogtak és 50 mg/l alatti plazma szinteknél - rendes körülmények között - nem jelentkezett semmilyen biztonságossági probléma. A kezelés időtartama A kezelés optimális időtartamát nem határozták meg. Egy nemrégiben lezajlott nagy multicentrikus vizsgálatban koraszülött újszülötteknél 37 napos kezelési időszakról számoltak be. A klinikai gyakorlatban a kezelés általában addig folytatódik, amíg a csecsemő el nem éri a 37 hetes post-menstrualis életkort, amikorra a koraszülött állapot miatti apnoe rendszerint magától rendeződik. Ez a határ azonban a kezelésre adott reakció, a kezelés ellenére folyamatosan jelenlévő apnoes epizódok vagy egyéb klinikai szempontok alapján egyes esetekben a klinikai döntésnek megfelelően felülvizsgálható. A koffein-citrát alkalmazását célszerű megszakítani, amikor a betegnél 5-7 napig nem jelentkezik jelentős apnoes roham. Ha a beteg apnoes epizódjai visszatérnek, akkor a koffein-citrát alkalmazását újra kell kezdeni vagy a fenntartó adaggal vagy a feltöltő adag felével, attól függően, hogy mennyi idő telt el a koffein-citrát kezelés leállítása és az apnoe visszatérése között. Mivel ebben a betegcsoportban a koffein lassan ürül ki a szervezetből, a kezelés leállításánál nem szükséges az adagot fokozatosan csökkenteni. Mivel fennáll a veszélye annak, hogy a koffein-citrát kezelés leállítása után az apnoe visszatér, a beteg monitorozását még körülbelül egy hétig folytatni kell. Máj- és vesekárosodás Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a máj- és vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Egy engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálatban a mellékhatások gyakoribbnak bizonyultak vese-/májkárosodásban szenvedő, jelentősen koraszülött csecsemők kis létszámú csoportjában, mint a szervi károsodással nem rendelkező koraszülött csecsemőknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). Vesekárosodás esetén fokozott a felhalmozódás lehetősége. Ilyen esetben a koffein-citrátból alacsonyabb napi fenntartó adag szükséges, és az adagot a plazma koffein szint mérések alapján kell módosítani. Nagyon éretlen koraszülött csecsemőknél a koffein clearance nem függ a májműködéstől. A koffein májban zajló metabolizmusa a születést követő hetekben progresszíven fejlődik ki, és idősebb csecsemők esetén a májbetegség indikálhatja a koffein plazmaszintjének monitorozását, illetve az adag módosítását teheti szükségessé (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az alkalmazás módja A koffein-citrát intravénás infúzióban és szájon át adható. A gyógyszert tilos intramuscularis, subcutan, intrathecalis vagy intraperitonealis injekcióban beadni. Intravénás alkalmazás esetén a koffein-citrátot ellenőrzött intravénás infúzióban kell beadni, kizárólag fecskendős infúziós pumpa vagy egyéb adag beosztásos infúziós eszköz segítségével. A koffein-citrát alkalmazható hígítás nélkül vagy közvetlenül az ampullából történő kiszívást követően steril oldatos infúziókkal, például 50 mg/ml-es (5%-os) glükózzal, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-kloriddal vagy 100 mg/ml-es (10%-os) kalcium-glükonáttal hígítva (lásd 6.6 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Apnoe A koraszülötteknél jelentkező apnoe a kivételt jelentő diagnózis. Minden más apnoe okot (pl. központi idegrendszeri betegségek és tünetek, elődleges tüdőbetegség, anaemia, sepsis, anyagcserezavarok, szív- és érrendszeri rendellenességek vagy obstuctiv apnoe) ki kell zárni vagy a koffein-citrát kezelés megkezdése előtt megfelelően kezelni kell. Ha a beteg nem reagál a koffein-citrát kezelésre (szükség esetén plazmaszint méréssel megerősítve), ez annak a jele lehet, hogy az apnoe más okból alakult ki. Koffein fogyasztás A szülés előtt nagy mennyiségű koffeint elfogyasztott anyák újszülöttjeinél a koffein-citrát kezelés előtt meg kell mérni a kiindulási plazma koffeinszintet, mivel a koffein gyorsan átjut a placentán a magzati keringésbe (lásd 4.2 és 5.2 pont). A koffein-citráttal kezelt újszülötteket szoptató anyák nem fogyaszthatnak koffeintartalmú ételeket és italokat, illetve nem szedhetnek koffeint tartalmazó gyógyszereket (lásd 4.6 pont), mert a koffein kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.2 pont). Teofillin A korábban teofillinnel kezelt újszülötteknél a koffein-citrát kezelés előtt meg kell mérni a koffein plazmakoncentrációját, mert a koraszülött csecsemők szervezetében a teofillin koffeinre bomlik. Görcsrohamok A koffein egy központi idegrendszeri stimuláns és koffein túladagolás esetén görcsrohamok kialakulásáról számoltak be. Fokozott körültekintéssel kell eljárni, ha a koffein-citrátot epilepsziás újszülötteknek adják. Szív- és érrendszeri reakciók A publikált vizsgálatokban a koffein igazoltan növelte a szívfrekvenciát, a balkamrai perctérfogatot és a pulzustérfogatot. Ezért a koffein-citrát óvatosan adható szív- és érrendszeri betegségben szenvedő újszülötteknek. Igazolódott, hogy a koffein arra hajlamos egyénekben tachyarrhythmiát okoz. Újszülöttekben ez rendszerint egy egyszerű sinus tachycardia. Ha a csecsemő születése előtt a cardiotocographiás (CTG) görbén szokatlan ritmuszavarok látszottak, akkor a koffein-citrátot fokozott körültekintéssel kell alkalmazni. Máj- és vesekárosodás A koffein-citrát fokozott óvatossággal adható beszűkült vese- vagy májműködésű koraszülött újszülötteknek. Egy engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálatban a mellékhatások gyakoribbnak bizonyultak vese-/májkárosodásban szenvedő, jelentősen koraszülött csecsemők kis létszámú csoportjában, mint a szervi károsodással nem rendelkező koraszülött csecsemőknél (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Az adagolást a koffein plazmakoncentrációjának monitorozása alapján kell beállítani az ebben a betegcsoportban esetlegesen előforduló mérgezés elkerülése érdekében. Nekrotizáló enterocolitis Koraszülöttek körében a morbiditás és mortalitás egyik gyakori oka a nekrotizáló enterocolitis. Érkeztek bejelentések arról, hogy esetlegesen összefüggés lehet a metil-xantinok alkalmazása és a nekrotizáló enterocolitis kialakulása között. A koffein vagy más metil-xantinok alkalmazása és a nekrotizáló enterocolitis közötti ok-okozati összefüggést azonban nem állapították meg. A többi koraszülött csecsemőhöz hasonlóan a koffein-citráttal kezelt újszülötteknél is szigorúan monitorozni kell a nekrotizáló enterocolitis kialakulását (lásd 4.8 pont). A koffein-citrát óvatosan adható gastroesophagealis reflux betegségben szenvedő csecsemőknek, mert a kezelés súlyosbíthatja ezt a kórképet. A koffein-citrát általánosan fokozza az anyagcserét, melynek következtében a terápia ideje alatt fokozott lehet az energia- és a tápanyagigény. A koffein-citrát által fokozott diuresis és elektrolit-vesztés miatt szükség lehet a folyadék- és elektrolit-háztartás zavarainak korrekciójára. Nátriumtartalom A gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem értelmezhető. 4.9 Túladagolás Túladagolást követően a publikált plazma koffein szintek körülbelül 50 és 350 mg/l közötti tartományban mozogtak. Tünetek A koffein túladagolás szakirodalomban publikált jelei és tünetei koraszülött csecsemők esetén a következők: hyperglykaemia, hypokalaemia, a végtagok finom remegése, nyugtalanság, hypertonia, opisthotonus, tónusos-klónusos mozgások, epilepsziás görcsök, tachypnoe, tachycardia, hányás, gyomor irritáció, gastrointestinalis haemorragia, láz, izgatottság, a vér emelkedett karbamidszintje és emelkedett fehérvérsejtszám, indokolatlan álkapocs és ajakmozgások. Egy esetben számoltak be koffein túladagolásról, ahol szövődményként intraventricularis vérzés és tartós neurológiai károsodás alakult ki. Nem számoltak be koffein túladagolás miatti halálozásról koraszülött csecsemők esetében. Kezelés A koffein túladagolás kezelése elsősorban tüneti és szupportív. A plazma kálium- és glükózszintjét monitorozni kell, és kezelni kell a kialakult hypokalaemiát és hyperglykaemiát. Csere-transzfúzió után egyértelműen csökken a plazma koffein szintje. A görcsrohamok intravénás görcsgátlók (diazepám vagy barbiturát, pl. fenobarbitál-nátrium vagy fenobarbitál) alkalmazásával kezelhetőek. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Koraszülött újszülötteknél a koffein és teofillin kölcsönösen egymásba alakulhatnak. Ezek a hatóanyagok nem adhatóak együttesen. Emberben a koffein metabolizmusában résztvevő legfontosabb enzim a citokróm P450 1A2 (CYP1A2). Ezért a koffein potenciálisan kölcsönhatásba lép azokkal a hatóanyagokkal, amelyek a CYP1A2 szubsztrátjai, inhibitorai vagy induktorai. Koraszülött újszülötteknél azonban a koffein metabolizmusa májenzim-rendszerük éretlensége miatt korlátozott. Bár mindössze néhány adat áll rendelkezésre a koffein és más hatóanyagok kölcsönhatásáról koraszülött újszülöttek esetén, alacsonyabb koffein-citrát adagra lehet szükség, ha olyan hatóanyagokkal adják egyidejűleg, amelyek a beszámolók szerint felnőtteknél gátolják a koffein eliminációját (pl. cimetidin és ketokonazol), illetve magasabb koffein-citrát adagra lehet szükség, ha olyan hatóanyagokkal adják egyidejűleg, amelyek a gyorsítják a koffein eliminációját (pl. fenobarbitál és fenitoin). Ha a lehetséges kölcsönhatások tekintetében kétség merül fel, meg kell mérni a plazma koffein-koncentrációját. Mivel a baktériumok elszaporodása az emésztőrendszerben nekrotizáló enterocolitis kialakulásával jár, ezért a koffein-citrát egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek elnyomják a gyomorsav termelődést (antihisztamin, H2-receptor blokkolók vagy proton-pumpa gátlók) elméletileg növelhetik a nekrotizáló enterocolitis kockázatát (lásd 4.4 és 4.8 pont). A koffein és doxapram egyidejű alkalmazása esetlegesen fokozhatja a szív- és érrendszerre és a központi idegrendszerre gyakorolt stimuláló hatásaikat. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, a szívritmust és a vérnyomást gondosan monitorozni kell. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető, illetve adható be ugyanazon az intravénás kanülön keresztül. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A koffein és a metil-xantinok ismert farmakológiai és toxikológiai tulajdonságai alapján előre jelezhetőek a koffein-citrát valószínű mellékhatásai. A leírt hatások a központi idegrendszeri serkentő hatás, például görcsök, ingerlékenység, nyugtalanság és izgatottság, cardialis hatások, például tachycardia, arrhythmia, hypertonia és megemelkedett lökettérfogat, anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek, mint például a hyperglykaemia. Ezek a hatások dózisfüggőek és előfordulhat, hogy a plazmaszintek monitorozását és az adag csökkentését teszik szükségessé. A mellékhatások táblázatos felsorolása A rövid és hosszú távú mellékhatásokkal kapcsolatban publikált szakirodalomban leírt, valamint egy engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálatban a koffeinnel összefüggésbe hozható mellékhatásokat szervrendszerenkénti csoportosításban és a preferált terminológia szerint (MedDRA) az alábbiakban ismertetjük. A gyakorisági csoportok a következők: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100, < 1/10), nem gyakori (? 1/1 000, < 1/100), ritka (? 1/10 000, < 1/1 000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem megítélhető). Szervrendszer Nemkívánatos reakció Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Sepsis Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakció Ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperglykaemia Gyakori Hypoglykaemia, a növekedés elmaradása, táplálási intolerancia Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Görcsök Nem gyakori Ingerlékenység, izgatottság, nyugtalanság, agykárosodás Nem ismert A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Süketség Nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Gyakori Arrhythmia Nem gyakori Fokozott balkamrai perctérfogat és fokozott lökettérfogat Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Regurgitatio, a gyomorszivadék mennyiségének növekedése, nekrotizáló enterocolitis Nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az infúzió beadás helyén fellépő phlebitis, gyulladás Gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Fokozott vizelet elválasztás, emelkedett nátrium- és kalciumszint a vizeletben, emelkedett hemoglobinszint, emelkedett tiroxinszint Nem ismert Válogatott mellékhatások leírása Koraszülöttek körében a morbiditás és mortalitás egyik gyakori oka a nekrotizáló enterocolitis. Érkeztek bejelentések arról, hogy esetlegesen összefüggés lehet a metil-xantinok alkalmazása és a nekrotizáló enterocolitis kialakulása között. A koffein vagy más metil-xantinok alkalmazása és a nekrotizáló enterocolitis közötti ok-okozati összefüggést azonban nem állapították meg. Egy kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban koffein-citráttal kezeltek 85 koraszülött csecsemőt (lásd 5.1 pont). A vizsgálat vak fázisában két aktív kezelést kapó csecsemőnél és egy placebót kapó csecsemőnél, a nyílt fázisban pedig három koffeint kapó csecsemőnél diagnosztizáltak nekrotizáló enterocolitist. A vizsgálat alatt kialakult nekrotizáló enterocolitises csecsemők közül három meghalt. Egy nagy, multicentrikus vizsgálatban (n=2600) a koffein-citrát hosszú távú hatásait vizsgálták koraszülött csecsemőknél (lásd 5.1 pont) és azt találták, hogy a koffein-csoportban a placebo csoporthoz képest nem volt nagyobb a nekrotizáló enterocolitis gyakorisága. A többi koraszülött csecsemőhöz hasonlóan a koffein-citráttal kezelt újszülötteknél is szigorúan monitorozni kell a nekrotizáló enterocolitis kialakulását (lásd 4.4 pont). Megfigyelték agykárosodás, görcsök és süketség kialakulását, de ezek gyakoribbak voltak a placebo-csoportban. A koffein elnyomhatja az erythropoetin szintézisét, és ezáltal hosszabb kezelés esetén csökkentheti a haemoglobin koncentrációt. A tiroxinszint (T4) átmeneti csökkenését jegyezték fel csecsemőknél a terápia megkezdésekor, de ez a terápia folytatásakor megszűnt. A rendelkezésre álló adatok alapján az újszülött korban lezajlott koffein terápia nem okoz hosszú távú nemkívánatos reakciókat az idegrendszeri fejlődés végeredményében, a növekedés tekintetében, illetve a szív- és érrendszer, emésztőrendszer vagy a hormonális rendszer vonatkozásában. Úgy tűnik, hogy a koffein nem súlyosbítja az agyi hypoxiát, illetve egyéb károsodást, de ennek lehetősége nem zárható ki. További különleges betegpopulációk Egy engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálatban 506 koraszülött csecsemőt kezeltek a Peyona-val, és biztonságossági adatokat gyűjtöttek 31 olyan, jelentősen koraszülött csecsemőről, akiknél vese-/májkárosodás állt fent. Itt, a szervi károsodásban szenvedők alcsoportjában gyakoribbnak tűntek a mellékhatások, mint a többi megfigyelt, szervi károsodással nem érintett csecsemőnél. Főként cardialis rendellenességekről (tachycardia, beleértve egyetlen arrhythmiás esetet) számoltak be. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Pszichoanaleptikumok, xantin-származékok ATC kód: N06BC01 Hatásmechanizmus A koffein szerkezetileg a metil-xantinokkal (teofillin és teobromin) rokon. Hatásainak többsége annak tulajdonítható, hogy az A1 és A2A szubtípusú adenozin receptorokat egyaránt antagonizálja; ezt receptor-kötődési vizsgálatokkal igazolták és olyan koncentrációknál alakul ki, amelyek megközelítik az ebben a javallatban alkalmazott terápiás koncentrációt. Farmakodinámiás hatások A koffein fő hatása, hogy serkenti a központi idegrendszert. Ez az alapja a koffein hatékonyságának koraszülött kori apnoe esetén; hatásmechanizmusára vonatkozóan több elmélet is született: (1) légzőközpont serkentése, (2) emelkedett percenkénti légzésszám, (3) csökkent hypercapnia küszöb, (4) fokozott válasz a hypercapniára, (5) fokozott vázizomtónus, (6) csökkent rekesz fáradtság, (7) fokozott anyagcsere, és (8) emelkedett oxigénfogyasztás. Klinikai hatásosság és biztonságosság A koffein-citrát klinikai hatékonyságát egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak vizsgálatban értékelték, amelyben 85 koraszülési apnoés koraszülött csecsemő (28 - < 33 hetes gesztációs életkor) részvételével a koffein-citrátot hasonlították össze placebóval. A csecsemők telítő adagként 20 mg/ttkg koffein-citrátot kaptak intravénásan. Fenntartó adagként 5 mg/ttkg koffein-citrátot kaptak intravénásan vagy szájon át (tápszondán keresztül) maximum 10-12 napig. A protokoll lehetővé tette, hogy "vészhelyzetben" a csecsemők nyílt elrendezésben koffein-citrátot kapjanak, ha az apnoe nem megfelelően reagált. Ebben az esetben a csecsemők kaptak egy második telítő adag koffein-citrátot (20 mg/ttkg) az 1. kezelési nap után és a 8. kezelési nap előtt. A koffein-citrát kezelés esetén nagyobb volt az apnoe nélküli napok száma (3,0 nap, ill. 1,2 nap a placebo esetében; p=0,005); ugyancsak magasabb volt azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél 8 vagy annál több napig egyáltalán nem fordult elő apnoe (koffein: 22%, placebo: 0%). Egy nemrégiben lezajlott nagy, placebo-kontrollos, multicentrikus vizsgálatban (n=2006) a koffein-citrát kezelés rövid és hosszú távú (18-21 hónap) következményeit vizsgálták koraszülötteknél. A koffein-citrát kezelésre randomizált újszülöttek 20 mg/ttkg intravénás telítő adagot, majd naponta 5 mg/ttkg fenntartó adagot kaptak. Ha az apnoék makacsul fennálltak, a koffein-citrát napi fenntartó adagját legfeljebb 10 mg/ttkg-ig lehetett növelni. A fenntartó adagokat hetente helyesbítették a testsúly változásainak megfelelően, ill. szájon át lehetett adni őket, amint az újszülött elviselte a teljes enterális táplálást. A koffein terápia csökkentette a bronchopulmonalis dysplasia arányát [kockázati arány (95%CI) 0,63 (0,52 - 0,76)] és javította az idegrendszeri fejlődési rendellenesség nélküli túlélési arányt [kockázati arány (95%CI) 0,77 (0,64 - 0,93)]. A koffein halálozásra és rokkantságra gyakorolt hatásának mértéke és iránya eltérő volt a randomizáláskor az újszülöttek által igényelt légzéstámogatás mértékétől függően, és azt jelezte, hogy a kezelés nagyobb haszonnal jár a légzéstámogatásban részesülő csecsemőknél [kockázati arány (95%CI) halálozás és rokkantság esetén, lásd az alábbi táblázatot]. Halálozás vagy rokkantság a vizsgálatba való belépéskor légzéstámogatásban részesült alcsoport besorolásnak megfelelően Alcsoportok Kockázati arány (95% CI) Támogatás nélkül 1,32 (0,81 - 2,14) Nem-invazív támogatás 0,73 (0,52 - 1,03) Endotrachealis tubus 0,73 (0,57 - 0,94) 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A koffein-citrát vizes oldatban gyorsan disszociál. A citrát-csoport a befecskendezés vagy lenyelés után gyorsan metabolizálódik. Feszívódás A koffein-citrátból származó koffein hatása az infúzió megkezdésétől számítva perceken belül kialakul. 10 mg koffein bázis/ttkg per os alkalmazása után koraszülött újszülötteknél a koffein maximális plazma koncentrációja (Cmax) 6-10 mg/l között mozog, a plazma csúcskoncentráció kialakulásához szükséges átlagos idő (tmax) pedig 30 perc és 2 óra között van. A felszívódás mértékét nem befolyásolja az alkalmazott tápszer, de a tmax megnyúlhat. Eloszlás A koffein a koffein-citrát beadását követően gyorsan eljut az agyba. A koraszülött újszülöttek cerebrospinalis folyadékában mérhető koffein koncentráció a plazma szintet közelíti. A koffein átlagos megoszlási térfogata (Vd) csecsemőkben (0,8-0,9 l/kg) némileg magasabb, mint felnőttekben (0,6 l/kg). Újszülöttek, ill. csecsemők esetén nem állnak rendelkezésre a plazmafehérje kötődéssel kapcsolatos adatok. A beszámolók szerint felnőtteknél az in vitro átlagos plazmafehérje kötődés körülbelül 36%. A koffein gyorsan átjut a placentán a magzati keringésbe és kiválasztódik az anyatejbe. Biotranszformáció Koraszülött újszülöttekben a koffein metabolizmusa nagyon korlátozott a májenzim-rendszer éretlensége miatt, és a hatóanyag nagy része a vizelettel ürül. Idősebb egyéneknél a koffein biotranszfromációjában a máj citokróm P450 1A2 (CYP1A2) enzimje vesz részt. Koraszülött újszülöttek esetében számoltak be arról, hogy a koffein és a teofillin átalakulnak egymásba; teofillin alkalmazása után a koffein szint mintegy 25%-a a teofillin szintjének, és a beadott koffeinnek körülbelül 3-8%-a várhatóan teofillinné alakul. Elimináció Az éretlen máj- és/vagy veseműködés következtében fiatal csecsemők szervezetéből a koffein sokkal gyorsabban eliminálódik, mint a felnőttekéből. Újszülöttekben a koffein teljes mértékben a vesén keresztül választódik ki. A koffein átlagos felezési ideje (t1/2) és a vizelettel változatlanul ürülő hatóanyag mennyisége (Ae) csecsemőknél fordítottan arányos a gesztációs / post-menstrualis életkorral. Újszülöttekben a t1/2 körülbelül 3-4 nap, az Ae pedig körülbelül 86% (6 napon belül). 9 hónapos korra a koffein metabolizmusa megközelíti a felnőttekét (t1/2 = 5 óra és Ae = 1%). Máj- vagy veseelégtelenségben szenvedő újszülötteknél a koffein farmakokinetikáját értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Jelentős vesekárosodás esetén, figyelembe véve a felhalmozódás lehetőségének növekedését, a koffeint csökkentett napi fenntartó adagban kell alkalmazni, és az adagolást a vér koffein szintjének mérése alapján kell beállítani. Cholestaticus hepatitisben szenvedő koraszülötteknél a koffein elimináció felezési idejének megnyúlását és az egyedi variáció normál szintjét meghaladó emelkedett plazmaszinteket figyeltek meg, amely arra hívja fel a figyelmet, hogy ezeknél a betegeknél az adagolást fokozott körültekintéssel kell beállítani (lásd 4.2 és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a koffein alkalmazásakor humán vonatkozásban nagyobb kockázat nem várható. Azonban rágcsálóknál nagy adagokban görcsrohamokat váltott ki. Terápiás dózisok esetén viselkedés-változásokat okozott újszülött patkányoknál, amely a legvalószínűbben a felnőtt korra is megmaradó fokozott adenozinreceptor expresszió következménye. Kimutatták, hogy a koffein nem rendelkezik mutagén és onkogén hatással. Az állatokban megfigyelt teratogenitás és reprodukciós hatások nem relevánsak a koraszülött betegcsoportra vonatkozó indikációban történő alkalmazás esetén. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése I. típusú, áttetsző üvegből készült 1 ml-es ampulla. I. típusú, áttetsző üvegből készült 3 ml-es ampulla. Egy doboz 10 ampullát tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A gyógyszer kezelése során szigorúan be kell tartani az aszeptikus munka szabályait, mert a készítmény nem tartalmaz tartósítószert. Beadás előtt a Peyona-t szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy nem látható-e benne részecske és elszíneződés. Az elszíneződött oldatot vagy látható részecskéket tartalmazó ampullát el kell dobni. A Peyona alkalmazható hígítás nélkül vagy közvetlenül az ampullából történő kiszívást követően steril infúziós oldatokkal, például 50 mg/ml (5%-os) glükóz, 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid vagy 100 mg/ml (10%-os) kálcium-glükonát oldattal hígítva. A hígított oldatnak tisztának és színtelennek kell lennie. Beadás előtt a hígítatlan és hígított parenterális oldatokat szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy nem látható-e benne lebegő szennyezés és elszíneződés. Ne használja az oldatot, ha elszíneződött vagy idegen lebegő szennyeződést lát benne. Kizárólag egyszeri használatra. Az ampullában maradó fel nem használt oldatot ki kell önteni. A megmaradt részt nem szabad későbbi használatra eltenni. A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A hígított gyógyszer tárolására vonatkozó feltételeket lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. Az ampulla felbontása után a gyógyszert azonnal fel kell használni. A hígított oldat kémiai és fizikai kompatibilitása 25°C-on, ill. 2-8°C-on 24 órán át bizonyított. Mikrobiológiai szempontból oldatos infúziókkal történő alkalmazás esetén a gyógyszert az aszeptikus technikával történő hígítás után azonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA CHIESI FARMACEUTICI SpA Via Palermo 26/A 43122 Parma OLASZORSZÁG 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/09/528/002 1 ml-es ampulla EU/1/09/528/001 3 ml-es ampulla 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. 07. 02. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. 03. 03. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Állatkísérletekben a nagy dózisban alkalmazott koffein embriotoxikus és teratogén hatású volt. Ezek a hatások a koraszülött betegcsoportban történő rövid távú alkalmazás esetén nem relevánsak (lásd 5.3 pont). Szoptatás A koffein kiválasztódik az anyatejbe, és gyorsan átjut a placentán a magzati keringésbe (lásd 5.2 pont). A koffein-citráttal kezelt újszülötteket szoptató anyák nem fogyaszthatnak koffein-tartalmú ételeket, italokat és nem szedhetnek koffein-tartalmú gyógyszereket. A szülés előtt nagy mennyiségű koffeint elfogyasztott anyák újszülöttjeinél a koffein-citrát kezelés megkezdése előtt meg kell mérni a kiindulási plazma koffein koncentrációt (lásd 4.4 pont). Termékenység A reprodukciós teljesítményre kifejtett, állatokban megfigyelt hatások a koraszülött újszülöttekre vonatkozó terápiás javallatok szempontjából lényegtelenek (lásd 5.3 pont). | 
