Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok, ATC kód:
M05B A06

Hatásmechanizmus
Az ibandronsav nagyon hatásos, a nitrogéntartalmú biszfoszfonátok közé tartozó biszfoszfonát,
szelektíven hat a csontszövetre és specifikusan gátolja az osteoclast aktivitást anélkül, hogy
közvetlenül befolyásolná a csontképződést. Nem befolyásolja az osteoclast felépülést. Az ibandronsav
progresszíven növeli a csonttömeget, és csökkenti a törések incidenciáját azáltal, hogy a menopausa
előtti szintre csökkenti a fokozott csontturnover-t postmenopausás nőkön.

Farmakodinámiás hatások
Az ibandronsav farmakodinamikai hatása abban áll, hogy csökkenti a csontreszorpciót. In vivo az
ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontlebomlást, melyet a gonadális működés
megszűnése, a retinoidok, tumorok vagy tumor kivonatok okoznak. Fiatal (gyorsan növő)
patkányokon az endogén csontreszorpció szintén gátlódik, ami megnövekedett normális csonttömeget
eredményez a kezeletlen állatokhoz hasonlítva. Az állatkísérletek igazolják, hogy az ibandronsav
rendkívül hatásosan gátolja az osteoclast aktivitást. Növekedésben lévő patkányokon nem igazoltak
kóros mineralizációt még az osteoporosis kezeléséhez szükséges dózis 5000-szeresénél nagyobb
adagok alkalmazásával sem. A tartós napi, vagy intermittáló (hosszú gyógyszermentes
intervallumokkal) adagolás eredményeként patkányokban, kutyákban és majmokban normális
minőségű csontszövet képződött, és a csont mechanikai ereje ugyanolyan, vagy fokozott volt még
toxikus dózistartományban lévő adagokkal is. Mind a naponta, mind az intermittálva, 9-10 hetes
gyógyszerszünettel adagolt ibandronsav-kezelés hatásosságát igazolták embereken, egy olyan klinikai
vizsgálatban (MF 4411), melyben az ibandronsav csonttörések megelőzésében kifejtett hatásosságát
mutatták ki.

Állatkísérletekben az ibandronsav olyan biokémiai változásokat idézett elő, melyek a csontreszorpció
dózisfüggő gátlására utalnak, beleértve a csont-kollagén lebomlásának vizeletben megjelenő biokémiai
markereinek csökkenését is (pl. deoxipiridinolin és az I típusú kollagén keresztkötéses N-telopeptidjei
(NTX)).

Egy fázis I. bioekvivalencia vizsgálatban 72 postmenopausás nő kapott összesen négy, 150 mg-os
adagot orálisan, 28 naponként. A szérum CTX gátlását az első adag beadása után 24 órával figyelték
meg (medián gátlás 28%), a medián maximális gátlás (69%) 6 nappal később jelentkezett. A harmadik
és a negyedik adag után a medián maximális gátlás 6 nappal az adag beadása után 74% volt, a medián
gátlás 56%-ra csökkent 28 nappal a negyedik adag után. Az adagolás megszakítása után, a
csontreszorpció biokémiai markereinek gátlása megszűnik.

Klinikai hatékonyság
A csontritkulásos törések által fokozottan veszélyeztetett nők felismeréséhez figyelembe kell venni a
független kockázati tényezőket, mint pl. az alacsony BMD-érték, életkor, korábbi törések, a családi
anamnézisben előforduló törések, a magas csont-turnover, az alacsony testtömeg-index.

150 mg ibandronsav havonta egyszer

A csont ásványianyag-sűrűsége (Bone Mineral Density, BMD)
Postmenopausás osteoporosisban (a kezelés megkezdésekor a lumbális gerinc BMD
T-pontszáma < -2,5 SD) szenvedő nők körében végzett két éves, kettős-vak, multicentrikus
vizsgálatban (BM 16549) az ibandronsav 150 mg havonta egyszeri adagolással legalább olyan hatásos
volt a BMD-növekedés tekintetében, mint a naponta adagolt 2,5 mg-os ibandronsav. Ezt igazolta a
primer analízis az egy éves és a megerősítő analízis a két éves végpontban (2. táblázat).

2. táblázat: A lumbális gerinc, a teljes csípő, a combnyak és a trochanter BMD értékének átlagos
relatív változása a kiindulási értékekhez képest egy éves (primer analízis) és két éves
kezelés után (protokoll szerinti populáció) a BM 16549 vizsgálatban.

Egy éves adatok a BM 16549
vizsgálatból
Két éves adatok a BM 16549
vizsgálatból
Átlagos relatív változás a
kiindulási értékekhez
képest % [95% CI]
Ibandronsav
2,5 mg naponta
(N=318)
Ibandronsav
150 mg havonta
egyszer
(N=320)
Ibandronsav
2.5 mg
naponta
(N=294)
Ibandronsav
150 mg
havonta
egyszer
(N=291)
Lumbális gerinc L2-L4
BMD
3.9 [3,4; 4,3] 4,9 [4,4; 5,3] 5,0 [4,4; 5,5] 6,6 [6,0; 7,1]
19 Teljes csípő BMD 2,0 [1,7; 2,3] 3,1 [2,8; 3,4] 2,5 [2,1; 2,9] 4,2 [3,8; 4,5]
Combnyak BMD 1,7 [1,3; 2,1] 2,2 [1,9; 2,6] 1,9 [1,4; 2,4] 3,1 [2,7; 3,6]
Trochanter BMD 3,2 [2,8; 3,7] 4,6 [4,2; 5,1] 4,0 [3,5; 4,5] 6,2 [5,7; 6,7]

Ezen túlmenően, a lumbális gerinc BMD növekedés tekintetében az ibandronsav 150 mg havonta
egyszeri adagolással hatékonyabbnak bizonyult, mint az ibandronsav 2,5 mg naponta történő adagolás
mellett, egy éves, p=0,002, illetve két éves kezelés után p<0,001 egy prospektív módon tervezett
analízisben.

Egy év után (primer analízis), a havonta egyszer 150 mg ibandronsavat kapó csoportban a betegek
91,3%-ánál (p=0,005) a lumbális gerinc BMD értéke a kiindulási értékhez képest nem változott, vagy
növekedett (a BMD tekintetében pozitív választ adó betegek) míg a naponta 2,5 mg ibandronsavat
kapó csoportban ez az érték 84,0% volt. Két év után a havonta egyszer 150 mg ibandronsavat kapó
csoportban a betegek 93,5%-a (p=0,004), míg a naponta 2,5 mg ibandronsavat kapó csoport 86,4%-a
reagált a kezelésre.

A teljes csípő BMD-t illetően, a havonta egyszer 150 mg ibandronsavval kezelt csoportban a betegek
90,0%-a (p<0,001), és a naponta 2,5 mg ibandronsavval kezelt csoport 76,7%-a mutatott a kiindulási
értékkel megegyező, vagy annál nagyobb BMD növekedést egy év után. Két éves kezelés után a
havonta 150 mg ibandronsavvalval kezelt csoportban a betegek 93,4%-a (p<0,001), míg a naponta
2,5 mg ibandronsav-kezelésben részesülő csoportban a betegek 78,4%-a mutatott a kiindulási
értékekkel megegyező, vagy annál nagyobb növekedést a teljes csípő BMD tekintetében.

Ha szigorúbb kritériumot alkalmazunk, vagyis kombináljuk a lumbális gerincre és a teljes csípő
BMD-re vonatkozó adatokat, a havonta egyszer 150 mg ibandronsavval kezelt csoportban a betegek
83,9%-a (p<0,001), míg a naponta 2,5 mg ibandronsavval kezelt csoportban a betegek 65,7%-a reagált
az egy éves kezelésre. Két éves kezelés után a betegek 87,1%-a (p<0,001) illetve 70,5%-a felelt meg
ennek a kritériumnak a havonta 150 mg-mal, illetve a naponta 2,5 mg-mal kezelt csoportban.

A csontturnover biokémiai markerei
A szérum CTX szintek klinikailag jelentős csökkenését figyelték meg minden mérési időpontban,
vagyis 3, 6, 12, és 24 hónap elteltével. Egy év után (primer analízis), a medián relatív változás a
kiindulási értékhez képest -76% volt a havonta egyszer 150 mg ibandronsavval kezelt csoportban és -
67% a naponta 2,5 mg ibandronsavval kezelt csoportban. Két év elteltével, a medián relatív változás -
68% volt a havonta egyszer 150 mg-ot kapó, illetve -62% a naponta 2,5 mg-ot kapó csoportban.

Egy év kezelés után a havonta egyszer 150 mg ibandronsavat kapó csoportban a betegek 83,5%-a
(p=0,006), míg a naponta 2,5 mg ibandronsavat kapó csoportban a betegek 73,9%-a reagált a kezelésre
(a kiindulási értékhez képest ?50%-os csökkenést mutató betegek). Két év után a havonta 150 mg-mal
kezelt csoportban a betegek 78,7%-a (p=0,002), míg a naponta 2,5 mg-mal kezelt csoportban a
betegek 65,6%-a reagált a kezelésre.

A BM 16549-es vizsgálat alapján a 150 mg ibandronsav havonta egyszeri adagolással, legalább olyan
hatásosan előzi meg a csonttöréseket, mint a naponta adagolt 2,5 mg ibandronsav.

Ibandronsav 2,5 mg naponta

Az első három éves randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos törésvizsgálatban (MF 4411),
statisztikailag szignifikáns és orvosi szempontból jelentős csökkenést figyeltek meg az új, röntgen-
morfometriával kimutatott és klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciájában (3. táblázat).
Ebben a vizsgálatban naponta egyszer adtak orálisan 2,5 mg-ot és kísérleti céllal intermittálva 20 mg-
ot. Az ibandronsav tablettát 60 perccel a napi első étkezés vagy italfogyasztás előtt (adagolás utáni
éhezési periódus) kellett bevenni. A vizsgálatba olyan 55 - 80 éves nőket vontak be, akik már legalább
5 éve postmenopausában voltak, és akiknek a lumbális gerincre vonatkozó BMD-je legalább egy
20 csigolya esetében [L1-L4] -2 SD - -5SD-vel a menopausa előtti átlag alatt volt (T-pontszám) és
akiknek már korábban egy-négy csigolyatörése volt. Minden beteg 500 mg kalciumot és 400 NE
D-vitamint kapott naponta. A hatásosságot 2928 betegen értékelték. A naponta adott 2,5 mg
ibandronsav statisztikailag szignifikánsan, és orvosi szempontból jelentősen csökkentette az új
csigolyatörések incidenciáját. Ez a kezelési séma 62%-kal (p = 0,0001) csökkentette az új,
röntgenvizsgálattal kimutatott csigolyatörések előfordulását a vizsgálat három éve alatt. A relatív
kockázat 61%-kal csökkent 2 év után (p = 0,0006). Nem értek el statisztikailag szignifikáns
különbséget 1 éves kezelés után (p = 0,056). A törésmegelőző hatás a vizsgálat egész időtartama alatt
fennállt. Az idő előrehaladtával a hatás erőssége nem csökkent.
A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája is szignifikánsan, 49%-kal (p = 0,011)
csökkent. A csigolyatörésekre kifejtett erőteljes hatást igazolta továbbá az is, hogy statisztikailag
szignifikánsan kisebb volt a testmagasság csökkenés a placebóhoz hasonlítva (p<0,0001).

3. táblázat: A 3 éves MF 4411 csonttörésvizsgálat eredményei (%, 95%CI)

Placebo
(N=974)
Ibandronsav 2,5 mg naponta
(N=977)
Relatív kockázatcsökkenés
Új, morfometriával mért
csigolyatörések
62% (40,9; 75,1)
Új, morfometriával mért
csigolyatörések incidenciája
9,56% (7,5; 11,7) 4,68% (3,2;6,2)
A klinikailag nyilvánvaló
csigolyatörések relatív
kockázatcsökkenése
49% (14,03; 69,49)
A klinikailag nyilvánvaló
csigolyatörések incidenciája
5,33% (3,73; 6,92) 2,75% (1,61; 3,89)
Lumbális gerinc BMD átlagos
változása a kiindulási értékhez
viszonyítva a 3. évben
1,26% (0,8; 1,7) 6,54% (6,1; 7,0)
Teljes csípő BMD átlagos
változása a kiindulási értékhez
viszonytva a 3.évben
-0,69% (-1,0; -0,4) 3,36% (3,0; 3,7)

Az ibandronsav-kezelés hatását a továbbiakban olyan betegek alcsoportján értékelték, akiknél a
lumbális gerinc BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt a kiinduláskor. A csigolyatörés kockázatának
csökkenése az össz populáción észleltekhez nagyon hasonló volt.

4. táblázat: A 3 éves törésvizsgálat MF 4411 eredményei (%, 95% CI), melyet olyan betegeken
végeztek, akiknek a kiindulási lumbális gerinc BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt

Placebo (N=587) Ibandronsav 2.5 mg naponta
(N=575)
Relatív kockázatcsökkenés
Új, morfometriával mért
csigolyatörések
59% (34,5; 74,3)
Új, morfometriával mért
csigolyatörések incidenciája
12,54% (9,53; 15,55) 5,36% (3,31; 7,41)
A klinikailag nyilvánvaló
csigolyatörések relatív
kockázatcsökkenése
50% (9,49; 71,91)
A klinikailag nyilvánvaló
csigolyatörések incidenciája
6,97% (4,67; 9,27) 3,57% (1,89; 5,24)
Lumbális gerinc BMD átlagos
változása a kiindulási értékhez
viszonyítva a 3.évben
1,13% (0,6; 1,7) 7.01% (6.5, 7.6)
21 Teljes csípő BMD átlagos változása
a kiindulási értékhez viszonyítva a
3.évben
-0,70% (-1,1; -0,2) 3,59% (3,1; 4,1)

Az MF 4411 vizsgálat teljes betegpopulációjában a csigolyákon kívüli egyéb törésekre vonatkozóan
csökkenés nem volt megfigyelhető, azonban az ibandronsav naponta történő adagolás mellett
hatékonynak bizonyult azoknál a betegeknél, akiknél a törések kockázata magas volt (combnyak BMD
T-pontszám < -3,0), mivel ebben az alcsoportban a csigolyákon kívüli egyéb törések kockázatát 69%-
kal csökkentette.

A napi 2,5 mg-mal történő kezelés fokozatosan növelte a BMD-t a csigolyákban és a csontváz egyéb,
gerincen kívüli részeiben.

A három éves lumbális gerinc BMD növekedés a placebóhoz hasonlítva 5,3% volt, míg a kiindulási
értékhez hasonlítva 6,5% volt. A csípő esetében a növekedés a kiindulási értékhez képest 2,8% volt a
combnyak, 3,4% a teljes csípő és 5,5% a trochanter tekintetében.
A csontturnover biokémiai markerei (pl. a vizelet CTX és szérum osteokalcin) a menopausa előtti
szintre jellemző gátlás várt sémáját mutatták, 3-6 hónap alatt maximális gátlást értek el.
A csontreszorpció biokémiai markereinek klinikailag jelentős, 50%-os csökkenését figyelték meg már
egy hónappal az ibandronsav 2,5 mg kezelés megkezdése után.
A kezelés abbahagyása után a kóros, postmenopausás osteoporosisra jellemző fokozott csont-
reszorpció visszaáll a kezelés előtti szintre.
A csont biopszia szövettani analízise postmenopausás nők két és három éves kezelése után normális
minőségű csontot mutatott, nem észlelték a csont mineralizáció zavarának jelét.

Gyermekpopuláció
Az Ibandronsav Teva-t nem vizsgálták a gyermekpopulációban, ezért hatásossági vagy
biztonságossági adatok erre a betegcsoportra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ibandronsav csontra kifejtett primer farmakológiai hatásai nincsenek közvetlen kapcsolatban az
aktuális plazmakoncentrációval, amint ezt különböző állatkísérletekben és emberen is igazolták.

Felszívódás
Az ibandronsav felszívódása a felső gastrointestinalis traktusból orális adás után gyors, a
plazmakoncentráció 50 mg-ig dózisarányosan, e dózis felett a dózisarányosnál nagyobb mértékben nő
orális bevétel esetén. Maximális plazmakoncentráció 0,5-2 óra alatt (medián 1 óra) alakult ki éhezés
állapotában, az abszolút biológiai hasznosíthatóság kb. 0,6% volt. A felszívódás romlik, ha étellel
vagy itallal (kivéve csapvíz) veszik be. Az ibandronsav biológiai hasznosíthatósága kb. 90%-kal
csökken, ha standard reggelivel veszik be, az éhező egyéneken észlelt biológiai hasznosíthatósághoz
viszonyítva. A biológiai hasznosíthatóság nem csökken jelentősen, ha az ibandronsavat 60 perccel a
napi első étkezés előtt veszik be. Mind a biológiai hasznosíthatóság, mind a BMD növekedés csökken,
ha étel vagy ital fogyasztása történik kevesebb, mint 60 perccel, az ibandronsav bevétele után.

Megoszlás
A keringésbe kerülés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csonthoz, vagy kiválasztódik a vizeletbe.
Emberen a látszólagos végső megoszlási térfogat legalább 90 l, és a csontot elérő mennyiség a keringő
adag kb. 40-50%-a. A humán plazmában a fehérjekötődés kb. 85-87% (in vitro meghatározva terápiás
ibandronsav koncentrációknál), így kicsi a lehetősége a más gyógyszerrel történő kiszorításos
kölcsönhatásnak.

Biotranszformáció
Sem állaton, sem emberen nem bizonyított, hogy az ibandronsav metabolizálódik.

Elimináció
Az ibandronsav felszívódott része a keringésből a csontokba szívódik fel (a becslések szerint 40-50%
postmenopausás nők esetében), a maradék változatlan formában a vesén keresztül ürül. Az
ibandronsav fel nem szívódott része változatlan formában ürül a széklettel.

A megfigyelt látszólagos felezési idő tartománya széles, a látszólagos terminális felezési idő általában
10-72 óra közé esik. Minthogy a számított értékek nagymértékben függnek a vizsgálat időtartamától,
az alkalmazott adagtól és az elemzőmódszer érzékenységétől, a valódi terminális felezési idő
valószínűleg jóval hosszabb a többi biszfoszfonáthoz hasonlóan. A korai plazmaszintek gyorsan
csökkennek, és 3 illetve 8 órán belül elérik a csúcsérték 10%-át, intravénás illetve orális adás után.
Az ibandronsav össz-clearance-e alacsony, az átlagos értékek 84-160 ml/perc közé esnek. A vese
clearance (kb. 60 ml/perc egészséges postmenopausás nőkön), az össz-clearance kb. 50 - 60%-áért
felelős, és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A különbség a látszólagos össz-, és a vese
clearance között, a csontok által történt felvételt tükrözi.

Farmakokinetika különleges klinikai esetekben

Nem
Az ibandronsav biológiai hasznosíthatósága és farmakokinetikája hasonló nőkőn és férfiakon.

Rassz
Semmiféle klinikailag fontos, etnikumok közötti különbséget nem figyeltek meg ázsiaiak és
kaukázusiak között az ibandronsav jellemzőiben. Nagyon kevés adat áll rendelkezésre afrikai
származású betegeken.

Vesekárosodásban szenvedő betegek
Az ibandronsav vese clearance-e különböző fokozatú vesekárosodásban szenvedő betegeken lineáris
összefüggésben van a kreatinin clearance-szel.
Nincs szükség dózismódosításra enyhe, vagy közepes vesekárosodás esetén (CLcr egyenlő vagy
nagyobb, mint 30 ml/perc) a BM 16549 vizsgálat szerint, ahol a betegek többségének enyhe, vagy
közepes vesekárosodása volt.
Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeken (CLcr kisebb mint 30 ml/perc), akik naponta kaptak
orálisan 10 mg ibandronsavat 21 napig, 2-3-szor magasabb volt a plazmakoncentráció, mint a normális
vesefunkciójú betegeken, és az ibandronsav összclearance-e 44 ml/perc volt. 0,5 mg intravénás adása
után az össz, a vese és nem vese clearance 67%-kal, 77%-kal és 50%-kal csökkent súlyos
vesekárosodott betegeken, de a vérszint növekedésével nem csökkent a tolerabilitás. Az elégtelen
klinikai tapasztalat miatt az ibandronsav adása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő
betegeknek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az ibandronsav farmakokinetikáját nem értékelték olyan
végstádiumban lévő vesebetegeken, akiket nem hemodialízissel, hanem más módon kezeltek. Az
ibandronsav farmakokinetikája ezeken a betegeken nem ismert, ezért ilyen körülmények között az
ibandronsav nem alkalmazható.

Májkárosodásban szenvedő betegek
Májkárosodásban szenvedő betegeken nyert farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A máj
nem játszik fontos szerepet az ibandronsav kiválasztásában, ugyanis a vérben lévő mennyiség nem
metabolizálódik, hanem kiválasztódik a vesén keresztül és felszívódik a csontokba. A májkárosodott
betegeken ezért nincs szükség dózismódosításra.

Időskorú betegcsoport
Egy multivariációs analízisben a kor nem bizonyult független tényezőnek egyik vizsgált
farmakokinetikai paraméter szempontjából sem. Minthogy a kor előrehaladtával a vese működése
csökken, ez az egyetlen tényező, melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás pontot).

Gyermekpopuláció
Nincsenek adatok az ibandronsav alkalmazásával kapcsolatosan, erre a korcsoportra vonatkozóan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxikus hatásokat, pl. vesekárosodás jeleit figyelték meg kutyákon, de csak a maximális humán dózist
meghaladó mértékben adva, ezért ennek csekély a jelentősége az ibandronsav klinikai alkalmazását
tekintve.

Mutagenitás/Karcinogenitás
Karcinogén hatást nem figyeltek meg. A genotoxicitást vizsgáló tesztek nem igazoltak genotoxikus
hatást az ibandronsavval kapcsolatban.

Reproduktív toxicitás
Nem figyeltek meg közvetlen magzatkárosító toxikus, vagy teratogén hatást orálisan kezelt patkányon
és nyúlon, és nem jelentkezett káros hatás az F1 utódok fejlődésében patkányon, a humán dózis
legalább 35-szörös extrapolált dózisát adva. Az ibandronsav mellékhatásai a reproduktív toxicitási
vizsgálatokban patkányon ugyanazok voltak, melyeket a biszfoszfonátokkal, mint gyógyszercsoporttal
figyeltek meg. Ezek a következők: beágyazódási helyek csökkent száma, a természetes szülési
folyamat zavara (dystocia), a viscerális elváltozások gyakoriságának növekedése
(vesemedence-ureter-szindróma).