Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). A koncentrátum egy halványsárga vagy barnás-sárga színű oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSanofi Winthrop Industrie Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A koncentrátum milliliterenként 20 mg docetaxelt tartalmaz trihidrát formájában. 160 mg docetaxel 8 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegben. Ismert hatású segédanyagok: A koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 4 ml vízmentes etanolt tartalmaz (3,16 g). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Poliszorbát 80. Vízmentes etanol Citromsav Javallat4.1 Terápiás javallatok Emlőcarcinoma A TAXOTERE doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinálva adjuváns kezelésként a következő esetekben javallt: . operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinoma . operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma Operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma esetén az adjuváns kezelést azokra a betegekre kell korlátozni, akik a korai emlőcarcinoma elsődleges kezelésére vonatkozó nemzetközileg elfogadott kritériumok szerint alkalmasak a kemoterápiára (lásd 5.1 pont). TAXOTERE doxorubicinnal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban emiatt az állapotuk miatt még nem részesültek citotoxikus kezelésben. TAXOTERE monoterápia citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során egy antraciklint vagy egy alkiláló szert kellett alkalmazni. TAXOTERE trasztuzumabbal kombinálva olyan betegek metasztatikus emlőcarcinomájának kezelésére javallt, akiknek a daganata HER2-t overexpresszál, és akik korábban nem kaptak metasztatikus betegség miatt kemoterápiát. TAXOTERE kombinációban kapecitabinnal citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során antraciklin származékot kellett alkalmazni. Nem-kissejtes tüdőcarcinoma TAXOTERE előzetes kemoterápiás kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem-kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javallt. TAXOTERE ciszplatinnal kombinációban nem eltávolítható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem-kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban emiatt az állapotuk miatt még nem részesültek kemoterápiás kezelésben. Prosztatacarcinoma A TAXOTERE prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban hormon rezisztens metasztatikus prosztata carcinoma kezelésére javallt. Gyomor adenocarcinoma A TAXOTERE ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinációban, metasztatikus gyomor adenocarcinomában – beleértve a gastroesophagealis átmenet adenocarcinómáját – szenvedő betegek kezelésére javallt, akik metasztatikus betegségükre kemoterápiás kezelésben korábban nem részesültek. Fej- és nyaki carcinoma A TAXOTERE ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinációban lokálisan előrehaladott fej- és nyaki squamosus sejtes carcinomában szenvedő betegek indukciós kezelésére javallt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A docetaxel-kezelés kizárólag a citotoxikus kemoterápiás kezelésre szakosodott részlegeken, a daganatellenes kemoterápiában járatos szakorvos felügyelete alatt végezhető (lásd 6.6 pont). Ajánlott adag: Emlő-, nem-kissejtes tüdő-, gyomor- valamint fej- és nyaki carcinoma esetén, ha nem ellenjavallt, oralis kortikoszteroidot tartalmazó premedikáció alkalmazható, így például 16 mg dexametazon naponta (pl. naponta kétszer 8 mg) 3 napig a docetaxel adagolás előtt 1 nappal elkezdve (lásd 4.4 pont). Profilaktikus céllal G-CSF adható a haematológiai toxicitás kockázatának csökkentésére. Prosztata carcinoma prednizonnal vagy prednizolonnal történő kombinált kezelésekor a javasolt premedikáció 8 mg oralis dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd 4.4 pont). A docetaxelt egy órás infúzióban kell beadni három hetente. Emlőcarcinoma Az operábilis, nyirokcsomó-pozitív és nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma adjuváns kezelése esetén a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2, amit 1 órával az 50 mg/m2 adagban alkalmazott doxorubicin és az 500 mg/m2 adagban alkalmazott ciklofoszfamid adását követően, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül kell alkalmazni (TAC protokoll) (lásd még az „Adag módosítása kezelés közben” fejezetet). A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteg kezelésére a docetaxel ajánlott adagja monoterápiában 100 mg/m2. Elsővonalbeli kezelésben a kombinációs terápia ajánlott adagja 75 mg/m2 docetaxel és 50 mg/m2 doxorubicin. Trasztuzumabbal kombinálva a docetaxel ajánlott adagja 3 hetenként 100 mg/m2, a trasztuzumab hetenkénti adása mellett. A pivotal vizsgálatban az első docetaxel infúziót a trasztuzumab első adagját követő napon adták. A soronkövetkező docetaxel adagokat közvetlenül a trasztuzumab infúzió befejezése után adták be, amennyiben az előző trasztuzumab adag jól tolerálható volt. A trasztuzumab adagjával és alkalmazásával kapcsolatban lásd a trasztuzumab alkalmazási előírását. Kapecitabinnal kombinációban a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 3 hetenként és 1250 mg/m2 kapecitabin, naponta kétszer (étkezés után 30 percen belül) 2 héten át, amit 1-hetes szünet követ. A kapecitabin dózisának testfelszínnek megfelelő kiszámítását lásd a kapecitabin alkalmazási előírásában. Nem-kissejtes tüdőcarcinoma Nem-kissejtes tüdőcarcinoma elsővonalbeli kezelésére a kombinációs terápia ajánlott adagja 75 mg/m2 docetaxel, amelyet közvetlenül 75 mg/m2 ciszplatin követ 30-60 perces infúzióban. Egy előzetes sikertelen, platinaalapú kemoterápiás kezelést követően a docetaxel monoterápia ajánlott adagja 75 mg/m2. Prosztatacarcinoma A docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2. 5 mg prednizon vagy prednizolon adandó oralisan naponta kétszer, folyamatosan (lásd 5.1 pont). Gyomor adenocarcinoma A docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 egyórás infúzióban, ezt 1-3 órán át tartó infúzióban 75 mg/m2 ciszplatin követi (mindkettő csak az 1. nap), majd a ciszplatin infúzió befejezése után 5 napig 750 mg/m2/nap 5-fluorouracil 24-órás folyamatos infúzió következik. A kezelést három hetente ismétlik. A betegeket a ciszplatin alkalmazásához antiemetikus premedikációban és megfelelő hidratációban kell részesíteni. A hematológiai toxicitás kockázatának csökkentése végett profilaktikus G-CSF-t kell használni (lásd még „Az adag módosítása kezelés közben”). Fej- nyaki carcinoma A betegeket (a ciszplatin alkalmazását megelőzően és azt követően) antiemetikus premedikációban és megfelelő hidrálásban kell részesíteni. A hematológiai toxicitás kockázatának csökkentése érdekében profilaktikus G-CSF-t lehet alkalmazni. A TAX 323 és a TAX 324 vizsgálatban, mindegyik docetaxel karon szereplő beteg profilaktikus antibiotikum kezelésben részesült. . Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323) Az inoperábilis, lokálisan előrehaladott fej és nyaki squamosus sejtes carcinoma („squamous cell carcinoma of the head neck” – SCCHN) indukciós kezelésében a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 egyórás infúzióban, melyet 75 mg/m2 ciszplatin egyórás infúziója követ az első kezelési napon, majd 5-fluorouracil 750 mg/m2/nap folyamatos infúziója következik 5 napon keresztül. Ez a kezelési séma 4 cikluson keresztül háromhetente ismétlendő. A kemoterápiás kezelést követően a betegeknek sugárkezelésben kell részesülniük. . Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324) A lokálisan előrehaladott (tehnikailag nem reszekábilis, sebészetileg kis valószínűséggel gyógyítható és szervmegőrző célú) fej- és nyaki squamosus sejtes carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek indukciós kezelésében, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 egyórás intravénás infúzióban az első napon, melyet 100 mg/m2 ciszplatin 30 perces – háromórás intravénás infúziója követ, végül naponta 1000 mg/m2 5-fluorouracil követi, folyamatos infúzióban az 1.-től a 4. napig. Ezt a kezelési sémát háromhetenként ismétlik, 3 kezelési cikluson keresztül. A kemoterápiát követően, a betegeket sugárkezeléssel kombinált kemoterápiában kell részesíteni. A ciszplatin és az 5-fluorouracil adagjának módosítására vonatkozóan lásd a megfelelő alkalmazási előírást. Az adag módosítása kezelés közben Általánosságban A docetaxelt akkor lehet alkalmazni, amikor a neutrophil granulocyták száma legalább 1500 sejt/mm3. Azoknál a betegeknél, akiknél a docetaxel-kezelés alatt lázas neutropenia, több mint egy hétig 500 sejt/mm3 alatti neutrophil granulocytaszám, súlyos vagy kumulatív bőrelváltozás, illetve súlyos perifériás neuropathia jelentkezik, a docetaxel adagját 100 mg/m2-ről 75 mg/m2-re és/vagy 75 mg/m2- ről 60 mg/m2-re kell csökkenteni. Amennyiben 60 mg/m2 dózis mellett továbbra is fennállnak ezek a reakciók, akkor abba kell hagyni a kezelést. Az emlőcarcinoma adjuváns kezelése Meg kell fontolni a G-CSF primer profilaktikus alkalmazását azoknál a betegeknél, akik emlőcarcinoma miatti docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid (TAC) adjuváns kezelésben részesülnek. Azoknál a betegeknél, akiknél lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés alakul ki, a docetaxel dózisát az összes soron következő ciklusban 60 mg/m2-re kell csökkenteni (lásd 4.4 és 4.8 pont). A 3-as vagy 4-es fokozatú stomatitisben szenvedő betegek adagját 60 mg/m2-re kell csökkenteni. Ciszplatinnal kombinációban: Azoknál a betegeknél, akik kezdetben 75 mg/m2 docetaxelt kaptak ciszplatinnal kombinációban és akiknek a minimális thrombocytaszám 25 000 sejt/mm3 alá süllyedt a korábbi kezelés során, illetve akiknél lázas neutropenia vagy egyéb súlyos, nem hematológiai toxicitás lép fel, a docetaxel adagját a következő ciklus során 65 mg/m2-re kell csökkenteni. A ciszplatin dózisának módosítására vonatkozóan lásd a megfelelő alkalmazási előírást. Kapecitabin kombináció esetén . A kapecitabin adagolásának módosítását lásd a kapecitabin alkalmazási előírásában. . Amennyiben először lép fel 2-es fokozatú toxicitás, ami a következő docetaxel/kapecitabin-- kezelés megkezdésekor is fennáll, akkor a kezelést a toxicitás 0-1-es fokozatúvá mérséklődéséig el kell halasztani, majd az eredeti adag 100%-ával folytatható a kezelés. . Amennyiben a ciklus során másodszor lép fel 2-es fokozatú toxicitás, illetve először lép fel 3-as fokozatú toxicitás, akkor a kezelést a toxicitás 0-1-es fokozatúvá mérséklődéséig el kell halasztani, majd a továbbiakban a docetaxel-kezelést 55 mg/m2-es dózissal kell folytatni. . Bármely további toxicitás fellépésekor, illetve 4-es fokozatú toxicitás esetén a docetaxel adagolását abba kell hagyni. A trasztuzumab adagjának módosításával kapcsolatban lásd a trasztuzumab alkalmazási előírását. Ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinációban Amennyiben a G-CSF adása ellenére lázas neutropeniás esemény, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés fordul elő, a docetaxel adagját 75-ről 60 mg/m2-re kell csökkenteni. Amennyiben egymást követő szövődményes neutropeniás események fordulnak elő, a docetaxel adagját 60-ról 45 mg/m2-re kell csökkenteni. 4-es fokozatú thrombocytopenia esetén a docetaxel adagját 75-ről 60 mg/m2-re kell csökkenteni. Amíg a neutrophil fehérvérsejtek száma nem emelkedik újra 1500 sejt/mm3 fölé és a vérlemezkék száma nem emelkedik újra 100 000 sejt/mm3 fölé, a betegeket nem szabad újabb docetaxel kezelési ciklusoknak kitenni. Amennyiben ezek a toxicitások továbbra is fennállnak, a kezelést meg kell szakítani. A javasolt adag módosítása toxicitás esetén, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal (5-FU) kombinációban történő docetaxellel kezelt betegeknél: Toxicitás Adag beállítás 3-as fokozatú hasmenés Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját Második esemény: ekkor 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. 4-es fokozatú hasmenés Első esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel és az 5-FU adagját. Második esemény: kezelés megszakítása. 3-as fokozatú stomatitis/mucositis Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját Második esemény: az 5-FU alkalmazását hagyja csak abba, minden ismételt kezelési ciklusban. Harmadik esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. 4-es fokozatú stomatitis/mucositis Első esemény: csak az 5-FU alkalmazását hagyja abba, miden ismételt kezelési ciklusban. Második esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. A ciszplatin és az 5-fluorouracil adagjának beállításával kapcsolatban, lásd a megfelelő alkalmazási előírást. Az SCCHN pivotal vizsgálatokban, azoknál a betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (beleértve az elhúzódó vagy lázas neutropeniát ill. fertőzést) jelentkezett, - a profilaktikus védettség biztosítása érdekében – ajánlatos volt minden ezt követő ciklusban G-CSF-t alkalmazni (pl. a 6 – 15. napokon). Speciális betegcsoportok: Májkárosodásban szenvedő betegek A 100 mg/m2 docetaxel monoterápia során nyert farmakokinetikai adatok alapján azoknál a betegeknél, akiknél két esetben a transzamináz (ALT és/vagy AST) szintje a normálérték felső határának a 1,5-szerese fölé emelkedett, és az alkalikus foszfatázszint pedig 2,5-szer magasabb a normálérték felső határánál, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 (lásd 4.4 és 5.2 pont). Azon betegek számára, akiknek a szérum bilirubinszintje meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az ALT- és AST-szint 3,5-szer, az alkalikus foszfatáz szint 6-szor nagyobb a normálérték felső határánál, nem javasolt az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az ALT és/vagy az AST szintje a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálérték felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatáz szinttel és a normálérték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen szigorú javallat alapján. Májkárosodásban szenvedő, más indikációban használt kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekpopuláció A TAXOTERE biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek nasopharingealis carcinomájának kezelésében nem igazolták. A TAXOTERE-nek gyermekpopulációban emlőcarcinoma, nem-kissejtes tüdőcarcinoma, prostatacarcinoma, gyomorcarcinoma, továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II-es és III-as típusú, kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát, nincs releváns alkalmazása. Idős betegek A populációs farmakokinetikai elemzés alapján időseknél nincs szükség az adagolás módosítására. 60 évnél idősebb betegek esetén alkalmazott kapecitabin kombináció esetében a kapecitabin kezdő adagját 75%-ra ajánlott csökkenteni (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 1500 sejt/mm3-nél alacsonyabb kiindulási neutrophil granulocytaszámmal rendelkező betegek. Súlyosan károsodott májműködésű betegek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A docetaxellel kombinációban alkalmazott más gyógyszerek ellenjavallatait is figyelembe kell venni. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Emlőcarcinoma és nem kissejtes tüdőcarcinoma esetén a docetaxel alkalmazása előtt egy nappal elkezdett 3 napos orális kortikoszteroid előkezeléssel, pl. napi 16 mg (pl. naponta kétszer 8 mg ) dexametazonnal – amennyiben nincs ellenjavallata – a folyadékretenció incidenciája és súlyossága, valamint a túlérzékenységi reakciók súlyossága is mérsékelhető. Prosztata carcinoma kezelésekor a premedikáció 8 mg oralis dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd 4.2 pont). Hematológia A docetaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia. A neutrophil granulocytaszám átlagosan a 7. napon éri el a mélypontot, de ez az időszak rövidebb is lehet az erőteljesen előkezelt betegek esetén. A docetaxel terápiában részesülő valamennyi betegnél gyakran kell a vérképet ellenőrizni. A betegek docetaxel-kezelését akkor lehet újból elkezdeni, ha a neutrophil granulocytaszám legalább az 1500 sejt/mm3-es szintre visszatér (lásd 4.2 pont). A docetaxel-kezelés során jelentkező súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm3, hét vagy több napig) esetén a következő kezelések alkalmával az adag csökkentése, illetve megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiket ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezeltek (TCF) a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzés kisebb arányban fordult elő, ha profilaktikus G-CSF-kezelésben részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében, a TCF-fel kezelt betegeket profilaktikus G-CSF-kezelésben kell részesíteni. Szigorú ellenőrzés szükséges a TCF-fel kezelt betegeknél (lásd 4.2 és 4.8 pont). Doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban alkalmazott docetaxellel (TAC) kezelt betegeknél ritkábban következett be lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés, ha primer G-CSF profilaxisban részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell a primer G-CSF profilaxist azoknál a betegeknél, akik emlőcarcinómájuk miatt TAC adjuváns kezelésben részesülnek. A TAC terápiában részesülő betegeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont). Túlérzékenységi reakciók A betegeket – különösen az első és a második infúzió alatt – a túlérzékenységi reakciók miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. A docetaxel infúzió megkezdése után néhány percen belül túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, ezért a vérnyomásesés és a hörgőgörcs kezelésére szolgáló felszerelésnek elérhetőnek kell lennie. Túlérzékenységi reakciók bekövetkezésekor a kisebb elváltozások, mint a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók, nem igénylik a kezelés megszakítását. A súlyos reakciók azonban – amilyen a súlyos vérnyomásesés, a hörgőgörcs vagy a generalizált kiütés, illetve erythema – azonnal szükségessé teszik a docetaxel-kezelés abbahagyását és a megfelelő kezelés alkalmazását. Azok a betegek, akikben súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, nem kaphatnak ismételten docetaxel kezelést. Bőrreakciók Megfigyelték a végtagok (a kezeken a tenyér, a lábakon a talp) helyi bőrpírját és vizenyőjét, amit hámlás követett. Súlyos tünetekről, mint hámlással kísért kiütésekről is beszámoltak, amelyek a docetaxel-kezelés megszakításához vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 pont). Folyadékretenció A súlyos folyadékretencióban (pleuralis ill. perikardiális folyadékgyülem, ascites) szenvedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Májkárosodásban szenvedő betegek Azokban a 100 mg/m2 docetaxel monoterápiában részesülő betegekben, akiknél a szérum transzamináz (ALT és/vagy AST) szintek magasabbak, mint a normálérték felső határának 1,5-szerese, az alkalikus foszfatázszint pedig meghaladja a normál érték felső határának 2,5-szeresét, fokozott a súlyos mellékhatások, mint a fatális toxicitás, ezen belül a végzetessé váló szepszis és gastrointestinalis vérzés, továbbá a lázas neutropenia, fertőzések, thrombocytopenia, stomatitis és asthenia kialakulásának a kockázata. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél a májfunkciós próbák emelkedett értékeket mutattak, a javasolt docetaxel adag 75 mg/m2 és meg kell határozni a májfunkciós próbák értékeit az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt (lásd 4.2 pont.) Azon betegek számára, akiknél a szérum bilirubinszint meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az ALT és AST értéke nagyobb a normálérték felső határának 3,5-szeresénél, és az alkalikus foszfatázszint a normálérték felső határának 6-szorosa fölé emelkedik, nem javasolható az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az ALT és/vagy az AST szintje a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálértéknél felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatáz szinttel és a normálérték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. Májkárosodásban szenvedő, más indikációban alkalmazott kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Vesekárosodásban szenvedő betegek Nincs rendelkezésre álló adat a docetaxel-kezelésben részesülő súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Idegrendszer Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag csökkentését igényli (lásd 4.2 pont). Kardiotoxicitás Szívelégtelenség kialakulását figyelték meg azoknál a betegeknél, akik a docetaxelt trasztuzumabbal kombinálva, főleg antraciklin (doxorubicin vagy epirubicin)-tartalmú kemoterápiát követően kapták. Ez lehet közepes fokú, súlyos vagy halálos kimenetelű (lásd 4.8 pont). Amennyiben a betegnél trasztuzumabbal kombinált docetaxel-kezelést terveznek, előzetesen kardiális állapotfelmérést kell végezni. A kardiális állapotot a kezelés során mindvégig monitorozni kell (pl. minden harmadik hónapban) elősegítve ezzel az esetlegesen kialakuló kardiális diszfunkció észlelését. További részleteket lásd a trasztuzumab alkalmazási előírásában. Egyéb A kezelés ideje alatt gondoskodni kell, mind férfiak, mind nők esetén a fogamzásgátlásról, illetve férfiak esetén még legalább további 6 hónapig a kezelés befejezését követően (lásd 4.6 pont). Az emlőcarcinoma adjuváns kezelésével kapcsolatos további figyelmeztetések Szövődményes neutropenia Azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia lép fel (elhúzódó neutropenia, lázas neutropenia vagy fertőzés), G-CSF adása, valamint az adag csökkentése válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). Gyomor-bélrendszeri szövődmények Neutropenia-val vagy anélkül kialakuló korai hasi fájdalom, hasi érzékenység, láz ill. hasmenés súlyos gyomor-bélrendszeri toxicitás előjele lehet, melyet haladéktalanul ki kell vizsgálni és kezelni kell. Pangásos szívelégtelenség A kezelés alatt és a követési periódusban is szükséges a pangásos szívelégtelenség tüneteinek monitorozása. Kimutatták, hogy a TAC protokoll szerint kezelt nyirokcsomó pozitív emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a pangásos szívelégtelenség kockázata a kezelést követő első évben magasabb (lásd 4.8 és 5.1 pont). Leukemia Doxorubicinnal és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben (TAC – TAXOTERE/antraciklin/ciklofoszfamid) részesülő betegekben, a későn jelentkező myelodysplasia és a myeloid leukemia kockázata hematológiai utánkövetést tesz szükségessé. 4 vagy több pozitív nyirokcsomó Mivel az azoknál a betegeknél észlelt előny, akiknek 4 vagy több pozitív nyirokcsomójuk volt, sem a betegségmentes túlélés (disease free survival, DFS) sem a teljes túlélés (overall survival, OS) tekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns, a 4 vagy több pozitív nyirokcsomó esetén alkalmazott TAC-kezelés előny/kockázat aránya a végső elemzésnél nem volt teljes mértékben bizonyított (lásd 5.1 pont). Idős betegek Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesülő, 70 év feletti betegek esetén. Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 333 beteggel folytatott prosztata carcinoma vizsgálatban 209 beteg 65 éves vagy ennél idősebb volt, és 68 beteg volt 75 év felett. A háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő betegek esetén a kezeléssel összefüggő körömelváltozások előfordulási aránya .10%-kal nagyobb a 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a fiatalabbaknál. A kezeléssel összefüggő láz, hasmenés, étvágytalanság és a periferiális oedema gyakorisága .10%-kal nagyobb a 75 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a 65 évesnél fiatalabbaknál. A gyomorrák vizsgálata során, 300 ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinált docetaxel-el kezelt beteg közül (221 beteg a fázis III vizsgálatban és 79 beteg a fázis II vizsgálatban), 74 beteg 65 éves vagy még idősebb és 4 beteg 75 éves vagy idősebb volt. Az idősebb betegekben a fiatalabb betegekkel összehasonlítva nagyobb volt a súlyos nemkívánatos események előfordulása. A következő nemkívánatos események (minden fokozat): letargia, stomatitis, neutropeniás fertőzés előfordulási aránya .10% volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekkel összehasonlítva. TCF-vel kezelt idős betegeket szigorúan ellenőrizni kell. Segédanyagok Ez a készítmény 50 térfogat % etanolt (alkohol) (legfeljebb 3,16 g (4 ml) injekciós üvegenként, 80 ml sörrel, 33 ml borral megegyező adag) tartalmaz. Alkoholprobléma esetén a készítmény ártalmas. Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek (pl.: máj betegség vagy epilepszia) esetén a készítmény szedése megfontolandó. A készítményben található alkohol mennyisége miatt megváltozhat egyéb gyógyszerek hatása. A készítményben található alkohol mennyisége károsan befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás Néhány esetben beszámoltak túladagolásról. A docetaxel túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén a beteget specializált részlegen kell elhelyezni, és az életfunkciókat szorosan ellenőrizni kell. Túladagolás esetén a mellékhatások súlyosbodása várható. A túladagolás várható elsődleges szövődményei a csontvelő-szuppresszió, perifériás neurotoxicitás és a mucositis lehetnek. A túladagolás felismerését követően a betegnek azonnal G-CSF-kezelést kell kapnia. Egyéb tüneti kezelés szükség szerint alkalmazandó. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a docetaxel metabolizmusát olyan vegyületek egyidejű alkalmazása módosíthatja, amelyek a citokróm P450-3A-t serkentik, gátolják, vagy általa metabolizálódnak (és ezáltal kompetitíven gátolhatják az enzimet), mint a ciklosporin, terfenadin, ketokonazol, eritromicin és troleandomicin. Ezért az ilyen gyógyszereket szedő betegek kezelésekor a jelentős kölcsönhatás lehetősége miatt óvatosságra van szükség. A docetaxel nagymértékben (95% felett) kötődik a fehérjékhez. Bár a docetaxelnek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerkészítményekkel lehetséges in vivo interakciójára vonatkozóan nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat; a fehérjéhez szorosan kötődő szerekkel – mint az eritromicin, difénhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátrium valproát – meglévő in vitro kölcsönhatások nem befolyásolják a docetaxel fehérjekötődését. A docetaxel nincs hatással a digitoxin kötődésére. A docetaxel, a doxorubicin és a ciklofoszfamid farmakokinetikáját együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Az egyetlen kontrollos vizsgálat korlátozott adatai a docetaxel és a karboplatin közötti kölcsönhatásra utalnak. Docetaxellel kombinációban a karboplatin clearance mintegy 50%-kal magasabb volt a karboplatin monoterápiában mért értéknél. A docetaxel farmakokinetikáját prednizon mellett metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegekben vizsgálták. A docetaxelt a CYP3A4 metabolizálja és a prednizon a CYP3A4 ismert induktora. A prednizon nem befolyásolta statisztikailag jelentős mértékben a docetaxel farmakokinetikáját. Ritonavirrel együtt alkalmazva fokozott docetaxel toxicitással összeférő klinikai eseteket jelentettek. Ezen kölcsönhatás mechanizmusának hátterében a ritonavirnek, a docetaxel metabolizmusában résztvevő fő izoenzimre, a CYP3A4-re gyakorolt gátló hatása áll. Egy hét betegnél ketokonazollal végzett farmakokinetikai vizsgálatból történt extrapolálás alapján a docetaxel adagjának 50 %-os csökkentése mérlegelendő, amennyiben a betegeknél egyidejűleg egy erős CYP3A4 gátló adására, például azol-típusú antifungális szerekre, ritonatvirre és bizonyos makrolidokra (klaritromicin, telitromicin) van szükség. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Lehetséges vagy valószínű docetaxel alkalmazásásal összefüggésbe hozható nemkívánatos hatásokra vonatkozó információk, az alábbi kezelési adatokból származnak: . 1312 beteg 100 mg/m2, , 121 beteg pedig 75 mg/m2 docetaxelt kapott monoterápiában. . 258, doxorubicinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg. . 406, ciszplatinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg. . 92, trasztuzumabbal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg. . 255, kapecitabinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg. . 332, prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve). . 1276 (744 a TAX 316 vizsgálatban és 532 a GEICAM 9805 vizsgálatban), doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve). . 300, gyomor adenocarcinomában szenvedő (fázis III vizsgálatban 221 beteg és fázis II vizsgálatban 79 beteg) ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve). . 174 és 251, fej- és nyaki carcinomában szenvedő, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve). Ezeket a reakciókat az NCI Egységes Toxicitási Kritériumainak (3-as fokozat = G3, 3-4-es fokozat = G3/4, 4-es fokozat = G4), továbbá és a COSTART és a MedDRA terminológiának megfelelően írták le. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (.1/10), gyakori (.1/100 . <1/10), nem gyakori (.1/1000 . <1/100), ritka (.1/10 000 . <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A kizárólag docetaxelre vonatkozó, leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: neutropenia (mely reverzíbilis volt és nem kumulativ; a mélypontot átlagosan 7 nap alatt érte el és a súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm3) átlagos időtartama 7 nap volt), anaemia, alopecia, hányinger, hányás, stomatitis, hasmenés és gyengeség. A nemkívánatos események súlyossága fokozódhat, ha a docetaxelt más kemoterápiás szerrel kombináltan alkalmazzák. Trasztuzumabbal történő kombinációra vonatkozóan, a . 10%-ban előforduló nemkívánatos események (minden súlyossági fokban) vannak feltüntetve. Összehasonlítva a trasztuzumabbal kombinált kezelési kart a docetaxel monoterápiás kezelési karral, emelkedett a súlyos nemkívántos események (40% ill. 31%) valamint a 4-es fokozatú (34% ill. 23%) nemkívántos események előfordulási gyakorisága. Kapecitabinnal kombinált kezelés esetén, a leggyakoribb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események ( . 5%), melyeket egy antraciklin kezelésre nem reagáló, emlőcarcinomában szenvedő betegekkel folytatott fázis III vizsgálatban jelentettek, fel vannak tüntetve (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Az alábbi nemkívánatos gyógyszerhatásokat gyakran tapasztalták docetaxel-kezelés kapcsán: Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók általában percekkel a docetaxel infúzió megkezdését követően fordultak elő, melyek súlyossága általában enyhe vagy közepes fokú volt. A leggyakrabban tapasztalt tünetek a következők voltak: kipirulás, kiütések viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomásérzés, hátfájás, nehézlégzés, valamint láz vagy hidegrázás. A súlyos reakciókat vérnyomásesés és/vagy hörgőgörcs vagy generalizált kiütés, illetve erythema jellemezte (lásd 4.4 pont). Idegrendszeri betegségek és tünetek Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása esetén a dózist csökkenteni kell. (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az enyhétől közepes fokúig terjedő sensoros tünetekre a paraesthesia, dysaesthesia vagy az égő fájdalom jellemző. A motoros jellegű neurológiai tüneteket főleg a gyengeség jellemzi. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Reverzíbilis bőrjelenségeket figyeltek meg, amelyek fokozata általában az enyhétől a közepes fokúig terjedt. A gyakran viszketéssel járó kiütések általában a lábon és a kézen (beleértve a súlyos kéz és láb szindrómát is),valamint a karon, az arcon és a mellkason jelentek meg. A bőrkiütések általában a docetaxel infúziót követő 1 héten belül jelentek meg. Ritkábban számoltak be súlyos tünetekről, mint a hámlással kísért bőrkiütések, amelyek ritkán a docetaxel-kezelés szüneteltetéséhez vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A súlyos körömrendellenességeket hypo- vagy hyperpigmentatio és néha fájdalom és onycholysis jellemezi. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások általában enyhék voltak, hyperpigmentatio, gyulladás, bőrpír vagy bőrszárazság, phlebitis vagy extravasatio és véna körüli duzzanat fordult elő. Folyadékretenciót, beleértve olyan eseményeket, mint perifériás oedema, ritkábban pleuralis vagy perikardiális folyadékgyülem, ascites és testtömeg-gyarapodás – jelentettek. A perifériás oedema rendszerint az alsó végtagokon kezdődik, és 3 kilogrammos vagy azt meghaladó súlygyarapodás után válhat generalizálttá. A folyadékretenció az előfordulás és a súlyosság szempontjából kumulatív (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában TAXOTERE 100 mg/m2 monoterápia esetén MedDRA – szervrendszeradatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Nem gyakori mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzések (G3/4: 5,7%; beleértve a szepszist és a tüdőgyulladást is, melyek 1,7%-a halálos kimenetelű volt) G4 neutropeniával összefüggő fertőzés (G3/4: 4,6%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia (G4: 76,4%); Anaemia (G3/4: 8.9%); Lázas neutropenia Thrombocytopenia (G4: 0,2%) Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (G3/4: 5,3%) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros neuropathia (G3: 4,1%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 4%); Ízérzés zavara (súlyos: 0,07%) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Arrhythmia (G3/4: 0,7%) Szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek Hypotonia; Hypertonia; Haemorrhagia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe (súlyos: 2,7%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Stomatitis (G3/4: 5,3%); Hasmenés (G3/4: 4%); Hányinger (G3/4: 4%); Hányás (G3/4: 3%) Székrekedés (súlyos: 0,2%); Hasi fájdalom (súlyos 1%); Gastrointestinalis vérzés (súlyos: 0,3%) Oesophagitis (súlyos: 0,4%) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia; Bőrreakció (G3/4: 5,9%); Körömrendellenessége k (súlyos: 2,6%) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia (súlyos: 1,4%) Arthralgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Folyadékretenció (súlyos: 6,5%); Asthenia (súlyos: 11,2%); Fájdalom A beadást követő helyi reakciók; Nem kardiális mellkasi fájdalom (súlyos: 0,4%) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei G3/4 bilirubinszint emelkedése a vérben (<5%); G3/4 alkalikus foszfatázszint emelkedése a vérben (<4%); G3/4 AST-szint emelkedése (<3%); G3/4 ALT-szint emelkedése (<2%) Lehetséges mellékhatások.emlőcarcinomában TAXOTERE 100 mg/m2 monoterápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: vérzéses epizódok 3/4 fokozatú thrombocytopenia-val Idegrendszeri betegségek és tünetek 100 mg/m2 docetaxel-kezelést követően a neurotoxikus mellékhatások a betegek 35,3%-ában reverzíbilisek voltak. Az események 3 hónapon belül spontán reverzíbilisek voltak. A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: egy esetben fordult elő nem reverzíbilis alopecia a vizsgálat végén. A bőrelváltozások 73%-a 21 napon belül reverzíbilis volt. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A kezelés abbahagyásáig adott kumulatív dózis középértéke több mint 1000 mg/m2, a folyadékretenció reverzíbilissé válásáig eltelt idő középértéke pedig 16,4 hét (0-42 hét) volt. A közepes fokú és a súlyos fokú retenció kezdete a premedikációban részesült betegekben későbbre tolódik (a kumulatív dózis középértéke: 818,9 mg/m2) a premedikáció nélküli beteghez viszonyítva (a kumulatív dózis középértéke: 489,7 mg/m2), bár egyes betegekben a kezelés elején is jelentették. A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában TAXOTERE 75 mg/m2 monoterápia esetén MedDRA – szervrendszeradatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzések (G3/4: 5%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia (G4: 54,2%); Anaemia (G3/4: 10,8%); Thrombocytopenia (G4: 1,7%) Lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (nem súlyos) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 0,8%) Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 2,5%) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Arrhythmia (nem súlyos) Érbetegségek és tünetek Hypotonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger (G3/4: 3,3%); Stomatitis (G3/4: 1,7%); Hányás (G3/4: 0,8%); Hasmenés (G3/4: 1,7%) Székrekedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia; Bőrreakció (G3/4: 0,8%) Körömrendellenességek (súlyos: 0,8%) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia (súlyos: 12,4%); Folyadékretenció (súlyos: 0,8%); Fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei G3/4 emelkedett bilirubinszint a vérben (<2%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában doxorubicinnel kombinált 75 mg/m2 dózisú TAXOTERE terápia esetén MedDRA – szervrendszeradatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Nem gyakori mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés (G3/4: 7,8%) MedDRA – szervrendszeradatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Nem gyakori mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia (G4: 91,7%); Anaemia (G3/4: 9,4%); Lázas neutropenia; Thrombocytopenia (G4: 0,8%) Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (G3/4: 1,2%) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros neuropathia (G3: 0,4%) Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 0,4%) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szívelégtelenség; Arrhythmia (nem súlyos) Érbetegségek és tünetek Hypotonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger (G3/4: 5%); Stomatitis (G3/4: 7,8%); Hasmenés (G3/4: 6,2%); Hányás (G3/4: 5%); Székrekedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia; Körömrendellenessége k (súlyos: 0,4%); Bőrreakció (nem súlyos) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia (súlyos: 8,1%); Folyadékretenció (súlyos: 1,2%); Fájdalom A beadást követő helyi reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei G3/4 emelkedett bilirubinszint a vérben (<2,5%); G3/4 alkalikus foszfatázszint emelkedése a vérben (<2,5%) G3/4 emelkedett ASTszint (<1%); G3/4 emelkedett ALTszint (<1%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában ciszplatinnal kombinált 75 mg/m2 dózisú TAXOTERE terápia esetén MedDRA – szervrendszeradatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Nem gyakori mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés (G3/4: 5,7%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia (G4: 51,5%); Anaemia (G3/4: 6,9%); Thrombocytopenia (G4: 0,5%) Lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (G3/4: 2,5%) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros neuropathia (G3: 3,7%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 2%) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Arrhythmia (G3/4: 0,7%) Szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek Hypotonia (G3/4: 0,7%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger (G3/4: 9,6%); Hányás (G3/4: 7,6%); Hasmenés (G3/4: 6,4%); Stomatitis (G3/4: 2%) Székrekedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia; Körömrendellenessége k (súlyos: 0,7%); Bőrreakció (G3/4: 0,2%) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia (súlyos: 0,5%) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia (súlyos: 9,9%); Folyadékretenció (súlyos: 0,7%); Láz (G3/4: 1,2%) A beadást követő helyi reakciók; Fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei G3/4 emelkedett bilirubinszint a vérben (2,1%); G3/4 emelkedett ALTszint (1,3%); G3/4 emelkedett ASTszint (0,5%); G3/4 alkalikus foszfatázszint emelkedése a vérben (0,3%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m2 dózisú TAXOTERE terápia esetén MedDRA – szervrendszeradatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia (G4: 51,5%); Lázas neutropenia (beleértve a lázas neutropeniát antibiotikum alkalmazásával) vagy neutropeniás szepszist Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia Pszichiátriai kórképek Insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Paresthesia; fejfájás; ízérzés zavara; Hypoaesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés; kötőhártyagyulladás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek Lymphoedema Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Epistaxis; pharyngolanryngealis fájdalom; nasopharingitis; dyspnoe; köhögés; rhinorrhoea Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger; hasmenés; hányás; székrekedés; stomatitis; dyspepsia; hasi fájdalom A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia; erythema; kiütés; körömrendellenességek A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia; arthralgia; végtagfájdalom; csontfájdalom; hátfájás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia; perifériás oedema; pyrexia; kimerültség; nyálkahártya gyulladás; fájdalom; influenzaszerű tünetek; mellkasi fájdalom; hidegrázás Letargia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Súlygyarapodás Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m2 dózisú TAXOTERE terápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Trasztuzumabot és docetaxelt kapó betegekben a hematológiai toxicitás előfordulása magasabb volt, mint a docetaxel önmagában történő alkalmazása során (32% 3/4 fokozatú neutropenia ill. 22%, a NCI-CTC kritériumok alkalmazásával). Megjegyzendő, hogy ez az adat valószínűleg alulértékelt, mivel a docetaxel 100 mg/m2 dózisú monoterápiában közismerten a betegek 97%-ánál okoz neutropeniát, 76%-ánál a legalacsonyabb vérsejtszámok alapján ez 4-es fokozatú. A lázas neutropenia/neutropeniával járó szepszis előfordulása szintén emelkedett a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél (23% a docetaxel önmagában történő alkalmazásakor észlelt 17%-kal szemben). Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tünetekkel járó szívelégtelenségről számoltak be a docetaxelt trasztuzumabbal együtt kapó betegek 2,2%-ánál, míg ugyanez a docetaxelt egymagában kapó betegek 0%-ánál fordult elő. A docetaxelt trasztuzumabbal kombináló karon a betegek 64%-a kapott előzetes antraciklin adjuváns kezelést szemben a docetaxelt egymagában alkalmazó csoport 55%-ával. A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában kapecitabinnal kombinált 75 mg/m2 dózisú TAXOTERE terápia esetén MedDRA – szervrendszer-adatbázis Nagyon gyakori mellékhatásokp Gyakori mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Oralis candidiasis (G3/4: <1%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia (G3/4: 63%); Anaemia (G3/4: 10%) Thrombocytopenia (G3/4: 3%) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia (G3/4: 1%); Csökkent étvágy Dehidráció (G3/4: 2%) Idegrendszeri betegségek és tünetek Ízérzés zavara (G3/4: <1%); Paresthesia (G3/4: <1%) Szédülés; Fejfájás (G3/4: <1%); Perifériás neuropathia Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Pharyngolaryngealis fájdalom (G3/4: 2%) Dyspnoe (G3/4: 1%); Köhögés (G3/4: <1%); Epistaxis (G3/4: <1%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Stomatitis (G3/4: 18%); Hasmenés (G3/4: 14%); Hányinger (G3/4: 6%); Hányás (G3/4: 4%); Székrekedés (G3/4: 1%); Hasi fájdalom (G3/4: 2%); Dyspepsia Felhasi fájdalom; Szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kéz-láb szindróma (G3/4: 24%); Alopecia (G3/4: 6%); Körömrendellenességek (G3/4: 2%) Dermatitis; Erythemás kiütések (G3/4: .1%); Körömelszíneződés (6%); Onycholysis (G3/4: 1%) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia (G3/4: 2%); Arthralgia (G3/4: 1%) Végtagfájdalom (G3/4: <1%); Hátfájás (G3/4: 1%) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia (G3/4: 3%); Pyrexia (G3/4: 1%); Kimerültség/gyengeség (G3/4: 5%); Perifériás oedema (G3/4: 1%) Letargia; Fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Súlycsökkenés; G3/4 emelkedett bilirubinszint a vérben(9%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált 75 mg/m2 dózisú TAXOTERE terápia esetén MedDRA – szervrendszer-adatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés (G3/4: 3,3%) MedDRA – szervrendszer-adatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia (G3/4: 32%); Anaemia (G3/4: 4,9%) Thrombocytopenia (G3/4: 0,6%); Lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (G3/4: 0,6%) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia (G3/4: 0,6%) Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros neuropathia (G3: 1,2%); Ízérzés zavara (G3/4: 0%) Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 0%) Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés (G3/4: 0,6%) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Csökkent balkamra funkció (G3/4: 0,3%) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Epistaxis (G3/4: 0%); Dyspnoe (G3/4: 0,6%); Köhögés (G3/4: 0%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger (G3/4: 2,4%); Hasmenés (G3/4: 1,2%); Stomatitis/pharingitis (G3/4: 0,9%); Hányás (G3/4: 1,2%) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia (G3/4: 6%); Körömrendellenességek (nem súlyos) Bőrkiütés hámlással (G3/4: 0,3%); A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia (G3/4: 0,3%); Myalgia (G3/4: 0,3%) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Kimerültség (G3/4: 3,9%); Folyadékretenció (súlyos: 0,6%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált 75 mg/m2 dózisú TAXOTERE adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX316) és nyirokcsomó-negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél – összevont adatok. MedDRA – szervrendszeradatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Nem gyakori mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés (G3/4: 2,4 %); Neutropeniás fertőzés (G3/4: 2,6%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 3%); Neutropenia (G3/4: 59,2%); Thrombocytopenia (G3/4: 1,6%); Lázas neutropenia (G3/4: NA) Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (G3/4: 0,6%) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia (G3/4: 1,5%) 181 MedDRA – szervrendszeradatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Nem gyakori mellékhatások Idegrendszeri betegségek és tünetek Ízérzés zavara (G3/4: 0,6%); Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: <0,1%) Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 0%); Ájulás (G3/4: 0%); Neurotoxicitás (G3/4: 0%); Aluszékonyság (G3/4: 0%) Szembetegségek és szemészeti tünetek Kötőhártyagyulladás (G3/4): <0,1%) Fokozott könnytermelés (G3/4: <0,1%); Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Arrhythmia (G3/4: 0,2%); Érbetegségek és tünetek Hőhullámok (G3/4: 0,5%) Hypotonia (G3/4: 0%) Phlebitis (G3/4: 0%) Lymphoedema (G3/4: 0%) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés (G3/4: 0%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger (G3/4: 5,0%); Stomatitis (G3/4: 6,0%); Hányás (G3/4: 4,2%); Hasmenés (G3/4: 3,4%); Székrekedés (G3/4: 0,5%) Hasi fájdalom (G3/4: 0,4%) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia (G3/4: <0,1%); Bőr rendellenességek (G3/4: 0,6%); Köröm rendellenességek (G3/4: 0,4%) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia (G3/4: 0,7%); Arthralgia (G3/4: 0,2%) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Amenorrhoea (G3/4: NA); Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia (G3/4: 10,0%); Láz (G3/4: NA%); Perifériás oedema (G3/4: 0,2%) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Súlygyarapodás (G3/4: 0%); Súlycsökkenés (G3/4: 0,2%) Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált 75 mg/m2 dózisú TAXOTERE adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX316) és nyirokcsomó-negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél. Idegrendszeri betegségek és tünetek A kemoterápia végén észlelt 84 perifériás szenzoros neuropathiás betegből 10-nél már a követési periódus alatt megjelent a perifériás szenzoros neuropathia a nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinoma vizsgálatban (TAX 316). Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 26 betegnél (3,5%), míg a FAC-karon 17 betegnél (2,3 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség. Több mint 30 nappal a kezelési periódust követően mindkét karon egy kivételével minden betegnél pangásos szívelégtelenséget diagnosztizáltak. A TAC-karon 2 beteg, míg a FAC-karon 4 beteg halt meg szívelégtelenség miatt. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 687 betegnél, a FAC-karon pedig 645 betegnél a kemoterápia befejezése után, a követési időszakig fennálló alopeciáról számoltak be.A követési periódus végén 29 TAC betegnél (4,2 %) és 16 FAC (2,4 %) betegnél jelentettek alopeciát A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban a kemoterápia végén észlelt 202 amenorrhoeás esetből 121-nél már a követési periódus alatt megfigyelhető volt az amenorrhea. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon észlelt 119 perifériás oedemás esetből 19-nél, míg a FAC-karon 23 perifériás oedemás esetből 4-nél jelentettek perifériás oedemát. A GEICAM 9805 vizsgálatban 4 esetben jelentkezett lymphoedema már a követési periódus során a kemoterápia végén észlelt 5 lymphoedemás esetből... Akut leukaemia / Myelodysplasiás szindróma A TAX 316 vizsgálatban a 10 éves követési periódust követően 744 TAC betegből 4-nél, míg 736 FAC betegből 1-nél jelentettek akut leukaemiát. Myelodysplasia-szindrómát 744 TAC betegből 2 esetben, míg 736 FAC betegből 1 esetben észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban a követési periódus 77. hónapjáig (medián időtartam) az 532, docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid-kezelésben részesült beteg közül 1 betegnél (0,2%) alakult ki akut leukaemia. A fluorouracil, doxorubicin és ciklofoszfamid terápiában részesülő betegeknél nem számoltak be akut leukaemia kialakulásáról. Nem diagnosztizáltak myelodysplasiás szindrómát egyik terápiás csoportban sem. Neutropéniás szövődmények Az alábbi táblázatban megfigyelhető, hogy a 4-es fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzések előfordulási gyakorisága csökkent azoknál a betegeknél, akik profilaktikus G-CSF kezelésben részesültek, miután ezt kötelezővé tették a TAC-karon – GEICAM vizsgálat. Neutropeniás szövődmények TAC-kezelésben részesült betegeknél primer C-CSF profilaxissal és anélkül (GEICAM 9805) Primer G-CSF profilaxis nélkül (n = 111) n (%) Primer G-CSF profilaxissal (n = 421) n (%) Neutropenia (4-es fokozat) 104 (93,7) 135 (32,1) Lázas neutropenia 28 (25,2) 23 (5,5) Neutropeniás fertőzés 14 (12,6) 21 (5,0) Neutropeniás fertőzés (3-4- es fokozat) 2 (1,8) 5 (1,2) A mellékhatások táblázatos összefoglalása gyomor adenocarcinomában ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált 75 mg/m2 dózisú TAXOTERE terápia esetén MedDRA – szervrendszer-adatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Neutropeniás fertőzés; Fertőzés (G3/4: 11,7%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 20,9%); Neutropenia (G3/4: 83,2%); Thrombocytopenia (G3/4: 8,8%); Lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (G3/4: 1,7%) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia (G3/4: 11,7%) Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 8,7%) Szédülés (G3/4: 2,3%); perifériás motoros neuropathia (G3/4: 1,3%) Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés (G3/4: 0%) A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Halláskárosodás (G3/4: 0%) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Arrhythmia (G3/4: 1,0%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés (G3/4: 19,7%); Hányinger (G3/4: 16%); Stomatitis (G3/4: 23,7%); Hányás (G3/4: 14,3%) Székrekedés (G3/4: 1%); Emésztőrendszeri fájdalom (G3/4: 1%); Oesophagitis/dysphagia/odynophagia (G3/4: 0,7%) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia (G3/4: 4%); Bőrkiütés viszketéssel (G3/4: 0,7%); Körömrendellenességek (G3/4: 0,7%); Hámlás (G3/4: 0%) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Letargia (G3/4: 19%); Láz (G3/4: 2,3%); Folyadékretenció (súlyos/életveszélyes 1%) Lehetséges mellékhatások gyomor adenocarcinomában ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált 75 mg/m2 dózisú TAXOTERE terápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Lázas neutropenia és neutropeniás fertőzés a betegek 17,2%-ánál illetve 13,5%-ánál fordultak elő, függetlenül az alkalmazott G-CSF-től. A betegek 19,3%-ánál alkalmazták a G-CSF-t másodlagos profilaxisként (a kezelési ciklusok 10,7%-ban). Lázas neutropenia és neutropeniás fertőzés a betegek 12,1%-ánál illetve 3,4%-ánál fordult elő, amikor a betegeknél profilaktikus G-CSF-kezelést alkalmaztak, és a betegek 15,6%-ánál illetve 12,9%-ánál fordult elő profilaktikus G-CSF-kezelés nélkül (lásd 4.2 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása fej és nyaki carcinomában ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált 75 mg/m2 dózisú TAXOTERE terápia esetén . Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323) MedDRA – szervrendszer-adatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Nem gyakori mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés (G3/4: 6,3%); Neutropeniás fertőzés Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Daganatos fájdalom (G3/4: 0,6%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia (G3/4: 76,3%); Anaemia (G3/4: 9,2%); Thrombocytopenia (G3/4: 5,2%); Lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (nem súlyos) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia (G3/4: 0,6%) Idegrendszeri betegségek és tünetek Dysgeusia/parosmia; Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 0,6%) Szédülés Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés; Conjunctivitis A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Halláskárosodás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Myocardialis ischaemia (G3/4: 1,7%) Arrhythmia (G3/4: 0,6%) Érbetegségek és tünetek Vénás rendellenességek (G3/4: 0,6%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger (G3/4: 0,6%); Stomatitis (G3/4: 4,0%); Hasmenés (G3/4: 2,9%); Hányás (G3/4: 0,6%) Székrekedés; Oesophagitis/dysphagia /odynophagia (G3/4: 0,6%); Hasi fájdalom; Dyspepsia; Gastrointestinalis vérzés (G3/4: 0,6%) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia (G3/4: 10,9%); Viszkető bőrkiütés; Száraz bőr; Hámlás (G3/4: 0,6%) MedDRA – szervrendszer-adatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Nem gyakori mellékhatások A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia (G3/4: 0,6%) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Letargia (G3/4: 3,4%); Láz (G3/4: 0,6%); Folyadékretenció; Oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Súlygyarapodás . Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324) MedDRA – szervrendszeradatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Nem gyakori mellékhatások<1%- ában fellép Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés (G3/4: 3,6%) Neutropeniás fertőzés Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Daganatos fájdalom (G3/4: 1,2%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia (G3/4: 83,5%); Anaemia (G3/4: 12,4%); Thrombocytopenia (G3/4: 4,0%); Lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia (G3/4: 12,0%) Idegrendszeri betegségek és tünetek Dysgeusia/parosmia (G3/4: 0,4%); Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 1,2%) Szédülés (G3/4: 2,0%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 0,4%) Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés Conjunctivitis A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Halláskárosodás (G3/4: 1,2%) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Arrhythmia (G3/4: 2,0%) Myocardialis ischaemia Érbetegségek és tünetek Vénás rendellenességek 186 MedDRA – | 
