Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Szuszpenziós szemcsepp. Fehér, átlátszatlan, steril, homogén szuszpenzió. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Hungária Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 mg dexametazont és 3 mg tobramicint tartalmaz steril szuszpenzióban milliliterenként. Ismert hatású segédanyag: 0,1 mg/ml benzalkónium-kloridot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Benzalkónium-klorid (0,01%), nátrium-edetát, hidroxietilcellulóz, tisztított víz, nátrium-klorid, nátrium-szulfát, kénsav és/vagy nátrium-hidroxid (a pH beállításához), tiloxapol. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Tobradex szuszpenziós szemcsepp a szteroidra érzékeny szemészeti gyulladásos folyamatok megelőzésére és kezelésére ajánlott - abban az esetben, ha a szteroid alkalmazása indokolt, illetve bakteriális szemészeti fertőzés vagy annak kockázata áll fenn -, továbbá a szürkehályog műtéttel összefüggő fertőzés megelőzésére és kezelésére felnőtteknél és 2 éves vagy ennél idősebb gyermekeknél. A szemészeti szteroidok a palpebralis és bulbaris conjunctiva, a cornea, valamint a szemgolyó elülső szegmensének gyulladásos állapotainak kezelésére javallottak, amikor a szteroid használatával járó kockázat elfogadott bizonyos fertőző conjunctivitisek kezelésére, az oedema és a gyulladás csökkentésének érdekében. Alkalmazásuk ajánlott még krónikus anterior uveitis, valamint kémiai anyagok, sugárzás, vagy égés, illetve idegentest penetráció miatt kialakult cornea sérülések kezelésére. Antibiotikum komponenst tartalmazó kombináció alkalmazása ajánlott felületi szemfertőzések komoly veszélye esetén, vagy ha feltételezhető a baktériumok elszaporodása a szemben. A készítményben lévő antibiotikum minden, az 5.1 pontban felsorolt, bakteriális szemfertőzést okozó patogén ellen hatékony. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek és serdülők, ideértve az időseket is A szokásos napi adag 4-6 óránként egy vagy két csepp a conjunctiva zsák(ok)ba cseppentve. A kezelés 24-48 órájában 2 óránként 1 vagy 2 cseppre lehet emelni az adagot. A klinikai tünetek javulásával fokozatosan csökkenteni kell az adagolás gyakoriságát. A terápiát nem szabad idő előtt megszakítani. Súlyos betegség esetén a gyulladás kontrolljáig egy vagy két cseppet kell óránként becseppenteni, majd a gyakoriságot 3 nap alatt fokozatosan kell két óránként egy vagy két cseppre csökkenteni; ezt követően 4 óránként 1-2 csepp szükséges 5-8 napon keresztül, majd végül naponta 1-2 csepp az utolsó 5-8 napban, ha szükséges. Szürkehályog műtétet követően az adag egy csepp naponta négyszer a műtét napjától egészen 24 napig bezárólag. A kezelés a műtétet megelőző napon is megkezdhető napi négyszer egy csepp adagolással, folytatva egy cseppel a műtét után, majd napi négyszer egészen 23 napig bezárólag. Szükség esetén a kezelés első két napjára a gyakoriság kétóránként egy cseppre is emelhető. A szembelnyomás rutinszerű ellenőrzése javasolt. Gyermekek és serdülők A Tobradex szuszpenziós szemcsepp biztonságosságát és hatásosságát 2 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található. A Tobradex szuszpenziós szemcsepp adagolása 2 éves vagy ennél idősebb gyermekek esetében a felnőttek adagolásával egyezik meg. Alkalmazása beszűkült máj-és veseműködés esetén A Tobradex szuszpenziós szemcseppet ebben a betegpopulációban nem vizsgálták. Mindazonáltal a gyógyszer lokális alkalmazását követően a tobramicin és a dexametazon alacsony szisztémás felszívódása miatt az adagolás módosítására nincs szükség. Az alkalmazás módja * Kizárólag szemészeti alkalmazásra. * Ha a kupak levételét követően a biztonsági gyűrű meglazult, akkor azt használat előtt el kell távolítani. * Használat előtt felrázandó. * A cseppentő és az oldat felülfertőződésének elkerülése érdekében a tartály cseppentőjével nem szabad megérinteni a szemhéjat, a környező területeket, ill. egyéb felszíneket. * Becseppentést követően a nasolacrimalis csatorna összenyomása és a szemhéjak összezárása javasolt. Ezáltal csökkenthető a gyógyszer ocularis úton történő szisztémás felszívódása és csökkenthetők a szisztémás mellékhatások. * Amennyiben egynél több szemészeti gyógyszer lokális alkalmazására kerül sor, akkor a gyógyszereket 5 perces időközökkel kell alkalmazni. A szemkenőcsöket kell utolsóként alkalmazni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; - Herpes simplex keratitis - Vaccinia, varicella, a cornea és a conjunctiva egyéb, vírusos betegségei - A szem képleteinek gombás betegségei vagy a szem kezeletlen parazita fertőzései - A szem mycobacteriális fertőzése - A szem Chlamydia fertőzései Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Kizárólag szemészeti alkalmazásra. A KÉSZÍTMÉNY NEM INJEKTÁLHATÓ A SZEMBE. Egyes betegekben a helyileg alkalmazott aminoglikozidok allergiás reakciót válthatnak ki. A túlérzékenységi reakciók súlyossága a helyi hatásoktól az általános reakciókig, így erythema, viszketés, csalánkiütés, bőrkiütés, anaphylaxia, anaphylactoid reakciók vagy bullosus reakciók, változhat. Amennyiben túlérzékenységi reakció lép fel, meg kell szakítani a kezelést. Óvatosan kell eljárni, ha a Tobradex szuszpenziós szemcseppet ismert vagy feltételezett neuromuszkuláris rendellenességben (pl. myasthenia gravis-ban vagy Parkinson-kórban) szenvedő betegnek rendelik. A neuromuszkuláris funkciókra gyakorolt potenciális hatásuk miatt az aminoglikozidok súlyosbíthatják az izomgyengeséget. A lokális szemészeti kortikoszteroidok hosszan tartó alkalmazása a szembelnyomás emelkedéséhez és/vagy glaucomához vezethet látóideg károsodással, valamint csökkent látásélességet és látótérkiesést okozhat, elősegítheti posterior subcapsularis cataracta kialakulását és késleltetheti a sebgyógyulást (lásd 4.4 pont). A szembelnyomást ajánlott gyakran ellenőrizni. Ha ezeket a készítményeket 10 napon keresztül vagy hosszabb ideig alkalmazzák, az intraocularis nyomás rutinszerű ellenőrzése javasolt, még akkor is, ha ez problémát okoz, mint gyermekek és kevésbé együttműködő betegek esetében. A kortikoszteroid-indukálta intraocularis nyomás emelkedésének és/vagy a cataracta kialakulásának kockázata fokozott az arra hajlamos betegek esetében (pl. diabetes). A kortikoszteroidok csökkenthetik az ellenállást és elősegítetik a bakteriális, vírusos vagy gombás vagy parazita fertőzések kialakulását, valamint elfedik a fertőzés klinikai tüneteit. Intenzív vagy hosszan tartó, folyamatos terápiát követően az arra hajlamos betegeknél, beleértve a gyermekeket és CYP3A4 inhibitorokkal (beleértve a ritonavirt és kobicisztátot) kezelt betegeket, a szemészeti dexametazon szisztémás felszívódásával összefüggésben Cushing-szindróma és / vagy adrenális szupresszió fordulhat elő. Ezekben az esetekben a kezelést fokozatosan abba kell hagyni (lásd 4.5 pont). Az antibiotikumok, így a tobramicin hosszantartó alkalmazása a nem érzékeny mikroorganizmusok, köztük a gombák elszaporodásához vezethet. Amennyiben felülfertőződés alakul ki, célzott terápiát kell alkalmazni. Tartós szaruhártya-fekélyben szenvedő betegek esetében gondolni kell a gombás fertőzésre. Gombás fertőzés kialakulásakor meg kell szakítani a kortikoszteroid kezelést. A szemészeti kortikoszteroidok lokális alkalmazása lassíthatja a cornea gyógyulási folyamatait. A helyi alkalmazású nem-szteroid gyulladáscsökkentők szintén ismertek sebgyógyulást lassító hatásukról. Lokális nem-szteroid gyulladáscsökkentők és lokális szteroidok egyidejű használata növelheti a gyógyulási problémák előfordulásának esélyét (lásd 4.5 pont). A cornea és a sclera elvékonyodását okozó betegségeknél a lokális szteroid alkalmazásának tulajdonítható a perforáció. A szem akut purulens fertőzésekor a Tobradex szuszpenziós szemcsepp csak akkor alkalmazható, ha szteroid/antibiotikum kombinációs gyógyszer feltétlenül szükséges. Ha kombinált kezelés szükséges, illetve ha bármikor klinikailag indokolt, a beteget mikroszkóp segítségével, például réslámpával végzett biomikroszkópiával is meg kell vizsgálni, és ha indokolt, fluoreszcein festést kell végezni. A kortikoszteroidok gyermekeknél csökkentik a növekedés ütemét, különösen nagy dózisú vagy hosszú ideig tartó kezelés esetén. Látászavar A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a szürkehályog, a glaukóma vagy olyan ritka betegségek, mint a centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek. Figyelembe kell venni, hogy egyéb aminoglikozidokkal, különösen kanamicinnel, gentamicinnel és neomicinnel keresztérzékenység alakulhat ki, és figyelembe kell venni annak lehetőségét, hogy azok a betegek, akik érzékennyé váltak a lokális tobramicinre, érzékenyek lehetnek más lokális és / vagy szisztémás aminoglikozidokra is. Ismételt kezelésekkel a túlérzékenység esélye tovább nő. Amennyiben túlérzékenység alakul ki a készítmény használatakor, a kezelést abba kell hagyni, és más készítményeket kell alkalmazni. Antikolinerg szerekkel való együttes alkalmazása emelkedett intraocularis nyomást okozhat. Szisztémás aminoglikozid terápiában részesülő betegeknél súlyos mellékhatások, többek között neurotoxicitás, ototoxicitás és vesekárosodás is előfordult. Egyidejű alkalmazásakor óvatossággal kell eljárni. Ha lokális szemészeti tobramicint szisztémás aminoglikozid antibiotikummal alkalmaznak egy időben, ügyelni kell arra, hogy a teljes szérumszintet monitorozni kell. Kontaktlencse Kontaktlencse viselése szemészeti fertőzések vagy gyulladás kezelésekor nem ajánlott. A Tobradex szuszpenziós szemcsepp benzalkónium-kloridot tartalmaz, amely szemirritációt okozhat és elszínezheti a lágy kontaktlencsét. Kerülni kell a lágy kontaktlencsével történő érintkezést. Amennyiben a beteg viselheti a kontaktlencséket, fel kell hívni a figyelmét, hogy a Tobradex szuszpenziós szemcsepp becseppentése előtt vegye ki kontaktlencséit, és várjon legalább 15 percet, mielőtt visszahelyezné azokat. Segédanyag A Tobradex szuszpenziós szemcsepp benzalkónium-kloridot tartalmaz. A benzalkónium-klorid a jelentések alapján szemirritációt, valamint a szemszárazságra utaló tüneteket okoz, és hatással lehet a könnyfilmre és a szaruhártya felszínére is. Szemszárazságban szenvedő betegeknél, és azoknál, akiknél a szaruhártya sérülhet, alkalmazása körültekintést igényel. Hosszan tartó alkalmazás esetén a betegek állapotát folyamatosan figyelemmel kell kísérni. A kevés rendelkezésre álló adat alapján nem különbözik a mellékhatásprofil a gyermekek és serdülők esetében a felnőttekhez képest. Azonban a gyermekek és serdülők szeme általában erőteljesebben reagál egy adott ingerre, mint a felnőtteké. Az irritáció kialakulása befolyásolhatja az adherenciát a gyermekek és serdülők esetében a kezelés során. Gyermekek és serdülők A szembelnyomás gyakori ellenőrzése javasolt. Ez különösen dexametazon tartalmú gyógyszerekkel kezelt gyermekek esetében fontos, mivel a szteroid által kiváltott szembelnyomás emelkedés a 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél magasabb lehet, és korábban is előfordulhat, mint felnőttek esetében. Alaposan mérlegelni kell a kezelés gyakoriságát és időtartamát, és a szembelnyomást már a kezelés kezdetétől figyelemmel kell kísérni, hogy gyermekek esetében felismerhető legyen a korábban kialakuló és nagyobb mértékű, szteroid okozta szembelnyomás kockázata. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Tobradex szuszpenziós szemcsepp nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Amennyiben becseppentéskor homályos látás vagy egyéb látászavar jelentkezik, gépjárművezetés és gépek kezelése előtt a betegnek várnia kell a látás kitisztulásáig. 4.9 Túladagolás A készítmény tulajdonságai miatt a készítmény ocularis túladagolásakor vagy a tartály teljes tartalmának véletlen lenyelésekor toxikus hatás nem várható. Tünetek és kezelés A Tobradex szuszpenziós szemcsepp túladagolásának tünetei (keratitis punctata, erythema, fokozott könnyezés, oedema és szemhéjviszketés) hasonlóak lehetnek néhány betegnél észlelt mellékhatásokhoz. Amennyiben hasonlót tapasztalnak, a gyógyszert langyos vízzel kell kimosni a szemből. Túladagolás esetén a kezelést abba kell hagyni. Véletlenszerű lenyeléskor nem valószínű, hogy mérgezés alakulna ki. Lenyelés gyanúja esetén tüneti és támogató kezelés alkalmazandó. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek, ugyanakkor kortikoszteroidok és nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű lokális használata növelheti a cornea sebgyógyulási problémáinak előfordulását. Klinikailag releváns interakciót lokális szemészeti alkalmazás esetében nem figyeltek meg. A CYP3A4-gátlókkal (ideértve a ritonavirrel és kobicisztáttal) kezelt betegeknél a dexametazon clearence csökkenhet, aminek következtében a hatása fokozódhat, valamint adrenális szupresszió/Cushing-szindróma jelentkezhet. Az együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve, ha a várható előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid mellékhatásoknak a fokozott kockázatát. Ezekben az esetekben a betegeket monitorozni kell a szisztémás kortikoszteroid hatások tekintetében. (lásd 4.4. pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatás szemfájdalom, megemelkedett szembelnyomás, szemirritáció és szemviszketés volt, amelyek a betegek kevesebb, mint 1%-ánál fordultak elő. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A következő mellékhatásokat tekintették a Tobradex-szel vagy összetevőivel összefüggőnek a klinikai vizsgálatokban vagy a forgalmazást követően. A mellékhatásokat az alábbi besorolás szerint osztályozták: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100-<1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100), ritka (?1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszerenkénti csoportosítás Mellékhatások Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: túlérzékenység*, anaphylaxiás reakció* Endokrin betegségek és tünetek Nem ismert: Cushing-szindróma, mellékvese-elégtelenség (lásd 4.4 pont) Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: fejfájás Nem ismert: szédülés* Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: emelkedett szembelnyomás, szemfájdalom, szemviszketés, ocularis diszkomfort, szemirritáció, conjunctiva oedema, idegentest érzése a szemben Ritka: keratitis, szemallergia, homályos látás (lásd 4.4 pont), szemszárazság, ocularis hyperaemia Nem ismert: szemhéj oedema*, szemhéj erythema*, mydriasis*, fokozott könnytermelés* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Ritka: ízérzés megváltozása Nem ismert: hányinger*, abdominalis diszkomfort* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert: kiütés*, arcduzzanat*, viszketés*, erythema multiforme* Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: laryngospasmus, rhinorrhoea* * Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba kerülést követően figyelték meg a Tobradex-szel kapcsolatban. A kiválasztott mellékhatások leírása A lokális szemészeti kortikoszteroidok hosszan tartó alkalmazása a szembelnyomás emelkedéséhez vezethet látóideg károsodással, valamint csökkent látásélességet és látótérkiesést okozhat, elősegítheti posterior subcapsularis cataracta kialakulását és késleltetheti a sebgyógyulást (lásd 4.4 pont). A kortikoszteroid komponens miatt a cornea vagy a sclera elvékonyodását okozó betegségek esetén nagyobb a perforáció kockázata, különösen hosszú kezelést követően (lásd 4.4 pont). A kortikoszteroidokat és antibiotikumokat tartalmazó kombinációk alkalmazását követően másodlagos fertőzéseket tapasztaltak. Szteroidok hosszú idejű alkalmazásakor különösen a cornea gombás fertőzéseinek előfordulása jellemző (lásd 4.4 pont). Szisztémás aminoglikozid terápiában részesülő betegeknél súlyos mellékhatások, többek között neurotoxicitás, ototoxicitás és vesekárosodás is előfordult (lásd 4.4. pont). Bizonyos betegeknél a lokálisan alkalmazott aminoglikozidokkal szemben túlérzékenység alakulhat ki (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Tobradex szuszpenziós szemcsepp 2 éves vagy ennél idősebb gyermekek esetében a felnőttekével azonos adagolásban alkalmazható. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található. A Tobradex biztonságosságát és hatásosságát 2 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 4.2 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: kortikoszteroidok és fertőzésellenes szerek kombinációi ATC kód: S01C A01 A lokális kortikoszteroidok gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek, és már az 1950-es évektől alkalmazzák őket elülső szemészeti gyulladás kezelésére. Elnyomják a gyulladás folyamatát, úgymint az oedemát, a fibrin lerakódást, a kapilláris dilatációt, a leukocita migrációt, a kapilláris proliferációt, a kollagén lerakódást, a heg képződését és a fibroblaszt proliferációt. A lokális kortikoszteroidok a conjunctiva, a sclera, a cornea, az iris és a szemgolyó elülső szegmensének akut gyulladásos állapotaiban, valamint a szem allergiás állapotaiban hatásosak. A dexametazon az egyik legerősebb kortikoszteroidok egyike; 5-14-szer hatásosabb a prednizolonnál és 25-75-ször hatásosabb, mint a kortizon vagy a hidrokortizon. A lokális kezelés tekintetében kiemelkedően fontos az a tény, hogy a dexametazon több mint 2000-szer jobban oldódik, mint a hidrokortizon vagy prednizolon. A dexametazon pontos gyulladáscsökkentő hatásmechanizmusa nem ismert. Több gyulladásos citokint is gátol, valamint több glükokortikoid és mineralokortikoid hatással bír. A dexametazon egy erős hatású kortikoszteroid. A kortikoszteroidok elnyomják a különböző ágensek által kiváltott gyulladásos reakciót, és késleltetik vagy lassítják a sebgyógyulást. Mivel a kortikoszteroidok gátolhatják a szervezet védekező mechanizmusát a fertőzésekkel szemben, a gátlás klinikailag szignifikánsként való megítélésekor egyidejűleg antimikróbás terápiát kell alkalmazni. A tobramicin antibiotikum. A protein szintézisének gátlásával gátolja a baktériumok növekedését. A rezisztencia mechanizmusa A tobramicinnel szembeni rezisztencia számos különböző mechanizmus révén fordul elő, így (1) baktériumsejten belül a riboszómális alegység megváltozásai; (2) a tobramicin sejtbe történő bejutásának gátlása; és (3) a tobramicin adeniláló, foszforiláló és acetiláló enzimeken keresztüli inaktiválása. Az inaktiváló enzimek termelődésének genetikai információja bakteriális kromoszómán vagy plazmidon keresztül valósul meg. Egyéb aminoglikozidokkal szembeni keresztrezisztencia is előfordul. Határértékek Az alábbi határértékek és az in vitro spektrum szisztémás alkalmazáson alapulnak. Előfordulhat, hogy ezek a határértékek nem alkalmazhatók a gyógyszer lokális alkalmazásakor, mivel lokálisan magasabb koncentrációk alakulnak ki, és a helyi fizikai / kémiai körülmények befolyásolhatják a gyógyszer hatékonyságát az alkalmazás helyén. Az Antibakteriális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) szerint tobramicin esetében az alábbi határértékek kerültek meghatározásra: * Enterobacteriaceae: érzékeny < 2 mg/l, rezisztens >4 mg/l * Pseudomonas spp.: érzékeny < 4 mg/l, rezisztens >4 mg/l * Acinetobacter spp.: érzékeny < 4 mg/l, rezisztens >4 mg/l * Staphylococcus spp.: érzékeny < 1 mg/l, rezisztens >1 mg/l * Nem fajhoz kötött: érzékeny < 2 mg/l, rezisztens >4 mg/l Specifikus patogénekkel szembeni klinikai hatásosság Az alábbi információ csak hozzávetőleges eligazítást ad annak valószínűségére vonatkozóan, hogy az adott mikroorganizmus érzékeny lesz-e a Tobradex szuszpenziós szemcseppben lévő tobramicinre, vagy sem. A külső szemfertőzéseknél található baktérium fajok, úgymint a conjunctivitisben megfigyelt fajok, az alábbiakban kerülnek bemutatásra. A szerzett rezisztencia előfordulási gyakorisága földrajzilag és időben változó lehet egyes fajok esetében, így ajánlatos beszerezni a helyi rezisztencia-adatokat, főleg súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség szerint szaktanácsot kell kérni, ha a rezisztencia helyi előfordulási gyakorisága olyan, hogy a tobramicin hatékonysága legfeljebb bizonyos fertőzéstípusokban kérdéses. ÁLTALÁBAN ÉRZÉKENY FAJOK: Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok: * Bacillus megaterium * Bacillus pumilus * Corynebacterium macginleyi * Corynebacterium pseudodiphtheriticum * Kocuria kristinae * Staphylococcus aureus (meticillinérzékeny) * Staphylococcus epidermidis (koagulázpozitív és negatív) * Staphylococcus haemolyticus (meticillinérzékeny) * Streptococcusok (ideértve néhány A csoportú, béta-hemolízáló fajt, néhány nem hemolízáló fajt, és a Streptococcus pneumoniae-t) Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok: * Acinetobacter calcoaceticus * Acinetobacter junii * Acinetobacter ursingii * Citrobacter koseri * Enterobacter aerogenes * Escherichia coli * H. aegyptius * Haemophilus influenzae * Klebsiella oxytoca * Klebsiella pneumoniae * Morganella morganii * Moraxella catarrhalis * Moraxella lacunata * Moraxella oslonensis * néhány Neisseria species * Proteus mirabilis * Legtöbb Proteus vulgaris faj * Pseudomonas aeruginosa * Serratia liquifaciens Antibakteriális aktivitás egyéb releváns patogénnel szemben AZOK A FAJOK, AMELYEKKEL SZEMBEN A SZERZETT REZISZTENCIA PROBLÉMÁT JELENTHET * Acinetobacter baumanii * Bacillus cereus * Bacillus thuringiensis * Kocuria rhizophila * Staphylococcus aureus (meticillinérzékeny) * Staphylococcus haemolyticus (meticillinérzékeny) * Staphylococcus, egyéb koaguláz negatív spp. * Serratia marcescens ÖRÖKLÖTTEN REZISZTENS ORGANIZMUSOK Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok: * Enterococcus faecalis * Streptococcus mitis * Streptococcus pneumoniae * Streptococcus sanguis * Chryseobacterium indologenes Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok: * Haemophilus influenzae * Stenotrophomonas maltophilia Anaerob baktériumok * Propionibacterium acnes A baktériumérzékenységi vizsgálatok szerint néhány esetben a gentamicinre rezisztens mikroorganizmusok érzékenyek maradnak a tobramicinre. PK/PD kapcsolat Speciális PK/PD kapcsolatot a Tobradex szuszpenziós szemcsepp esetében nem állapítottak meg. Publikált állatkísérletekben a dexametazon esetében dózis-független farmakokinetikát igazoltak. Publikált in vitro és in vivo vizsgálatok alapján a tobramicin hosszantartó posztantibiotikus hatással rendelkezik, amely alacsony szérum koncentráció ellenére is hatékonyan csökkenti a bakteriális szaporodást. A tobramicin szisztémás alkalmazásának vizsgálataiban napi egyszeri alkalmazás mellett magasabb maximális koncentrációt jelentettek, a napi többszöri adagolás sémához képest. Ugyanakkor a jelenlegi evidenciák erőssége alapján a napi egyszeri szisztémás adagolás ugyanolyan hatékony, mint a napi többszöri adagolás. A tobramicin koncentráció-függő baktériumölő képességgel rendelkezik, és a hatékonyság a minimális gátló koncentráció (MIC) vagy a minimális baktericid koncentráció (MBC) fölé emelkedésével emelkedik. Klinikai vizsgálatokból származó adatok A farmakodinámiás klinikai vizsgálatok kumulatív biztonságossági adatai a 4.8 pontban kerülnek bemutatásra. Idősek A hatásosság és a biztonságosság tekintetben összességében nem találtak klinikai különbséget az idős és az egyéb, felnőtt populáció között. Gyermekek és serdülők Gyermekek esetében a Tobradex szuszpenziós szemcsepp biztonságosságát és hatásosságát széles körű klinikai tapasztalat igazolja, azonban csak korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok. Egy klinikai vizsgálat során, amelyben 29, 1 és 17 éves korú gyermek vett részt, a Tobradex szemészeti szuszpenziót bacterialis conjunctivitis kezelésére alkalmazták. Ebben a vizsgálatban a biztonságossági profil tekintetében nem figyeltek meg különbséget a felnőttek és a gyermekek között. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A lokális szemészeti alkalmazás esetén a tobramicin alig szívódik fel a corneán és a conjunctiván keresztül. A 0,3 %-os tobramicin lokális alkalmazását követően a két óra elteltével kialakult 3 µg/ml csúcskoncentrációt gyors csökkenés követte. Mindamellett a Tobradex szuszpenziós szemcsepp alkalmazást követően a 2. percben 542 + 425 µg/ml tobramicin mennyiséget biztosít a humán könnyben; ez a koncentráció általában meghaladja a leginkább rezisztens izolátumok MIC értékét (MIC értékek > 64 µg/ml). A Tobradex szuszpenziós szemcsepp alkalmazását követően a dexametazon csarnokvíz csúcskoncentrációja két órán belül érte el a 32 ng/ml átlagos értéket. A Tobradex szuszpenziós szemcsepp alkalmazását követően a tobramicin szisztémás felszívódása alacsony, a plazmakoncentráció általában a mennyiségi határérték alatt van. A Tobradex szuszpenziós szemcsepp alkalmazását követően a dexametazon plazma koncentrációja megfigyelhető, de nagyon alacsony volt, valamennyi érték 1 ng/ml alatt volt. Az orális dexametazon biohasznosulása egészséges alanyok és betegek esetében 70-80%-os tartományban volt. Eloszlás A tobramicin esetében a szisztémás megosztási térfogat 0,26 l/kg férfiben. A tobramicin plazmafehérjékhez való kötődése alacsony, kisebb, mint 10%. A dexametazon esetében intravénás beadást követően a szisztémás megosztási térfogat egyensúlyi állapotban 0,58 l/kg. A dexametazon plazmafehérjékhez való kötődése 77%. Biotranszformáció A tobramicin nem metabolizálódik, míg a dexametazon elsődlegesen 6ß-hidroxidexamezaton, valamint a kisméretű 6ß-hidroxi-20-dihidrodexametazon metabolitokra mebabolizálódik. Elimináció A tobramicin gyorsan és nagymértékben ürül a vizelettel a glomeruláris filtráció segítségével, főként változatlan formában. A szisztémás tobramicin clearance normál testsúlyú betegekben 1,43 +0,34 ml/perc/kg volt intravénás beadást követően; a szisztémás clearance-e a vesefunkcióval arányosan csökkent. A tobramicin felezési ideje kb. 2 óra. A dexametazon esetében szisztémás alkalmazást követően a szisztémás clearance 0,125 L/óra/kg volt; az eredeti hatóanyag 2,6 %-ban, míg az adag 70%-ban volt metabolitok formájában fellelhető. A felezési időt 3-4 órának rögzítették, azonban bebizonyosodott, hogy ez férfiak esetében valamivel hosszabb. A megfigyelt különbség nem a dexametazon szisztémás clearance-e változásainak tulajdonítható, hanem az eltérő megoszlási térfogatnak és a testsúlynak. Linearitás/nem-linearitás Az ocularis vagy szisztémás expozíciót a tobramicin növekvő adagjai mellett a tobramicin lokális szemészeti alkalmazását követően nem vizsgálták. Ezért lokális szemészeti adagolás esetében az expozíció linearitását nem lehetett megállapítani. Az átlagos cmax a dexametazon esetében 0,033%-os lokális szemészeti koncentrációnál és 0,3% tobramicinnel alacsonyabbnak tűnik, mint a Tobradex szuszpenziós szemcseppel, amelynek körülbelüli értéke 25 ng/ml, és amely nem volt arányos a dózissal. Máj és vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazás A Tobradex szuszpenziós szemcsepp alkalmazásakor a tobramicin és a dexametazon farmakokinetikáját ezekben a betegpopulációkban nem vizsgálták. Az életkor hatása a farmakokinetikára A tobramicin farmakokinetikáját illetően nincs változás idős betegeknél a fiatalabb felnőttekhez képest. Korrelációt az életkor és a dexametazon plazmakoncentrációja között a dexametazon orális alkalmazásakor nem figyeltek meg. Gyermekek Az aminoglikozidokat, így a lokális szemészeti tobramicint általánosan alkalmazzák gyermekek, csecsemők és újszülöttek körében a súlyos Gram-negatív fertőzések kezelésére. Gyermekekben a tobramicin klinikai farmakológiáját szemészeti alkalmazását követően írták le. Gyermekekben a dexametazon farmakokinetikája, úgy tűnik, hogy nem különbözik a felnőttekétől, intravénás adagolást követően. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos -ismételt adagolású lokális szemészeti dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a tobramcin vagy dexametazon lokális szemészeti expozíciójakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A tobramicinnel és dexametazonnal végzett nem-klinikai reprodukciós és fejlődési vizsgálatok során csak a maximális humán szemészeti expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek alacsony dózisú, rövid távú terápia esetében a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 ml szuszpenzió átlátszó LDPE cseppentőbetéttel ellátott, garanciazárást biztosító, fehér PP csavaros kupakkal lezárt, fehér LDPE tartályban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25oC-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! A Tobradex szuszpenziós szemcsepp állítva tárolandó. Használat előtt felrázandó! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év Az első felbontás után 28 napig használható! 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novartis Hungária Kft. 1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-1941/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1992. szeptember 04. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. február. 18. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. november 17. A gyógyszerről részletes információ Magyarország gyógyszerhatóságának internetes honlapján (http://www.ogyei.gov.hu) található. 3 OGYÉI/58886/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység Nem végeztek vizsgálatokat arra vonatkozólag, hogy értékeljék a tobramicin és a dexametazon hatását a humán és az állati termékenységre. Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezése ahhoz, hogy értékeljék a dexametazon hatását a férfi és női termékenységre vonatkozólag. Dexametazon esetében a koriogonadotropinnal előkezelt patkánymodellben fertilitást érintő nemkívánatos hatás nem alakult ki. Terhesség A tobramicin és a dexametazon terhes nőknél történő szemészeti alkalmazása tekintetében nem vagy csak korlátozott mértékben áll rendelkezésre információ. Terhes nőknél intravénás adagolást követően a tobramicin a placentán keresztül átjut a magzatba. In utero kitettség esetén a tobramicin várhatóan nem okoz ototoxicitást. A terhesség alatt a hosszantartó vagy ismételt kortikoid alkalmazást az intrauterin növekedési retardáció megnövekedett kockázatával hozták összefüggésbe. Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja a terhesség során jelentős adagban kortikoszteroidok kapott, gondosan figyelni kell a hypadrenia jeleire. Állatkísérletek során kortikoszteroidok és tobramicin szisztémás alkalmazását követően reproduktív toxicitást igazoltak. Ezeket a hatásokat a gyógyszer anyai alkalmazása által bejuttatott, és a maximális humán szemészeti adagot jóval meghaladó kitettség esetén figyelték meg. A tobramicin esetében nem igazolták, hogy teratogenicitást indukált volna patkányokban vagy nyulakban (lásd 5.3 pont). A Tobradex szuszpenziós szemcsepp alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Szoptatás A tobramicin szisztémás alkalmazást követően kiválasztódik a humán anyatejbe. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy a tobramicin milyen úton választódik ki a humán anyatejbe. Nem ismert, hogy lokális szemészeti alkalmazást követően a tobramicin és dexametazon kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Nem valószínű, hogy a tobramicin és a dexametazon mennyisége detektálható lenne a humán anyatejben vagy képes lenne klinikai hatások előidézésére csecsemőkben a gyógyszer helyi alkalmazását követően. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. | 
