Mediris

Mellékhatás

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Amennyiben nincs külön jelezve, a következő ismertetés 812, szolid tumoros, klinikai vizsgálatok során paklitaxel-monoterápiában részesült beteg teljes gyógyszerbiztonsági adatbázisára vonatkozik. Mivel a Kaposi-sarcomás populáció rendkívül specifikus, erre vonatkozóan a jelen rész végén egy külön alpont található, ami egy 107 beteg részvételével végzett klinikai vizsgálat adatain alapul.

A külön feltüntetett kivételektől eltekintve a nemkívánatos hatások gyakorisága és súlyossága általában hasonló a paklitaxel kezelésben ovarium carcinoma, emlődaganat vagy NSCLC miatt részesülő betegeknél. A megfigyelt toxikus hatások egyikét sem befolyásolta egyértelműen az életkor.

Potenciálisan halálos kimenetelű, szignifikáns túlérzékenységi reakció (ami definíció szerint kezelést igénylő hipotóniát, angioödémát, bronchodilatator-kezelést igénylő légzési distresst vagy generalizált csalánkiütést jelent) lépett fel két betegnél (< 1%). A betegek 34%-ánál (az összes kezelési ciklus 17%-ában) alakult ki enyhe túlérzékenységi reakció. Ezek az enyhe reakciók (főleg kipirulás és bőrkiütés) nem szorultak kezelésre és nem akadályozták meg a paklitaxel terápia folytatását.

A leggyakoribb szignifikáns mellékhatás a csontvelő-szuppresszió volt. Súlyos neutropénia (< 500 sejt/mm3) a betegek 28%-ában lépett fel, de nem társult lázas epizódokkal. Csak a betegek 1%-ánál lépett fel legalább 7 napon át tartó neutropénia.

Trombocitopéniát a betegek 11%-ánál jelentettek. A betegek 3%-ánál a vérlemezkeszám mélypontja <50 000/mm3 volt a vizsgálat során legalább egyszer. Anémiát a betegek 64%-ánál figyeltek meg, de csak 6%-uknál fordult elő súlyos anémia (Hgb < 5 mmol/l). Az anémia előfordulási gyakorisága és súlyossága a kiindulási hemoglobin-státusszal függött össze.

Úgy tűnik, a neurotoxicitás, főleg a perifériás neuropátia, gyakoribb és súlyosabb volt a 175 mg/m2 adagban adott 3 órás infúzió esetén (85% neurotoxicitás, 15% súlyos), mint a 135 mg/m2 adagban adott 24 órás infúzió mellett (25% perifériás neuropathia, 3% súlyos), ha a paklitaxelt ciszplatinnal kombinálták. 3 órás paklitaxel infúzió után ciszplatinnal kezelt, NSCLC-ban, illetve petefészek-daganatban szenvedő betegek esetében egyértelműen növekedett a súlyos neurotoxicitás előfordulási gyakorisága. A perifériás neuropathia felléphet az első kezelési ciklust követően, és súlyosbodhat a további paklitaxel-expozíció során. Néhány esetben a perifériás neuropathia volt a paklitaxel-alkalmazás leállításának oka. A szenzoros tünetek általában javultak vagy megszűntek a paklitaxel alkalmazásának leállítása után néhány hónapon belül. A korábbi kezelések eredményeként már fennálló neuropathia nem jelent a paklitaxel kezelés tekintetében ellenjavallatot. Kimutatták továbbá, hogy a perifériás neuropathiák a paklitaxel-kezelés abbahagyásától számított 6 hónap után is fennállhatnak.

Ízületi fájdalom vagy izomfájdalom a betegek 60%-át érintette, és a betegek 13%-ában volt súlyos.

Az intravénás alkalmazás során az injekció helyén jelentkező reakciók helyi ödémához, fájdalomhoz, bőrpírhoz és keményedéshez vezethetnek; esetenként az extravasatio cellulitist eredményezhet. Beszámoltak a bőr pörkösödéséről és/vagy hámlásáról, néha extravasatióval kapcsolatban. Előfordulhat a bőr elszíneződése is. Ritkán beszámoltak a bőrreakciók visszatéréséről egy korábbi extravasatio helyén a paklitaxel más helyen történő beadását követően ("recall-jelenség"). Az extravasatio által kiváltott reakciók specifikus kezelése jelenleg nem ismert.

Néhány esetben az injekció helyén jelentkező reakció fellépését már a hosszú infúzió beadása során vagy egy héttel - tíz nappal később figyelték meg.

Alopecia: Hirtelen fellépő alopeciát figyeltek meg a paklitaxellel kezelt betegek 87%-ánál. A betegek többségénél, akiknél jelentkezik az alopecia, kifejezett hajhullás ? 50%-ban várható.

Disszeminált intravaszkuláris koaguláció vagy "DIC" előfordulását is jelentették, gyakran szepszissel vagy több szervet érintő működési elégtelenséggel összefüggésben.

Az alábbi táblázat az áttétes betegeknél monoterápiaként alkalmazott paklitaxel 3 órás infúzióban beadása esetén (a klinikai vizsgálatokban kezelt 812 beteg) észlelt, valamint a forgalomba hozatalt követő surveillance során jelentett (lásd*) mellékhatásokat sorolja fel. Ez utóbbiak a paklitaxelnek tulajdoníthatók, a kezelési protokolltól függetlenül.

Az alábbi mellékhatások gyakorisága a következő kritériumok alapján került meghatározásra:
nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Minden egyes gyakorisági csoporton belül a mellékhatásokat a súlyosságuk csökkenő sorrendjében soroltuk fel:

Szervrendszeri kategória
Előfordulási gyakoriság/Mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori: fertőzés (főként húgyúti fertőzések és felső légúti fertőzések), jelentett halálos kimenetelű esetekkel
Nem gyakori: szeptikus sokk
Ritka*: szepszis, peritonitis, pneumonia
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori: mieloszuppresszió, neutropénia, anémia, trombocitopénia, leukopénia, vérzés
Ritka*: lázzal járó neutropénia
Nagyon ritka*: akut mieloid leukémia, mielodiszpláziás szindróma
Nem ismert: disszeminált intravaszkuláris koaguláció
Immunrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori: enyhe túlérzékenységi reakciók (főleg túlzott kipirulás és bőrkiütés)
Nem gyakori: kezelést igénylő szignifikáns túlérzékenységi reakció (pl. hipotenzió, angioneurotikus ödéma, légzési distress szindróma, generalizált urticaria, hidegrázás, hátfájás, mellkasi fájdalom, tachycardia, hasi fájdalom, bőséges verítékezés és hipertenzió)
Ritka*: anafilaktikus reakciók
Nagyon ritka*: anafilaktikus sokk
Nem ismert*: Bronchospasmus
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
Nagyon ritka*: étvágytalanság
Nem ismert*: tumorlízis-szindróma
Pszichiátriai kórképek:
Nagyon ritka*: zavartság
Idegrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori: neurotoxicitás (főleg: perifériás neuropathia)
Ritka*: motoros neuropathia (az ebből következő kismértékű disztális végtaggyengeséggel)
Nagyon ritka*: grand mal rohamok, autonóm neuropathia (amely paralitikus ileust és ortosztatikus hipotenziót okoz), enkefalopátia, konvulziók, szédülés, ataxia, fejfájás
Szembetegségek és szemészeti tünetek:
Nagyon ritka*: a nervus opticus rendellenességei és/vagy látászavarok (scotoma scintillans), főleg a javallottnál magasabb dózist kapott betegeknél
Nem ismert*: macula ödéma, photopsia, üvegtest elhomályosodása
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei:
Nagyon ritka*: hallásvesztés, ototoxicitás, tinnitus, vertigo
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek:
Gyakori: bradycardia
Nem gyakori: miokardiális infarktus, AV blokk és syncope, cardiomyopathia, tünetmentes kamrai tachycardia, bigeminiával társult tachycardia
Ritka: szívelégtelenség
Nagyon ritka*: pitvarfibrilláció, supraventricularis tachycardia
Érbetegségek és tünetek:
Nagyon gyakori: hipotenzió
Nem gyakori: trombózis, hipertenzió, tromboflebitisz
Nagyon ritka*: sokk
Nem ismert*: phlebitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:
Ritka*: légzési elégtelenség, tüdőembólia, tüdőfibrózis, intersticiális pneumonia, dyspnoe, pleurális effúzió
Nagyon ritka*: köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori: hasmenés, hányinger, hányás, nyálkahártya-gyulladás
Ritka*: bél obstrukció, bél perforáció, isémiás kolitisz, pankreatitisz
Nagyon ritka*: mezenteriális trombózis, pszeudomembranózus colitis, neutropéniás colitis, ascites, oesophagitis, obstipatio
Máj- és epebetegségek:
Nagyon ritka*: májnekrózis, hepatikus enkefalopátia (mindkét betegséggel kapcsolatosan beszámoltak halálos kimenetelű esetekről)
A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
Nagyon gyakori: alopecia
Gyakori: átmeneti és enyhe köröm- és bőrelváltozások
Ritka*: pruritus, bőrkiütések, eritéma
Nagyon ritka*: Stevens-Johnson szindróma, epidermalis necrolysis, erythema multiforme, exfoliatív dermatitis, urticaria, onycholysis (a kezelt betegeknek óvniuk kell a kezüket és lábfejüket a naptól)
Nem ismert*: scleroderma, Kéz-láb erythrodysesthesia szindróma*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori: arthralgia, myalgia
Nem ismert*: szisztémás lupus erythematosus,
Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Gyakori: injekció beadási helyén fellépő reakciók (többek között: lokalizált ödéma, fájdalom, eritéma, induratio, és egyes esetekben az extravasatio által okozott cellulitisz)
Ritka*: lázas állapot, kiszáradás, gyengeség, ödéma, általános rossz közérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei:
Gyakori: ASAT (SGOT) szint súlyos mértékű emelkedése, az alkalikus foszfatáz szint súlyos mértékű emelkedése
Nem gyakori: a bilirubin-szint súlyos mértékű emelkedése
Ritka*: vér kreatinin-szint emelkedése
*: a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során jelentett mellékhatások

Azoknál az emlődaganatos betegeknél, akik AC kezelést követően adjuváns kezelésként paklitaxelt kaptak, gyakrabban tapasztaltak neuroszenzoros toxicitást, túlérzékenységi reakciókat, arthralgiát/myalgiát, anémiát, infekciókat, lázat, hányingert/hányást és hasmenést, mint azoknál a betegeknél, akik csak AC kezelést kaptak. Ezeknek az eseményeknek a gyakorisága azonban, megegyezett a - fentebb már említett - paklitaxel monoterápia kezelés alatt fellépő nemkívánatos mellékhatások gyakoriságával.

Kombinált kezelés
A következő adatok a petefészek karcinoma elsővonalbeli kemoterápiájára irányuló két nagy méretű klinikai vizsgálatból származnak (paklitaxel + ciszplatin: több mint 1050 betegen végezték); továbbá két fázis III klinikai vizsgálatból, amit a metasztatizáló emlődaganat elsővonalbeli kezelésével kapcsolatosan végeztek: az egyik a doxorubicinnel történő kombinációt vizsgálta (paklitaxel + doxorubicin: 267 beteg esetében), a másik a trasztuzumabbal történő kombinációt (tervezett alcsoport-elemzés: paklitaxel + trasztuzumab: 188 betegnél), valamint az előrehaladott nem kissejtes tüdődaganat kezelésére irányuló két fázis III klinikai vizsgálatból (paklitaxel + ciszplatin: több mint 360 betegen) (lásd az 5.1 pontban).

A petefészek-daganat elsővonalbeli kezeléseként, 3 órán át tartó infúzióban történő alkalmazását követően a neurotoxicitást, ízületi fájdalmat/izomfájdalmat és a túlérzékenységet gyakoribbnak és súlyosabbnak jelentették azok a betegek, akiket paklitaxellel, majd ciszplatinnal kezeltek, mint azok, akiket ciklofoszfamiddal, majd ciszplatinnal kezeltek. A csontvelő-szuppresszió kevésbé gyakorinak és súlyosnak tűnt a három órás infúzióban adott paklitaxel majd ciszplatin esetén, összehasonlítva a ciklofoszfamidot követő ciszplatin terápiával.

Áttétes emlődaganat első vonalbeli kezelése során doxorubicin (50 mg/m2), majd 24 óra múlva 3 órás paklitaxel (220 mg/m2) infúzió adása után neutropeniáról, anémiáról, perifériás neuropathiáról, ízületi fájdalomról/izomfájdalomról, astheniáról, lázról, valamint hasmenésről gyakrabban számoltak be és ezek súlyosabb formában jelentkeztek a standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, ciklofoszfamid 500 mg/m2) kezeléssel összehasonlítva. A hányinger és hányás kevésbé gyakorinak és kevésbé súlyosnak tűnt a paklitaxel (220 mg/m2) / doxorubicin (50 mg/m2) kezelést követően a standard FAC kezeléshez képest. A kortikoszteroidok alkalmazása elősegíthette a hányinger és hányás gyakoriságának és súlyosságának csökkenését a paklitaxel/doxorubicin kezelésben részesült csoportban.

Amikor a paklitaxelt 3 órás infúzióban adták trasztuzumabbal kombinációban áttétes emlődaganatban szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére, a következő eseményeket gyakrabban jelentették (tekintet nélkül a paklitaxellel vagy trasztuzumabbal való kapcsolatra), mint az önmagában adott paklitaxel esetében: szívelégtelenség (8% vs. 1%), fertőzés (46% vs. 27%), hidegrázás (42% vs. 4%), láz (47% vs. 23%), köhögés (42% vs. 22%), kiütések (39% vs. 18%), ízületi fájdalom (37% vs. 21%), tachycardia (12% vs. 4%), hasmenés (45% vs. 30%), hipertónia (11% vs. 3%), orrvérzés (18% vs. 4%), acne (11% vs. 3%), herpes simplex (12% vs. 3%), véletlen sérülés (13% vs. 3%), álmatlanság (25% vs. 13%), nátha (22% vs. 5%), orrmelléküreg-gyulladás (21% vs. 7%), és az injekció helyén fellépő reakciók (7% vs. 1%). A gyakorisági különbségek közül néhány annak az eredménye lehet, hogy a paklitaxel/trasztuzumab kombinációval több és hosszabb kezelés történt, mint a paklitaxel monoterápiával. Súlyos eseményeket hasonló gyakorisággal jelentettek paklitaxel/trasztuzumab és önmagában adott paklitaxel esetén.

Az egyes gyakoriságokban mutatkozó különbségek abból eredhetnek, hogy a kombinált paklitaxel/trasztuzumab kezelést gyakrabban alkalmazták és tovább tartott, mint a paklitaxel monoterápia. A súlyos mellékhatások előfordulási aránya azonos volt a paklitaxel/trasztuzumab és paklitaxel monoterápia esetén.

Amikor a doxorubicint paklitaxellel kombinációban adták az áttétes emlődaganat kezelésére, a betegek 15%-nál figyeltek meg eltéréseket a szív kontraktilitásában (a bal kamrai ejekciós frakció ?20%-os csökkenését), szemben a standard FAC-kezelés esetén észlelt 10%-kal. Pangásos szívelégtelenséget a betegek <1%-ánál figyeltek meg a paklitaxel/doxorubicin és a standard FAC csoportban egyaránt. Előzőleg antraciklinekkel kezelt betegek trasztuzumab/paklitaxel kombinációs kezelése során gyakrabban, valamint súlyosabb formában fordult elő szívműködési zavar, mint paklitaxel monoterápia esetén (NYHA I/II. osztály 10% vs. 0%; NYHA III/IV. osztály 2% vs. 1%), és ez ritkán halálesettel is összefüggésben volt (lásd a trasztuzumab készítmények alkalmazási előírását). Ezeket a ritka eseteket kivéve a betegek a megfelelő gyógyszeres kezelésre minden esetben reagáltak.

Az egyidejűleg sugárkezelésben is részesülő betegek esetében irradiációs pneumonitisről számoltak be.

AIDS-hez társuló Kaposi-sarcoma
Egy 107 beteget magában foglaló klinikai vizsgálat adatai alapján a mellékhatások gyakorisága és súlyossága (a hematológiai és hepatikus mellékhatásokat kivéve (lásd lent)) általában hasonló a Kaposi-sarcomában szenvedő betegekben és más szolid tumorok miatt paklitaxel monoterápiával kezelt betegekben.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: a csontvelő-szuppresszió volt a legjelentősebb dóziskorlátozó toxikus hatás. A legfontosabb hematológiai toxikus hatás a neutropénia volt. Az első kezelési ciklus alatt súlyos neutropénia (<0,5 x 109/l) a betegek 20%-ánál lépett fel. A teljes kezelési időszak alatt a betegek 39%-ánál lépett fel súlyos neutropénia. A betegek 41%-ánál a neutropénia több mint 7 napig, 8%-uknál pedig 30-35 napig maradt fenn. A neutropénia minden utánkövetett betegnél 35 napon belül rendeződött. A 7 vagy annál több napig elhúzódó 4. fokú neutropénia előfordulási aránya 22% volt.

A paklitaxellel összefüggésbe hozható neutropéniás lázról a betegek 14%-ánál számoltak be, a kezelési ciklusok 1,3%-ában. A paklitaxel alkalmazása során 3 alkalommal fordult elő a gyógyszerkészítménnyel összefüggésbe hozható halálos kimenetelű szeptikus epizód (2,8%).

Trombocitopéniát a betegek 50%-ánál jelentettek, amely 9%-uknál súlyos volt (<50 x 109/l). Csupán a betegek 14%-ánál fordult elő a kezelés során legalább egyszer, hogy a trombocitaszám 75 x 109/l érték alá esett. A paklitaxellel összefüggésbe hozható vérzéses epizódok a betegek kevesebb, mint 3%-ánál léptek fel, de ezek a hemorrhagiás epizódok lokalizáltak voltak.
Anémiát (Hgb <11 g/dl) a betegek 61%-ánál észleltek, és 10%-uknál ez súlyos volt (Hgb <8 g/dl). A betegek 21%-a szorult vörösvértest-transzfúzióra.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: A kiinduláskor normál májfunkcióval rendelkező betegek (akik több mint 50%-ban proteáz-inhibitorokat szedtek) 28, 43, illetve 44%-ánál emelkedett meg a bilirubin, alkalikus foszfatáz, illetve ASAT (SGOT) szint. Minden említett paraméter esetében a növekedés az esetek 1%-ában volt súlyos mértékű.

Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.