Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Halványsárga színű oldat. pH: 3,0-3,7 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóFresenius Kabi Hungary Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Milliliterenként 20 mg irinotekán-hidroklorid-trihidrátot tartalmaz, amely megfelel 17,33 mg/ml irinotekánnak. Minden egyes 2 ml-es injekciós üveg 40 mg irinotekán-hidroklorid-trihidrátot tartalmaz. Minden egyes 5 ml-es injekciós üveg 100 mg irinotekán-hidroklorid-trihidrátot tartalmaz. Minden egyes 15 ml-es injekciós üveg 300 mg irinotekán-hidroklorid-trihidrátot tartalmaz. Minden egyes 25 ml-es injekciós üveg 500 mg irinotekán-hidroklorid-trihidrátot tartalmaz. Ismert hatású segédanyag: 45 mg szorbitot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Szorbit (E420) Tejsav Injekcióhoz való víz Nátrium-hidroxid (a pH beállításához). Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Irinotecan Kabi előrehaladott colorectalis carcinomában szenvedő betegek kezelésére alkalmazható: - előrehaladott betegség esetén előzetes kemoterápiás kezelésben nem részesült betegeknél 5-fluorouracillal és folinsavval kombinálva. - monoterápiaként azon betegek esetében, akiknek az 5-fluorouracilt tartalmazó kezelése sikertelen volt. Az irinotekán cetuximabbal kombinálva az epidermális növekedési faktor-receptort (EGFR) expresszáló, RAS vad-típusú, metasztatizáló colorectalis carcinomák kezelésére javallt, azoknál a betegeknél, akik a metasztatizáló betegségre előzőleg nem kaptak kezelést, vagy akiknél az irinotekánt is tartalmazó citosztatikus terápia sikertelennek bizonyult (lásd 5.1 pont). Az irinotekán 5-fluorouracillal, folinsavval és bevacizumabbal kombinálva metasztatizáló colon- és rectumcarcinomában szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére javallt. Az irinotekán kapecitabinnal, vagy kapecitabinnal és bevacizumabbal kombinálva metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére javallt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Kizárólag felnőttek részére! Az Irinotecan Kabi oldatos infúziót egy perifériás vagy centrális vénába kell infundálni. Javasolt adagolás: Monoterápiában (előzetesen kezelt betegek esetében) Az irinotekán-hidroklorid-trihidrát ajánlott adagja 350 mg/m2, 30-90 percig tartó intravénás infúzióban, háromhetenként alkalmazva (lásd 4.4 és 6.6 pont). Kombinált terápiában (előzetesen nem kezelt betegeknél) Az 5-fluorouracillal (5FU) és folinsavval (FA) kombinált irinotekán biztonságosságát és hatásosságát az alábbi adagolási séma esetében értékelték (lásd 5.1 pont): * Irinotekán és 5FU/FA, kéthetenkénti adagolási séma Az irinotekán-hidroklorid-trihidrát javasolt adagja 180 mg/m2, 30-90 percig intravénás infúzióban, kéthetenként alkalmazva, amit folinsav és 5-fluorouracil infúziója követ. Az egyidejűleg alkalmazott cetuximab adagolására és alkalmazásának módjára vonatkozóan olvassa el a cetuximab alkalmazási előírását. Az irinotekán dózisa rendszerint megegyezik az ezt megelőzően alkalmazott irinotekán-tartalmú kezelési protokoll utolsó ciklusaiban alkalmazott adaggal. Az irinotekánt tilos a cetuximab infúzió befejezését követő 1 órán belül alkalmazni. A bevacizumab adagolására és alkalmazásának módjára vonatkozóan olvassa el a bevacizumab alkalmazási előírását. A kapecitabin kombinációban történő adagolására és alkalmazásának módjára vonatkozó bővebb információért olvassa el az alkalmazási előírás 5.1 pontját és a kapecitabin alkalmazási előírásának megfelelő fejezetét. Dózismódosítás Az irinotekán kizárólag olyan betegeknek adható, akiknél az előző kezelés alkalmával észlelt minden mellékhatás megfelelően rendeződött az NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) szerinti 0-1. fokozatig, a kezelés okozta hasmenés pedig teljesen elmúlt. A soron következő infúziós kezelés indulásakor az Irinotecan Kabi - és amennyiben alkalmazható, az 5-FU - adagját az előző infúzió alkalmával megfigyelt legrosszabb fokozatú mellékhatás szerint kell csökkenteni. A kezelést egy-két héttel el kell halasztani, hogy a beteg felépüljön a kezeléssel kapcsolatos mellékhatásokból. A következő mellékhatások esetén 15-20%-kal csökkenteni kell az irinotekán - és amennyiben alkalmazható, az 5-FU - adagját: - hematológiai toxicitás [4-es fokozatú neutropenia, lázas neutropenia (3-4-es fokozatú neutropenia és 2-4-es fokozatú láz), thrombocytopenia és leukopenia (4-es fokozat)] - nem-hematológiai toxicitás (3-4-es fokozat). Irinotekánnal való együttadásakor a cetuximab dózismódosítására vonatkozó ajánlásokat a cetuximab alkalmazási előírásának megfelelően kell végrehajtani. Kapecitabinnal kombinációban történő alkalmazása esetén a kapecitabin alkalmazási előírásának megfelelően a 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél a kapecitabin kezdő adagját ajánlott naponta kétszer 800 mg/m2 adagra csökkenteni. Kombinációs kezelés esetén a dózismódosításra vonatkozó bővebb információért olvassa el a kapecitabin alkalmazási előírását. A kezelés időtartama Az Irinotecan Kabi-kezelést a betegség objektív progressziójáig vagy a nem-tolerálható toxicitás jelentkezéséig kell folytatni. Speciális betegcsoportok Károsodott májműködésű betegek: Monoterápiában: Az Irinotecan Kabi kezdő adagját a vér bilirubinszintje szerint kell meghatározni [legfeljebb a normál tartomány (ULN) felső határának a háromszorosáig] azon betegek esetében, akiknek státusza ? 2. Az ilyen hyperbilirubinaemiás és 50% feletti protrombinidejű betegek esetében az irinotekán-clearance csökkent (lásd 5.2 pont), és ezért a hepatológiai toxicitás kockázata megnő. Következésképpen ebben a betegcsoportban hetenként ellenőrizni kell a teljes vérképet. - Olyan betegek esetében, akiknek bilirubinszintje a normáltartomány (ULN) felső határértékének legfeljebb másfélszerese, az irinotekán-hidroklorid-trihidrát javasolt adagja 350 mg/m2. - Olyan betegek esetében, akiknek bilirubinszintje az ULN 1,5-3-szorosa, az irinotekán-hidroklorid-trihidrát javasolt adagja 200 mg/m2. - Olyan betegek esetében, akiknek a bilirubinszintje a normáltartomány (ULN) felső határértékének több mint háromszorosa, az Irinotecan Kabi-kezelés nem alkalmazható (lásd 4.3 és 4.4 pont). Nem áll rendelkezésre adat olyan betegekről, akiket károsodott májműködés mellett Irinotecan Kabi-t tartalmazó kombinációs terápiával kezeltek. Károsodott veseműködésű betegek: Az irinotekán nem javasolt károsodott veseműködésű betegek kezelésére, mivel ebben a betegcsoportban nem végeztek vizsgálatokat (lásd 4.4 és 5.2 pont). Idősek: Idős betegek esetében nem végeztek specifikus farmakokinetikai vizsgálatokat. Az adagolást azonban óvatosan kell megválasztani az ebben a csoportban nagyobb gyakorisággal előforduló biológiai funkciócsökkenés miatt. Ez a betegcsoport intenzívebb ellenőrzést igényel (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az irinotekán biztonságosságát és hatásosságát gyermekekben nem igazolták. Nem áll rendelkezésre adat. Az alkalmazás módja A gyógyszer kezelése és alkalmazása előtt óvintézkedéseket kell tenni. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Krónikus gyulladásos bélbetegség és/vagy bélelzáródás (lásd 4.4 pont). - Szoptatás (lásd 4.4 és 4.6 pont). - A bilirubinszint 3-szorosa a normáltartomány felső határértékének (lásd 4.4 pont). - Súlyos csontvelő-károsodás. - WHO performance-státusz > 2. - Közönséges orbáncfűvel történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont). - Élő, attenuált vakcinák (lásd 4.5 pont). A cetuximab vagy bevacizumab vagy kapecitabin ellenjavallataira vonatkozó bővebb információt ezen készítmények alkalmazási előírásában talál. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az Irinotecan Kabi-t kizárólag a citotoxikus kemoterápia alkalmazására szakosodott intézetben, a kemoterápiás kezelésben jártas szakorvos felügyelete alatt szabad alkalmazni. Tekintettel a mellékhatások jellegére és gyakoriságára, az Irinotecan Kabi kizárólag a várható előnyök és a lehetséges kockázatok mérlegelése után alkalmazható a következő esetekben: - Kockázati tényezővel rendelkező betegek esetében, különösen, ha a WHO performance-státusz = 2. - Azokban a ritka esetekben, amikor feltételezhető, hogy a beteg nem tartja be a mellékhatások kezelésére vonatkozó ajánlásokat - (a késői hasmenés fellépése azonnali és tartós hasmenés elleni kezelés nagy folyadékbevitellel). Ilyen betegek esetében szigorú kórházi felügyelet ajánlott. Amennyiben monoterápiában alkalmazzák az irinotekánt, akkor rendszerint a háromhetenként történő adagolását írják elő. Egyhetes adagolási séma is megfontolandó (lásd 5.1 pont) olyan betegek esetében, akik fokozottabb ellenőrzést igényelnek, vagy akiknél a súlyos neutropenia kialakulásának nagy a kockázata. Késői hasmenés Fel kell hívni a betegek figyelmét az Irinotecan Kabi alkalmazása után több mint 24 órával és a következő ciklus előtt bármikor jelentkező késői hasmenés kockázatára. Monoterápiában átlagosan az Irinotecan Kabi infúziója utáni ötödik napon jelent meg az első folyékony széklet. A betegeknek azonnal tájékoztatni kell orvosukat a jelentkezéséről, és haladéktalanul el kell kezdeniük a megfelelő kezelést. Fokozott a hasmenés kockázata azon betegek esetében, akik előzőleg hasi/medencei radioterápiában részesültek, akiknek a kezelés kezdetekor hyperleukocytosist állapítottak meg, akiknek a performance-státuszuk ? 2, és nők. A nem megfelelően kezelt hasmenés életveszélyes lehet, különösen, ha a beteg egyúttal neutropeniás is. Amint az első folyékony széklet jelentkezik, a betegnek nagy mennyiségű elektrolit-tartalmú italokat kell elkezdenie inni, és haladéktalanul el kell indítani a hasmenés elleni kezelést. Ezt a hasmenés elleni kezelést annak az osztálynak kell előírnia, ahol az Irinotecan Kabi alkalmazása történt. A kórházból való elbocsátás után a betegeknek meg kell kapniuk a felírt gyógyszereket, hogy a hasmenés jelentkezésekor azonnal el tudják kezdeni a kezelést. Ezen kívül - amikor/amennyiben hasmenés jelentkezik - értesíteniük kell az kezelőorvosukat, illetve az osztályt, ahol az Irinotecan Kabi alkalmazása történt. A jelenleg javasolt hasmenés elleni kezelés nagy adagú loperamidból áll (4 mg az első bevételkor, majd minden 2 órában 2 mg). Ezt a kezelést az utolsó híg székletet követő 12 órában folytatni kell, az adagolás változtatása nélkül. A loperamidot nem szabad ilyen adagokban 48 óránál tovább alkalmazni a paralyticus ileus kockázata miatt, de a kezelésnek legalább 12 órán át kell tartania. A hasmenés elleni kezelésen kívül profilaktikusan széles spektrumú antibiotikumot is adni kell, ha a hasmenés súlyos neutropeniával társul (neutrophil sejtszám < 0,5×109/l, azaz < 500 sejt/mm3). Az antibiotikum-terápián kívül kórházi felvétel javasolt a hasmenés kezelése céljából a következő esetekben: - lázzal járó hasmenés. - súlyos hasmenés (intravénás folyadékpótlást igénylő). - a nagyadagú loperamid-terápia megkezdése után 48 óránál tovább tartó hasmenés. Nem szabad profilaktikusan loperamidot adni, még olyan betegek esetében sem, akiknek késői hasmenésük volt az előző ciklusokban. Azon betegek esetében, akiknek súlyos hasmenésük volt, az adag csökkentése javasolt a következő ciklusokban (lásd 4.2 pont). Hematológia Klinikai vizsgálatokban jelentősen magasabb volt az NCI CTC 3-as és 4-es fokozatú neutropenia előfordulásának gyakorisága azoknál a betegeknél, akik korábban medencei/abdominalis besugárzásban részesültek, mint azoknál, akik nem kaptak besugárzást. Azoknál a betegeknél is jelentősen magasabb az első ciklus alatti 3-as vagy 4-es fokozatú neutropenia jelentkezésének valószínűsége, akiknek a szérum összbilirubin szintje a kezelést megelőzően 1,0 mg/dl vagy ennél magasabb, mint azoknál, akik bilirubinszintje 1,0 ml/dl-nél alacsonyabb volt. A teljes vérkép hetenként történő ellenőrzése javasolt az Irinotecan Kabi-kezelés alatt. Fel kell hívni a betegek figyelmét a neutropenia kockázatára és a láz jelentőségére. A lázas neutropeniát (hőmérséklet > 38 ?C, neutrophil sejtszám ? 1000 sejt/mm3) sürgősen kórházban kell kezelni széles spektrumú intravénás antibiotikumokkal. Azon betegek esetében, akiknek súlyos hematológiai történésük volt, az adag csökkentése javasolt a következő alkalmazáskor (lásd 4.2 pont). Súlyos hasmenéses betegek esetében fokozott a fertőzés és a hematológiai toxicitás kockázata. Súlyos hasmenéses betegeknél teljes vérkép meghatározást kell végezni. Májkárosodás A kezelés megkezdése, és minden ciklus előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Azon betegek esetében, akiknek a bilirubin szintje 1,5-3-szorosa a normáltartomány felső határértékének (ULN), hetenként ellenőrizni kell a teljes vérképet az irinotekán-clearance csökkenése miatt (lásd 5.2 pont), mivel így megnő a hematotoxicitás kockázata ebben a betegcsoportban. Azokat a betegeket illetően, akiknek a bilirubin szintje a normáltartomány felső határértékének (ULN) több mint 3-szorosa, lásd a 4.3 pontot. Csökkent UGT1A1 aktivitású betegek Irinotekán-kezelést követően az UGT1A1-en gyengén metabolizáló betegek - például Gilbert-szindrómában (pl. UGT1A1*28 vagy *6 allélra homozigóta) szenvedők - esetén a súlyos neutropenia és hasmenés kockázata fokozott. Ez a kockázat az irinotekán dózisszintjével emelkedik. Bár a kezdő dózisnál a dóziscsökkentés pontos mértékét nem állapították meg, az UGT1A1-en gyengén metabolizáló betegeknél meg kell fontolni az irinotekán kezdő dózisának csökkentését, különösen azoknál, akik 180 mg/m2-nél nagyobb dózist kapnak, illetve a legyengült betegek esetében. Ennél a betegcsoportnál figyelembe kell venni az adagolási javaslatokra vonatkozó klinikai irányelveket. A későbbi dózisok növelhetők a beteg kezeléssel szembeni egyéni toleranciája alapján. Az UGT1A1 genotipizálás felhasználható a súlyos neutropenia és hasmenés fokozott kockázatának kitett betegek azonosítására, azonban a kezelés előtti genotipizálás klinikai hasznossága bizonytalan, mivel nem az UGT1A1 polimorfizmus áll a hátterében az irinotekán-terápia során észlelt összes toxicitásnak (lásd 5.2 pont). Hányinger és hányás Antiemetikum profilaktikus adása javasolt az Irinotecan Kabi-val végzett egyes kezelések előtt. Gyakran számoltak be hányingerről és hányásról. Azokat a betegeket, akiknél a hányás késői hasmenéssel társul, minél előbb fel kell venni kórházi kezelésre. Akut kolinerg szindróma Akut kolinerg szindróma jelentkezésekor (definíciója: korai hasmenés, különféle egyéb jelek és tünetek, így verejtékezés, hasi görcsök, pupillatágulat és nyáladzás) atropin-szulfátot (0,25 mg szubkután) kell alkalmazni, kivéve, ha ez klinikailag ellenjavallt (lásd 4.8 pont). Ezek a tünetek az irinotekán infúzió alkalmazása alatt vagy röviddel azt követően figyelhetők meg, és feltehetően összefüggnek az irinotekán anyavegyület antikolinészteráz-aktivitásával és előfordulásuk nagyobb gyakorisággal várható magasabb irinotekán dózisoknál. Óvatosságra van szükség asztmás betegek esetében. Azon betegek esetében, akiknek akut és súlyos kolinergiás szindrómájuk volt, az Irinotecan Kabi következő adagjaival együtt atropin-szulfát profilaktikus alkalmazása javasolt. Légzőrendszeri betegségek Az irinotekán-terápia alatt nem gyakori a tüdőbeszűrődésekkel jelentkező interstitialis tüdőbetegség. Az interstitialis tüdőbetegség végzetes lehet. Az interstitialis tüdőbetegség kialakulásával valószínűleg összefüggő kockázati tényezők: a tüdőre toxikus hatást gyakorló gyógyszerek, a radioterápia és a kolóniastimuláló faktorok alkalmazása. A rizikófaktorokkal rendelkező betegeket szorosan ellenőrizni kell, figyelve a légzőszervi tünetekre az irinotekán-terápia előtt és alatt. Extravazáció Bár az irinotekán nem egy ismert vezikáns, figyelni kell az extravazáció megelőzésére és az infúzió beadásának helyén ellenőrizni kell a gyulladás jeleit. Extravazáció esetén a terület lemosása és jegelése javasolt. Idősek Mivel az idős betegek biológiai funkciói gyakrabban csökkentek, különösen a májműködésük, ebben a betegcsoportban óvatosan kell megválasztani az Irinotecan Kabi adagját (lásd 4.2 pont). Krónikus gyulladásos bélbetegség és/vagy bélelzáródás A betegeket tilos Irinotecan Kabi-val kezelni a bélelzáródás megszűnéséig (lásd 4.3 pont). Vesefunkció A szérum kreatinin vagy vér urea-nitrogén szintjének emelkedését figyelték meg. Akut veseelégtelenség eseteit jelentették. Ezek az események általában fertőzéses szövődményeknek, vagy hányingerrel, hányással vagy hasmenéssel összefüggő dehidrációnak tulajdoníthatók. Tumorlízis szindróma következtében fellépő veseműködési zavar ritka eseteit jelentették. Radioterápia Korábbi medencei/abdominalis besugárzásban részesült betegeknél, az irinotekán alkalmazását követően fokozott a myelosuppressio kialakulásának kockázata. A kezelést megelőzően kiterjedt (például a csontvelő > 25%-ának besugárzása és az irinotekán-terápia kezdetét megelőző 6 héten belüli) besugárzásban részesülő betegek óvatosan kezelendők. Ezeknél a betegeknél szükség lehet a dózis módosítására (lásd 4.2 pont). Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek Az irinotekán-kezelést követően myocardialis ischaemiás eseményeket figyeltek meg főként cardialis alapbetegségben szenvedő, egyéb ismert cardialis rizikófaktorral bíró, vagy korábban citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). Következésképpen, azokat a betegeket, akiknél ismert rizikófaktorok állnak fenn, szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a befolyásolható kockázati tényezők (pl. dohányzás, hypertonia és hyperlipidaemia) minimálisra csökkentése érdekében megfelelő intézkedéseket kell tenni. Érbetegségek és tünetek Az irinotekán ritkán tromboembóliás eseményekkel (tüdőembólia, vénás trombózis és artériás tromboembolizáció) társult olyan betegeknél, akiknél a fennálló tumoros alapbetegségen felül több rizikófaktor is jelen volt. Egyéb Ritka esetekben veseelégtelenséget, hypotensiót vagy keringés-összeomlást figyeltek meg hasmenés és/vagy hányás következtében dehidrált, illetve szeptikus betegeken. Fogamzásgátlás fogamzóképes nőknél, illetve férfiaknál: A lehetséges genotoxicitás miatt a fogamzóképes nőbetegeknek tanácsolni kell, hogy a kezelés alatt és az irinotekán utolsó adagját követő 6 hónapig alkalmazzanak nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert. A lehetséges genotoxicitás miatt azoknak a férfibetegeknek, akiknek fogamzóképes női partnerük van, tanácsolni kell, hogy a kezelés alatt és az irinotekán utolsó adagját követő 3 hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert (lásd 4.6. pont). Szoptatás Az anyatejjel táplált csecsemőket érintő lehetséges mellékhatások miatt a szoptatást az irinotekán-kezelés időtartama alatt abba kell hagyni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Az irinotekán egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-gátlóval (pl. ketokonazol) vagy -induktorral (pl. rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, apalutamid) módosíthatja az irinotekán metabolizmusát és ezért kerülendő (lásd 4.5 pont). Ez a gyógyszer 45 mg szorbitot tartalmaz egy ml koncentrátumban. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható, kivéve, ha az feltétlenül szükséges. Csecsemőknél és fiatal gyermekeknél (2 éves kor alatt) még diagnosztizálatlan örökletes fruktózintolerancia állhat fenn. Az intravénásan alkalmazott (szorbit-/fruktóztartalmú) gyógyszerek életveszélyesek lehetnek, és ennél a betegcsoportnál ellenjavalltak, kivéve, ha alkalmazásuk klinikailag feltétlenül szükséges, és nem áll rendelkezésre más gyógyszer. A gyógyszer alkalmazása előtt minden egyes beteg esetében meg kell ismerni a részletes kórtörténetet, különös tekintettel az örökletes fruktózintolerancia tüneteinek jelentkezésére. Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Irinotecan Kabi közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Figyelmeztetni kell a betegeket a szédülés, illetve a látászavarok lehetőségére, amelyek az Irinotecan Kabi alkalmazását követő 24 órán belül alakulhatnak ki. Amennyiben ilyen tüneteket kialakulnak, azt kell javasolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket. 4.9 Túladagolás Tünetek Az ajánlott terápiás dózis körülbelül kétszereséig terjedő adagok mellett beszámoltak túladagolásról, amely végzetes lehet. A súlyos neutropeniát és a súlyos hasmenést jelentették a legjelentősebb nemkívánatos hatásokként. Kezelés Az irinotekánnak nincs ismert antidotuma. Maximális szupportív terápiát kell alkalmazni a hasmenés miatti dehidráció megelőzésére, valamint az esetleges fertőzéses szövődmények kezelésére. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Közönséges orbáncfű: Az irinotekán aktív metabolitjának, az SN-38-nak, csökken a plazmaszintje. Egy kisebb beteganyagon végzett (n = 5) farmakokinetikai vizsgálatban, ahol 350 mg/m2 irinotekánt 900 mg közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum) együtt alkalmaztak, az irinotekán aktív metabolitja, az SN-38 plazmaszintjének 42%-os csökkenését figyelték meg. Ezért az orbáncfű-készítményeket nem szabad az irinotekánnal együtt alkalmazni. Élő, attenuált vakcinák (pl. sárgaláz elleni vakcina): A vakcinákra adott generalizált, akár halálos reakció kockázata. Együttes alkalmazásuk ellenjavallt az irinotekán-kezelés alatt és a kemoterápia abbahagyását követően még 6 hónapig. Elölt vagy inaktivált vakcinák alkalmazhatók; azonban az ezekre a vakcinákra adott válasz csökkenhet. Együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont) Az irinotekán együttes alkalmazása a citokróm P450 3A4 enzimen történő anyagcsereút gátlójával, illetve indukálójával (CYP3A4) megváltoztathatja az irinotekán metabolizmusát, és ezért kerülendő (lásd 4.4 pont) Erős CYP3A- és/vagy UGT1A1-indukáló gyógyszerek: (pl. rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin vagy apalutamid): Az irinotekán-, az SN-38- és az SN-38-glükuronid-expozíció csökkenésének kockázata és csökkent farmakodinámiás hatás. Több vizsgálatban kimutatták, hogy a CYP3A-indukáló hatású antikonvulzív gyógyszerek egyidejű alkalmazása az irinotekán, az SN-38 és az SN-38-glükuronid csökkent expozíciójához és csökkent farmakodinámiás hatásához vezet. Az ilyen antikonvulzív gyógyszerek hatása megmutatkozik az SN-38 és SN-38-G AUC értékének legalább 50%-os vagy nagyobb mértékű csökkenésében. A citokróm P450 3A enzimek indukálásán kívül a fokozott glükuronsavas konjugálás és az epével történő fokozott kiválasztás is szerepet játszhat az irinotekán és metabolitjai expozíciójának csökkenésében. Ezen felül a fenitoinnal: a görcsrohamok fellángolásának kockázata, mivel a fenitoinnak a tápcsatornából történő felszívódása lelassul a citotoxikus gyógyszerek miatt. Erős CYP3A-gátlók: (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, proteáz-gátlók, klaritromicin, eritromicin, telitromicin): Egy vizsgálat kimutatta, hogy ketokonazol együttes alkalmazása következtében az APC (aminopentánsav-származék) AUC értéke 87%-kal csökkent, az SN-38 AUC pedig 109%-kal nőtt, az irinotekán-monoterápiával összehasonlítva. UGT1A-gátlók: (pl. atazanavir, ketokonazol, regorafenib): Az SN-38-nak, az irinotekán aktív metabolitjának szisztémás expozíció növekedésének kockázata. Az orvosoknak ezt figyelembe kell venniük, ha az együttadás elkerülhetetlen. Egyéb CYP3A-gátlók: (pl. krizotinib, idelalizib): Az irinotekán-toxicitás fokozódásának kockázata a krizotinib, vagy idelalizib okozta csökkent irinotekán-metabolizmus következtében. Az alkalmazáshoz kapcsolódó figyelmeztetés: K-vitamin-antagonisták: Haemorrhagia vagy trombotikus események fokozott kockázata daganatos megbetegedésekben. Amennyiben K-vitamin-antagonisták javasoltak, az INR- (International Normalised Ratio) értékek gyakoribb ellenőrzése szükséges. Együttes alkalmazása megfontolandó Immunszuppresszív szerek: (pl. ciklosporin, takrolimusz): Rendkívül nagy mértékű immunszuppresszió lymphoproliferatív kockázattal. Neuromuszkuláris blokkoló szerek: Az irinotekán és a neuromuszkuláris blokkoló szerek közti kölcsönhatás nem zárható ki. Az irinotekán antikolinészteráz-aktivitással bír, az antikolinészteráz-aktivitással rendelkező gyógyszerek pedig meghosszabbíthatják a szuxametonium neuromuszkuláris blokkoló hatását és a nem-depolarizáló gyógyszerek neuromuszkuláris blokádja gátlódhat. Egyéb kombinációk 5-fluorouracil/folinsav: Az 5-fluorouracil/folinsav együttes alkalmazása a kombinált adagolási rendszerben nem változtatja meg az irinotekán farmakokinetikáját. Bevacizumab: Egy, a gyógyszerkölcsönhatások kimutatására irányuló vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a bevacizumabnak nem volt jelentős hatása az irinotekán és aktív metabolitja, az SN-38 farmakokinetikájára. Ez nem zárja ki ugyanakkor - a vegyületek farmakológiai tulajdonságai miatt - a toxicitások lehetséges megnövekedését. Cetuximab: Nincs bizonyíték sem arra, hogy a cetuximab befolyásolná az irinotekán biztonságossági profilját, sem ennek a fordítottjára. Daganatellenes szerek (ideértve a flucitozint is mint az 5-fluorouracil prodrugját): Az irinotekán mellékhatásait - például a myeloszuppressziót - várhatóan súlyosbítják a hasonló mellékhatásprofilú antineoplasztikus szerek. 6.2 Inkompatibilitások Nincs ismert inkompatibilitás. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások KLINIKAI VIZSGÁLATOK A mellékhatásokra vonatkozó adatokat kiterjedt forrásokból gyűjtötték össze metasztatikus colorectalis daganatban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokból; a gyakorisági kategóriákat lásd alább. Egyéb indikációkban a colorectalis daganatok esetén leírtakhoz hasonló mellékhatások jelentkezése várható. Az irinotekán leggyakrabban jelentkező (? 1/10), dózislimitáló mellékhatása a késői diarrhoea (a beadást követő 24 órán túl jelentkezik) és a vérképzőszervi rendellenességek, beleértve a neutropeniát, anaemiát és thrombocytopeniát. A neutropenia dózislimitáló toxikus hatás. A neutropenia reverzibilis volt, és nem-kumulatív; a mélypont átlagosan a 8. napon alakult ki, függetlenül attól, hogy mono- vagy kombinált terápiát alkalmaztak. Nagyon gyakran figyeltek meg súlyos, átmeneti, akut kolinerg szindrómát. A fő tünetek: korai diarrhoea és különböző egyéb tünet, így hasi fájdalom, izzadás, myosis és fokozott nyálképződés az irinotekán infúzió alkalmazása alatt, illetve az azt követő első 24 órában. Ezek a tünetek atropin adását követően megszűntek (lásd 4.4 pont). MONOTERÁPIA Az alábbi, az irinotekán alkalmazásával vélhetőleg vagy valószínűleg kapcsolatba hozható mellékhatásokról számoltak be 765, az ajánlott 350 mg/m2 irinotekánnal monoterápiában kezelt betegnél. A mellékhatások minden gyakorisági kategóriában csökkenő súlyossági sorrendben vannak feltüntetve. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). Monoterápiában (350 mg/m2 háromhetente) alkalmazott irinotekánnal kapcsolatban jelentett mellékhatások MedDRA szervrendszer Gyakorisági kategória Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és -tünetek Nagyon gyakori Neutropenia Nagyon gyakori Anaemia Gyakori Thrombocytopenia Gyakori Lázas neutropenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Csökkent étvágy Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Kolinerg szindróma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Diarrhoea Nagyon gyakori Hányás Nagyon gyakori Hányinger Nagyon gyakori Hasi fájdalom Gyakori Székrekedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Alopecia (reverzibilis) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Nyálkahártya-gyulladás Nagyon gyakori Pyrexia Nagyon gyakori Asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori A vér emelkedett kreatininszintje Gyakori Emelkedett transzaminázok (GPT és GOT) Gyakori Emelkedett vér bilirubinszint Gyakori A vér emelkedett alkalikus foszfatáz szintje Egyes fontosabb mellékhatás leírása (monoterápia): Súlyos diarrhoeát a kezelésére vonatkozó előírásokat betartó betegek 20%-ánál figyeltek meg. Az értékelhető ciklusok 14%-ában alakult ki súlyos diarrhoea. Az első folyékony széklet megjelenésének medián ideje az irinotekán infúzió utáni 5. nap volt. Hányinger és hányás a hányáscsillapítókkal kezelt betegek kb. 10%-ánál bizonyult súlyosnak. Székrekedést a monoterápiával kezelt betegek kevesebb, mint 10%-ánál figyeltek meg. Neutropeniát a betegek 78,7%-ánál figyeltek meg, amely súlyosnak (neutrophil sejtszám < 500 sejt/mm3) a betegek 22,6%-ánál bizonyult. Az értékelhető ciklusok 18%-ánál jelent meg 1000 sejt/mm3 alatti neutrophilszám, beleértve azon 7,6%-ot, ahol a neutrophilszám < 500 sejt/mm3 volt. A teljes rendeződés általában a 22. napon állt be. Lázas neutropeniát a betegek 6,2%-ánál, illetve az értékelhető ciklusok 1,7%-ánál jelentettek. Fertőzések a betegek 10,3%-ánál, illetve az értékelhető ciklusok 2,5%-ánál alakultak ki, ezek súlyos neutropeniával jártak a betegek mintegy 5,3%-ánál, illetve az értékelhető ciklusok 1,1%-ánál, és 2 esetben végződtek halállal. Anaemiát jelentettek a betegek körülbelül 58,7%-ánál (8% < 8 g/dl hemoglobinszinttel és 0,9% < 6,5 g/dl hemoglobinszinttel). Thrombocytopenia (< 100 000 /mm3) volt megfigyelhető a betegek 7,4%-ánál, illetve az értékelhető ciklusok 1,8%-ánál, a thrombocytaszám ? 50 000/mm3 0,9%-ánál, illetve az értékelhető ciklusok 0,2%-ánál volt. A legtöbb betegnél a 22. napra rendeződött. Akut kolinerg szindróma Súlyos, átmeneti, akut kolinerg szindrómát a monoterápiával kezelt betegek 9%-ánál figyeltek meg. Asthenia a monoterápiával kezelt betegek kevesebb, mint 10%-ában volt súlyos. Az irinotekán-kezeléssel való összefüggést nem bizonyították egyértelműen. Pyrexia, fertőzés hiányában és egyidejű súlyos neutropenia jelenléte nélkül a monoterápiával kezelt betegek 12%-ánál alakult ki. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A transzaminázok, az alkalikus foszfatáz vagy a bilirubin szérumszintjének átmeneti, enyhe ill. közepes mértékű emelkedését észlelték - progresszív májmetasztázis nélkül - sorrendben a betegek 9,2, 8,1, ill. 1,8%-ánál. A szérum kreatininszint átmeneti, enyhe-közepes mértékű emelkedését figyelték meg a betegek 7,3%-nál. KOMBINÁCIÓS TERÁPIA A továbbiakban részletesen ismertetett mellékhatások az irinotekánra vonatkoznak. Nincs bizonyíték arra, hogy a cetuximab befolyásolná az irinotekán biztonságossági profilját, és ennek fordítottja sem bizonyított. A cetuximabbal történő együttadáskor jelentett további nemkívánatos hatások a cetuximab alkalmazásával együttjáró mellékhatások voltak (mint pl. acneszerű dermatitis 88%). Az irinotekán-cetuximab kombináció mellékhatásaira vonatkozó információkért olvassa el a cetuximab alkalmazási előírását is. A bevacizumabbal történő kombináció mellékhatásaira vonatkozó információk tekintetében olvassa el a bevacizumab alkalmazási előírását. Az irinotekán és kapecitabin kombinációjával kezelt betegeknél az alábbi, a kapecitabin-monoterápiában történő alkalmazása esetén nem jelentkező vagy a monoterápiához képest a kombináció alkalmazása esetén magasabb gyakorisági kategóriába kerülő mellékhatásokat jelentették: nagyon gyakori, összes fokozatú: trombózis/embólia; gyakori, összes fokozatú: túlérzékenység, myocardialis ischaemia/infarctus; gyakori, 3. és 4. fokozatú: lázas neutropenia. A kapecitabin mellékhatásaira vonatkozó teljes információért olvassa el a kapecitabin alkalmazási előírását. A kapecitabin és irinotekán+bevacizumab kombinációval kezelt betegekben az alábbi 3. és 4. fokozatú, a kapecitabin-monoterápiában történő alkalmazása esetén nem jelentkező vagy a monoterápiához képest a kombináció alkalmazása esetén magasabb gyakorisági kategóriába kerülő mellékhatásokat jelentették: gyakori, 3. és 4. fokozatú: neutropenia, trombózis/embólia, hypertonia és myocardialis ischaemia/infarctus. A kapecitabin és bevacizumab mellékhatásaira vonatkozó teljes információért olvassa el a kapecitabin és a bevacizumab alkalmazási előírásait. A 3-as fokozatú hypertensio volt a legfontosabb jelentős kockázat, amely a bólusban alkalmazott irinotekán/5-FU/FA mellett alkalmazott bevacizumabbal jelentkezett. Továbbá, ebben az adagolási rendben kissé magasabb volt a hasmenés és leukopenia 3/4-es fokozatú kemoterápiás nemkívánatos esemény előfordulása a csak irinotekán/5-FU/FA-t bólust kapó betegekkel összehasonlítva. A bevacizumabbal történő kombináció mellékhatásaira vonatkozó információk tekintetében olvassa el a bevacizumab alkalmazási előírását. Az irinotekán/5-FU/FA kombinációs terápia hatását vizsgálták metasztatikus colorectalis daganatok esetén. Klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások biztonságossági adatai szerint nagyon gyakran számoltak be NCI 3-as vagy 4-es fokozatú, a kezeléssel lehetségesen vagy valószínűleg összefüggő mellékhatásokról a következő MedDRA szervrendszeri kategóriákban: vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek, emésztőrendszeri betegségek és tünetek, valamint a bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei. Az alábbi, az irinotekán alkalmazásával lehetségesen vagy valószínűleg kapcsolatba hozható mellékhatásokról számoltak be 145 betegnél, akik az ajánlott dózisú 180 mg/m2 irinotekán és 5-FU/FA kombinációját kapták kéthetente. Kombinációs terápiában alkalmazott irinotekánnal (180 mg/m2 kéthetente) kapcsolatosan jelentett mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategória Gyakorisági kategória Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Thrombocytopenia Nagyon gyakori Neutropenia Nagyon gyakori Anaemia Gyakori Lázas neutropenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Csökkent étvágy Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Kolinerg szindróma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Diarrhoea Nagyon gyakori Hányás Nagyon gyakori Hányinger Gyakori Hasi fájdalom Gyakori Székrekedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Alopecia (reverzibilis) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Nyálkahártya-gyulladás Nagyon gyakori Asthenia Gyakori Pyrexia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Emelkedett transzaminázok (GPT és GOT) Nagyon gyakori Emelkedett vér bilirubinszint Nagyon gyakori A vér emelkedett alkalikus foszfatáz szintje Egyes, fontosabb mellékhatás leírása (kombinációs terápia): Súlyos diarrhoeát figyeltek meg a diarrhoea kezelésére vonatkozó előírásokat betartó betegek 13,1%-ánál. A ciklusok 3,9%-ában alakult ki súlyos diarrhoea. Kisebb gyakorisággal (a betegek 2,18% illetve 2,8%-ánál) figyeltek meg súlyos hányingert illetve hányást. Székrekedésről a betegek 3,4%-ánál számoltak be. Neutropeniát a betegek 82,5%-ánál figyeltek meg, amely súlyosnak (neutrophilszám < 500/mm3) a betegek 9,8%-ánál bizonyult. Az értékelhető ciklusok 67,3%-ánál jelent meg 1000/mm3 alatti neutrophilszám, beleértve azon 2,7%-ot, ahol a neutrophilszám < 500/mm3 volt. A teljes rendeződés általában a 7-8. napon történt meg. Lázas neutropeniát a betegek 3,4%-ánál, illetve az értékelhető ciklusok 0,9%-ánál jelentettek. Fertőzések a betegek kb. 2%-ánál, illetve az értékelhető ciklusok 0,5%-ánál alakultak ki, ez a súlyos neutropeniával állt összefüggésben a betegek mintegy 2,1%-ánál, illetve az értékelhető ciklusok 0,5%-ánál, és 1 esetben végződött halállal. Anaemiát a betegek 97,2%-ánál (2,1% < 8 g/dl hemoglobinszinttel) jelentettek. Thrombocytopenia (< 100 000 /mm3) volt megfigyelhető a betegek 32,6%-ánál, illetve az értékelhető ciklusok 21,8%-ánál. Súlyos thrombocytopenia (< 50 000 /mm3) nem fordult elő. Akut kolinerg szindróma Súlyos, átmeneti akut kolinergiás szindrómát a kombinált terápiával kezelt betegek 1,4%-ánál figyeltek meg. Asthenia A kombinált terápiával kezelt betegek kevesebb, mint 6,2%-ánál fordult elő. Az irinotekán-kezeléssel való összefüggést nem bizonyították egyértelműen. Pyrexia fertőzés hiányában és egyidejű súlyos neutropenia nélkül a kombinációs kezelt betegek 6,2%-ánál alakult ki. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A betegek 15%-ánál az GPT, betegek 11%-ánál az GOT, betegek 11%-ánál az alkalikus foszfatáz vagy a betegek 10%-ánál a bilirubin szérumszintjének átmeneti (1-2-es fokú) emelkedését észlelték progresszív májmetasztázis nélkül. Az enzimek átmeneti, 3-as fokú emelkedését észlelték sorrendben a betegek 0, 0, 0, ill. 1%-ánál. 4-es fokú emelkedést nem figyeltek meg. Nagyon ritkán az amiláz- és/vagy a lipázszint emelkedését jelentették. Legtöbbször a hasmenéssel és a hányással összefüggő hypokalaemia és hyponatraemia ritka eseteit jelentették. KLINIKAI VIZSGÁLATOKBAN JELENTETT EGYÉB MELLÉKHATÁSOK AZ IRINOTEKÁN HETI EGYSZERI ADAGOLÁSI RENDJE MELLETT Klinikai vizsgálatokban az irinotekánnal kapcsolatban az alább felsorolt, további gyógyszerrel összefüggő eseményeket jelentették: fájdalom, sepsis, anorectalis rendellenességek, emésztőrendszeri candida-fertőzés, hypomagnesaemia, kiütések, bőrelváltozások, rendellenes járás, zavartság, fejfájás, syncope, kipirulás, bradycardia, húgyúti fertőzés, mellkasi fájdalom, megemelkedett gamma-glutamil-transzferáz, extravazáció és tumorlízis szindroma, cardiovascularis rendellenességek (angina pectoris, hirtelen szívmegállás, myocardialis infarctus, myocardialis ischaemia, perifériás érbetegségek, érbetegségek) és tromboembóliás események (artériás trombózis, agyi infarktus, cerebrovascularis esemény, mélyvénás trombózis, perifériás embólia, tüdőembólia, thrombophlebitis, trombózis és hirtelen halál). (Lásd 4.4 pont.) Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok A forgalombahozatalt követő monitorozásból származó gyakoriságok nem ismertek (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). MedDRA szervrendszeri kategória Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések * Bakteriológiailag dokumentált pseudomembranosus colitis (Clostridium difficile); * Sepsis * Gombás fertőzések* * Vírusos fertőzések† Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek * Thrombocytopenia vérlemezke-ellenes antitestekkel Immunrendszeri tünetek * Hiperszenzitivitás * Anaphylactikus reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek * Kiszáradás (hasmenés és hányás következtében) * Hypovolaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek * Általában átmeneti jellegű beszédzavarok, néhány esetben az esemény az infúzió beadása alatt vagy nem sokkal azután megfigyelt kolinerg szindrómához társult * Paraesthesia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek * Magas vérnyomás (az infúzió beadása alatt vagy azt követően) * Szív- és keringési rendszeri elégtelenség‡ Érbetegségek és tünetek * Hypotensio‡ Légzőrendszeri, mellkasi és mediasztinális betegségek és tünetek * Az irinotekán-terápia alatt tüdőbeszűrődés formájában megjelenő interstitialis tüdőbetegség nem gyakori; jelentettek korai jelenségeket, mint amilyen a dyspnoe (lásd 4.4 pont) * Dyspnoe (lásd 4.4 pont) * Csuklás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek * Bélelzáródás * Ileus: korábbi colitis nélküli ileus eseményekről számoltak be * Megacolon * Gastrointestinalis vérzés * Colitis, néhány esetben szövődményes fekéllyel, vérzéssel, ileusszal, vagy fertőzéssel * Typhlitis * Ischaemiás colitis * Ulceratív colitis * A hasnyálmirigy enzimek szimptómás vagy aszimptómás emelkedése; * Bélperforáció Máj- és epebetegségek, illetve tünetek * Zsírmáj * Hepaticus steatosis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei * Bőrreakciók A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei * Izomgörcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek * Vesekárosodás és akut veseelégtelenség, általában azoknál a betegeknél, akiknél fertőzés és/vagy súlyos gyomor-bélrendszeri toxicitás miatt volumenhiány alakult ki‡ * Veseelégtelenség‡ Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók * Az infúzió helyén fellépő helyi elváltozások Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei * Az amilázszint emelkedése * Emelkedett lipázszint * Hypokalaemia * Leggyakrabban a hasmenéssel és a hányással összefüggő hyponatraemia * Transzaminázszint-emelkedést (például: GOT/ASAT és GPT/ALAT) progresszív májmetasztázis nélkül nagyon ritkán jelentettek. * pl. pneumocystis jirovecii pneumonia, bronchopulmonaris aspergillosis, szisztémás candida. † pl. herpes zoster, influenza, hepatitis B-reaktiváció, cytomegalovirus colitis. ‡ Ritkán veseelégtelenséget, hypotensiót, illetve szív-keringési elégtelenséget észleltek azoknál a betegeknél, akiknél a hasmenés és/vagy hányás következtében dehidráció lépett fel, illetve akiknél sepsis jelentkezett. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. A mellékhatások bejelentésével segíthet abban, hogy több információ álljon rendelkezésre ennek a gyógyszernek a biztonságosságáról. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: citosztatikus topoizomeráz-I-gátló, ATC kód: L01 CE 02 Hatásmechanizmus Kísérletes adatok: Az irinotekán egy félszintetikus kamptotecin-származék. Daganatellenes szer, mely a DNS-topoizomeráz-I specifikus gátlásával fejti ki hatását. A legtöbb szövetben a karboxilészteráz hatására SN-38-á alakul át, amely aktívabbnak bizonyult tisztított topoizomeráz-I-en, mint az irinotekán, és citotoxikusabb, mint az irinotekán bizonyos egér és emberi tumorsejtvonalakra. A DNS-topoizomeráz-I-nek az irinotekán, ill. az SN-38 által történő gátlása egyszálú DNS-léziót indukál, amely blokkolja a DNS replikációs villát és felel a citotoxicitásért. E citotoxikus hatás időfüggő és az S-fázisra specifikus. In vitro azt találták, hogy a P-glükoprotein MDR nem ismeri fel szignifikánsan az irinotekánt és az SN-38-at, és az citotoxikus aktivitást fejt ki a doxorubicin és vinblasztin iránt rezisztens sejtvonalak ellen. Ezen kívül az irinotekánnak széles daganatellenes aktivitása van in vivo az egér tumormodellekkel (P03 ductus pancreaticus adenocarcinoma, MA16/C emlő-adenocarcinoma, C38 és C51 colon-adenocarcinoma) és a human xenograftokkal (Co-4 colon-adenocarcinoma, Mx-1 emlő-adenokarcinóma, ST-15 és ST-16 gyomor-adenokarcinóma) szemben. Az irinotekán aktív a P-glükoprotein MDR-t expresszáló tumorok ellen (vinkrisztin- és doxorubicin-rezisztens P388 leukaemiák). Daganatellenes aktivitása mellett az irinotekán legfontosabb farmakológiai hatása az acetil-kolineszteráz gátlása. Klinikai adatok: Metasztatikus colorectalis carcinoma első vonalbeli kezelésére kombinációban Folinsavval és 5-fluorouracillal kombinált terápiában Egy III. fázisú vizsgálatot végeztek 385 korábban kezelésben nem részesült áttétes colorectalis carcinomás beteg esetében, akiket kéthetenkénti (lásd. 4.2 pont) vagy hetenkénti adagolási séma szerint kezeltek. A kéthetenkénti adagolási rendben az első napon adott 180 mg/m2 irinotekán alkalmazását, amire kéthetenként egyszer került sor, folinsav (200 mg/m2 kétórás intravénás infúzióban) és 5-fluorouracil (400 mg/m2 intravénás bólusban, majd 600 mg/m2 22-órás intravénás infúzióban) adása követte. A második napon folinsavat és 5-fluorouracilt ugyabban a dózisban és sémában adtak be. A hetenkénti adagolási séma esetén 80 mg/m2 irinotekán alkalmazását folinsav (500 mg/m2 2-órás intravénás infúzióban) és 5-fluorouracil (2300 mg/m2 24-órás intravénás infúzióban) adása követte 6 héten át. A fent leírt két adagolási sémával végzett kombinált terápiás vizsgálatok során 198 kezelt beteg esetében értékelték az irinotekán hatásosságát: Kombinált kezelés (n = 198) Hetenkénti adagolási séma (n = 50) Kéthetenkénti adagolási séma (n = 148) Irinotekán + 5-FU/FA 5-FU/FA Irinotekán + 5-FU/FA 5-FU/FA Irinotekán + 5-FU/FA 5-FU/FA Válaszarány (%) 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6* p-érték p < 0,001 p = 0,045 p = 0,005 A progresszióig eltelt középidő (hónap) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 p-érték p < 0,001 NS p = 0,001 A válasz időtartamának középideje (hónap) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 p-érték NS p = 0,043 NS A válasz időtartamának és az állapot stabilizálódásának középideje (hónap) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 p érték p < 0,001 NS p = 0,003 A kezelés sikertelenségéig eltelt középidő (hónap) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 p érték p = 0,0014 NS p < 0,001 Á túlélés középideje (hónap) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 p érték p = 0,028 NS p = 0,041 5FU : 5-fluorouracil FA : folinsav NS : nem szignifikáns *: Protokoll populáció analízis szerint A hetenkénti adagoláskor a súlyos hasmenés gyakorisága 44,4% volt az 5-FU/FA-val kombinált irinotekán-kezelést kapó betegek körében és 25,6% a csak 5-FU/FA-val kezeltek között. A súlyos neutropenia (neutrophilszám < 500 sejt/mm3) 5,8% volt az 5-FU/FA-val kombinált Irinotecan Kabi-kezelést kapó betegek körében és 2,4% a csak 5-FU/FA-val kezeltek között. Ezen felül a performance-státusz határozott romlásáig eltelt középidő jelentősen hosszabb volt az irinotekán kombinációs csoportban, mint a csak 5-FU/FA-csoportban (p = 0,046). Ebben a III. fázisú vizsgálatban az életminőséget az EORTC QLQ-C30 kérdőív segítségével értékelték. A határozott állapotromlásig eltelt idő rendre később következett be az irinotekán-csoportokban. Az általános egészségi állapot/életminőség (Global Health Status/Quality of Life) kissé jobb volt az irinotekán kombinációs csoportban, bár nem szignifikánsan; ez azt mutatja, hogy az irinotekán kombinációban tapasztalt hatásossága az életminőség romlása nélkül elérhető. Bevacizumabbal kombinált kezelésben Egy III fázisú., randomizált, kettős vak, aktívkontrollos klinikai vizsgálatban a bevacizumab irinotekán/5-FU/FA-kezeléssel való kombinációját értékelték a metasztatizáló colon- vagy rectumcarcinoma első vonalbeli kezelésében (AVF2107g vizsgálat). A bevacizumabnak az irinotekán/5-FU/FA kombinációhoz való hozzáadása statisztikailag szignifikánsan növelte az össztúlélést. A teljes túlélésben kifejezett klinikai előnyt a betegek valamennyi - előre meghatározott jellemzőkkel rendelkező - alcsoportjában megfigyelték, beleértve a kor, a nem, az általános állapot, a primer tumor helye, az érintett szervek száma és a metasztatizáló betegség időtartama alapján meghatározott csoportokat is. Olvassa el a bevacizumab alkalmazási előírását is. Az AVF2107g vizsgálatokból származó hatásossági adatokat az alábbi táblázat foglalja össze. AVF2107g 1. csoport irinotekán/5-FU/FA + Placebo 2. csoport irinotekán/5-FU/FA + bevacizumaba Betegek száma 411 402 Össztúlélés Medián idő (hónap) 15,6 20,3 95% CI 14,29-16,99 18,46-24,18 Relatív kockázatb 0,660 p-érték 0,00004 Progressziómentes túlélés Medián idő (hónap) 6,2 10,6 Relatív kockázat 0,54 p-érték < 0,0001 Össz-válaszarány Arány (%) 34,8 44,8 95% CI 30,2-39,6 39,9-49,8 p-érték 0,0036 A válasz időtartama Medián idő (hónap) 7,1 10,4 25-75 százalék (hónap) 4,7-11,8 6,7-15,0 a kéthetente 5 mg/kg. b a kontroll csoporthoz viszonyítva. Cetuximabbal kombinát kezelés EMR 62 202-013: Ez a randomizált, colorectalis carcinomában szenvedő, metasztázist adó daganat miatt előzetes kezelésben nem részesült betegek részvételével végzett klinikai vizsgálat az infúzióban adott 5-fluorouracil/folinsav (5-FU/FA), irinotekán és cetuximab kombinációt (599 beteg) az önmagában alkalmazott 5-fluorouracil/folinsav + irinotekán kombinációval (599 beteg) hasonlította össze. A KRAS státuszra értékelhető betegpopulációban a vad-típusú KRAS tumorban szenvedő betegek aránya 64%-ot tett ki. A vizsgálat hatásossági eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze: Teljes populáció Vad típusú KRAS populáció Változó/statisztika Cetuximab + FOLFIRI (N = 599) FOLFIRI (N = 599) Cetuximab + FOLFIRI (N = 172) FOLFIRI (N = 176) ORR % (95% CI) 46,9 (42,9-51,0) 38,7 (34,8-42,8) 59,3 (51,6-66,7) 43,2 (35,8-50,9) p-érték 0,0038 0,0025 PFS Kockázati arány (95% CI) 0,85 (0,726-0,998) 0,68 (0,501-0,934) p-érték 0,0479 0,0167 CI (confidence interval) = konfidencia-intervallum, FOLFIRI = irinotekán + infúzióban adott 5-FU/FA, ORR (objective response rate) = objektív válaszarány (teljes vagy részleges remissziót mutató betegek), PFS (progression-free survival) = progressziómentes túlélési idő Irinotekán kapecitabinnel kombinálva A kapecitabin metasztatikus colorectalis carcinoma első vonalbeli kezelésére 3 hetente, 2 hétig 1000 mg/m2 kezdő dózisban, irinotekánnal kombinációban történő alkalmazását randomizált, kontrollos, III. fázisú vizsgálat (CAIRO) adatai támasztják alá. Nyolcszázhúsz (820) beteget randomizáltak, akik vagy szekvenciális kezelésben (n = 410) vagy kombinációs kezelésben (n = 410) részesültek. A szekvenciális kezelés a következőket tartalmazta: első vonalbeli kapecitabin-kezelés (1250 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig), második vonalbeli irinotekán (350 mg/m2 az 1. napon) és harmadik vonalbeli kapecitabin (1000 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig) oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m2 az 1. napon). A kombinációs kezelés a következőket tartalmazta: első vonalbeli kapecitabin-kezelés (1000 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig) irinotekánnal kombinálva (250 mg/m2 az 1. napon) (XELIRI) és második vonalbeli kapecitabin (1000 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig) oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m2 az 1. napon) (XELOX). Minden kezelési ciklust 3 hetes intervallumokban alkalmaztak. Az első vonalbeli kezelés során a medián progressziómentes túlélés a beválasztás szerinti populációban 5,8 hónap volt (95% CI: 5,1-6,2 hónap) kapecitabin-monoterápia esetén és 7,8 hónap (95% CI: 7,0-8,3 hónap) a XELIRI esetén (p = 0,0002). Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, II. fázisú vizsgálat (AIO KRK0604) időközi analízisének adatai megerősítik a kapecitabin alkalmazását 800 mg/m2 kezdő dózisban, 3 hetente, 2 hétig adva irinotekánnal és bevacizumabbal kombinálva, metasztatikus colorectalis carcinoma első vonalbeli kezelésében. Száztizenöt (115) beteg került random módon a kapecitabin, irinotekán (XELIRI) és bevacizumab kombinációs csoportba, ahol a kezelés a következőket tartalmazta: kapecitabin (800 mg/m2 naponta kétszer, 2 hétig adva, amit 7 napos szünet követ), irinotekán (200 mg/m2 30 perces infúzióban az 1. napon, minden 3. héten) és bevacizumab (7,5 mg/kg 30-90 perces infúzióban az 1. napon, minden 3. héten). Összesen 118 beteg került random módon a kapecitabin, oxaliplatin (XELOX) és bevacizumab kombinációs csoportba, ahol a kezelés a következőket tartalmazta: kapecitabin (1000 mg/m2 naponta kétszer, 2 hétig adva, amit 7 napos szünet követ), oxaliplatin (130 mg/m2 2 órás infúzióban az 1. napon, minden 3. héten) és bevacizumab (7,5 mg/kg 30-90 perces infúzióban az 1. napon, minden 3. héten). A progressziómentes túlélés a 6. hónapban a beválasztás szerinti populációban 80% (XELIRI + bevacizumab), ill. 74% (XELOX + bevacizumab) volt. A teljes válaszarány (komplett válasz + részleges válasz) 45% (XELOX + bevacizumab), ill. 47% (XELIRI + bevacizumab) volt. Metasztatizáló colorectalis carcinoma második vonalbeli kezelésére monoterápiában: II/III. fázisú klinikai vizsgálatokat végeztek több mint 980 metasztatizáló colorectalis carcinomában szenvedő, 3 hetente irinotekán-kezelésben részesülő beteggel, akiknél az előzetes 5-FU-kezelés sikertelennek bizonyult. A vizsgálat kezdetén dokumentált progressziót mutató 765 betegben vizsgálták a irinotekán hatásosságát. III. fázisú vizsgálatok Irinotekán vs. támogató kezelés Irinotekán vs. 5-FU Irinotekán n = 183 Támogató kezelés n = 90 p-érték Irinotekán n = 127 5-FU n = 129 p-érték Progressziómentes túlélés a 6. hónapban (%) NA NA 33,5* 26,7 p = 0,03 Túlélés a 12. hónapban (%) 36,2* 13,8 p = 0,0001 44,8* 32,4 p = 0,0351 Median túlélés (hónap) 9,2* 6,5 p = 0,0001 10,8* 8,5 p = 0,0351 NA: Nem értelmezhető * Statisztikailag szignifikáns különbség A 3 hetenkénti adagolási séma szerint kezelt 455 beteg részvételével végzett II. fázisú klinikai vizsgálatokban a 6. hónapban a progressziómentes túlélés 30% és a medián túlélés 9 hónap volt. A progresszióig eltelt medián idő 18 hét. Hetenkénti adagolási séma - 4 egymást követő héten át 125 mg/m2 irinotekán 90 perces intravénás infúzió formájában, amit 2 hét szünet követ - szerint kezelt 304 beteg részvételével végeztek nem-összehasonlító, II. fázisú vizsgálatokat. Ezekben a vizsgálatokban a progresszióig eltelt medián idő 17 hét és a medián túlélés 10 hónap volt. Hasonló mellékhatásprofilt figyeltek meg a 125 mg/m2 kezdő dózissal hetenkénti adagolási séma szerint kezelt 193 betegben, mint a 3 hetenkénti adagolás esetén. Az első folyékony széklet megjelenéséig eltelt idő (medián) 11 nap volt. Irinotekán és cetuximab kombináció alkalmazása sikertelen, irinotekánt tartalmazó citotoxikus kezelést követően A cetuximab-irinotekán kombináció hatásosságát két klinikai vizsgálatban tanulmányozták. Összesen 356 olyan, EGFR-t expresszáló, metasztázist adó colorectalis daganatban szenvedő beteg kapta ezt a kombinációs kezelést, akiknél sikertelen volt a nemrégiben alkalmazott, irinotekánt is tartalmazó citotoxikus kezelés, és akiknek a Karnofsky-indexe legalább 60 volt, de a kombinációs kezelésben részesülők legtöbbjének a Karnofsky-indexe 80, vagy annál magasabb volt. EMR 62 202-007: ez a randomizált vizsgálat a cetuximab-irinotekán kombinációs kezelést (218 beteg) a cetuximab-monoterápiával (111 beteg) hasonlította össze. IMCL CP02-9923: ez az egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat a kombinációs kezelést tanulmányozta, 138 betegen. Az ezekből a vizsgálatokból származó hatásossági adatokat az alábbi táblázat foglalja össze: Vizsgálat N ORR DCR PFS (hónap) OS (hónap) n (%) 95% CI n (%) 95% CI Medián 95% CI Medián 95% CI Cetuximab + irinotekán EMR 62 202-007 218 50 (22,9) 17,5-29,1 121 (55,5) 48,6-62,2 4,1 2,8-4,3 8,6 7,6-9,6 IMCL CP02-9923 138 21 (15,2) 9,7-22,3 84 (60,9) 52,2-69,1 2,9 2,6-4,1 8,4 7,2-10,3 Cetuximab EMR 62 202-007 111 12 (10,8) 5,7-18,1 36 (32,4) 23,9-42,0 1,5 1,4-2,0 6,9 5,6-9,1 CI (confidence interval) = konfidencia-intervallum; DCR (disease control rate) = betegség kontroll-arány (legalább 6 héten keresztül teljes remissziót, részleges remissziót vagy stabil betegséget mutató betegek); ORR (objective response rate) = objektív válaszarány (teljes vagy részleges remissziót mutató betegek); OS (overall survival time) = össztúlélési idő; PFS (progression-free survival) = progressziómentes túlélés A cetuximab-irinotekán kombináció az objektív válaszarány (ORR), a betegség kontroll-arány (DCR) és a progressziómentes túlélés (PFS) tekintetében hatékonyabbnak bizonyult, mint a cetuximab-monoterápia. A randomizált vizsgálat során nem mutattak ki olyan hatást, ami befolyásolta volna az össztúlélést (relatív rizikó: 0,91; p = 0,48). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az ajánlott, 350 mg/m2 adag mellett az irinotekánnak 7,7 mikrogramm/ml, az SN-38-nak pedig 56 ng/ml volt az átlagos plazma csúcskoncentrációja az infúzió végén, az átlagos görbe alatti terület (AUC) pedig 34 mikrogramm×óra/ml, illetve 451 ng×óra/ml volt. Általában a farmakokinetikai paraméterek nagy egyéni változatosságát figyelték meg az SN-38 esetében. Eloszlás Egy I. fázisú vizsgálatban, amelyet 60 beteg esetében háromhetenként 30 perces intravénás infúzióban adott 100-750 mg/m2 adagolási sémával végeztek, a steady-state melletti megoszlási térfogat (VSS) 157 l/m2 volt. In vitro az irinotekán kötődése a plazmafehérjékhez kb. 65%, az SN-38-é pedig kb. 95% volt. Biotranszformáció A 14C izotóppal jelzett gyógyszerrel végzett tömegegyensúlyi és anyagcsere-vizsgálatok során kimutatták, hogy az irinotekán intravénásan alkalmazott adagjának több mint 50%-a változatlan gyógyszerként, 33%-ban a széklettel - főleg az epe útján - és 22%-ban a vizelettel választódik ki. A dózis egyenként legalább 12%-át két metabolikus út adja: - A karboxilészteráz által végzett hidrolízis: így jön létre az aktív metabolit, az SN-38. Az SN-38 főleg glükuronsavas konjugálás útján, továbbá az epével és a veséken át történő kiválasztódással (kevesebb, mint az irinotekán adag 0,5%-a) eliminálódik. Valószínű, hogy az SN-38-glükuronid ezután hidrolizálódik a bélrendszerben. - A citokróm P450 3A enzimen történő oxidáció révén aminopentánsav-származék (APC) és primer aminszármazék (NPC) képződik a külső piperidin gyűrű kinyílása eredményeként (lásd 4.5 pont). A plazmában főleg változatlan irinotekán található, ezt követi az APC, az SN-38-glükuronid és az SN-38. Csak az SN-38-nak van jelentős citotoxikus hatása. Elimináció Egy I. fázisú vizsgálatban, amelyet 60 beteg esetében háromhetenként 30 perces intravénás infúzióban adott 100-750 mg/m2 adagolási sémával végeztek, az irinotekán kiürülését két-, ill. háromfázisosnak találták. Az átlagos plazmaclearance 15 l/ó/m2 volt. A háromfázisú modell első fázisának átlagos plazma felezési ideje 12 perc, a második fázisé 2,5 óra, a terminális fázisé pedig 14,2 óra volt. Az SN-38 kiürülése kétfázisosnak mutatkozott 13,8 órás átlagos terminális eliminációs felezési idővel. Az irinotekán-clearance mintegy 40%-kal csökken azoknak a betegeknek az esetében, akiknél a vérben a bilirubinszint a normáltartomány felső határának 1,5-3-szorosa között van. Ezekben a betegekben az irinotekán 200 mg/m2 adagja olyan mértékű plazma gyógyszer-expozícióhoz vezet, amekkorát a normál májműködésű daganatos betegeknél 350 mg/m2 mellett figyeltek meg. Linearitás/nem-linearitás Az irinotekán populációs farmakokinetikai elemzését II. fázisú vizsgálatokban végezték el 148, áttétet adó colorectalis carcinomában szenvedő beteg esetében, akiket különböző adagolási sémával és eltérő adagokkal kezeltek. A hármas kompartman modell szerint becsült farmakokinetikai paraméterek az I. fázisú vizsgálatokban megfigyeltekhez hasonlóak voltak. Valamennyi vizsgálatban kimutatták, hogy az irinotekán- (CPT-11) és az SN-38-expozíció a CPT-11 alkalmazott adagjával arányosan nőtt; a farmakokinetikájuk független volt az előző ciklusok számától és az alkalmazási sémától. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) Az irinotekán alkalmazásakor tapasztalt főbb mellékhatások (pl. leukoneutropenia és diarrhoea) intenzitása az anyavegyület és az SN-38 metabolit expozíciójával (AUC) függ össze. Szignifikáns összefüggést figyeltek meg a hematológiai toxicitás (a fehérvérsejtek és neutrophil granulocyták csökkenése a mélyponton), illetve a hasmenés intenzitása és mind az irinotekán, mind az SN-38 metabolit AUC értéke között, monoterápia esetén. Csökkent UGT1A1 aktivitású betegek Az uridin-difoszfát-glükuronil-transzferáz 1A1 (UGT1A1) részt vesz az irinotekán aktív metabolitja, az SN-38 metabolikus inaktiválásában, azaz inaktív SN-38-glükuroniddá (SN-38G) történő átalakításában. Az UGT1A1 gén jelentős polimorfizmusa egyénenként eltérő metabolikus kapacitáshoz vezet. A legjobban jellemzett UGT1A1 genetikai variánsok a UGT1A1*28 és UGT1A1*6. Ezek a variánsok, és az UGT1A1 expresszióját érintő egyéb kongenitális hiányosságok (mint a Crigler-Najjar- és Gilbert-szindróma) az enzim csökkent aktivitásával járnak együtt. Irinotekán-kezelést követően az UGT1A1-en gyengén metabolizáló (pl. UGT1A1*28 vagy *6 allélra homozigóta) betegek esetén az SN-38-akkumuláció következtében fokozott a kockázata az olyan súlyos mellékhatásoknak, mint a neutropenia és a hasmenés. Számos metaanalízisből származó adat alapján magasabb a kockázat azoknál a betegeknél, akik 180 mg/m2-nél nagyobb dózist kapnak (lásd 4.4 pont). Súlyos neutropenia és hasmenés fokozott kockázatának kitett betegek azonosítása érdekében UGT1A1 genotipizálás használható. Az európai, afrikai, közel-keleti és latino populációban a UGT1A1*28 allélra homozigóták 8-20%-os gyakorisággal fordulnak elő. A *6 variáns ezekben a populációkban szinte hiányzik. A kelet-ázsiai populációban a *28/*28 variáns gyakorisága körülbelül 1-4%, a *6/*28 variánsé 3-8%, a *6/*6 variánsé pedig 2-6%. Közép- és dél-ázsiai populációban a *28/*28 variáns gyakorisága 17%, a *6/*28 variánsé 4%, a *6/*6 variánsé pedig 0,2%. | 
