Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Tiszta, színtelen vagy halványsárga, pH 6,0-7,5 kémhatású és 260-320mOsm/kg ozmolalitású oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg plerixafort tartalmaz milliliterenként. 24 mg plerixafort tartalmaz injekciós üvegenként, 1,2 ml oldatban. Ismert hatású segédanyagok Körülbelül 5 mg (0,2 mmol) nátrium milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid Sósav, tömény (pH beállításhoz) Nátrium-hidroxid (pH beállításhoz) Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőttek A Mozobil granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF) együtt alkalmazva a haemopoeticus őssejteknek a perifériás vérbe történő mobilizációjának elősegítésére javallott a levétel és az azt követő autológ transzplantáció céljából, olyan lymphomás vagy myeloma multiplexes felnőtt betegeknél, akiknél a sejtek mobilizációja nem megfelelő (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők (1 éves kortól 18 évesnél fiatalabb korú gyermekek és serdülők) A Mozobil granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF) együtt alkalmazva a haemopoeticus őssejteknek a perifériás vérbe történő mobilizációjának elősegítésére javallott a levétel és az azt követő autológ transzplantáció céljából, lymphomás vagy myeloma multiplexes gyermekeknél: - megelőző jelleggel, ha a megfelelő, G-CSF-fel történő mobilizáció után (kemoterápiával vagy anélkül), a keringő őssejtek száma, a levétel napján várhatóan alacsonyabb lesz a kívánt őssejtszámnál, vagy - akiknél korábban nem tudtak megfelelő számú haemopoeticus őssejtet gyűjteni (lásd. 4.2 pont) Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Mozobil-kezelést kizárólag az onkológiában és/vagy hematológiában jártas orvos kezdheti meg és felügyelheti. A mobilizációs és aferezis eljárásokat az e területen kellő tapasztalattal rendelkező olyan onkológiai-hematológiai központtal együttműködve kell elvégezni, ahol a haemopoeticus progenitor sejtek monitorozása megfelelően elvégezhető. A 60 év feletti kort és/vagy a megelőző myelosupressiv kemoterápiát és/vagy az extenzív előzetes kemoterápiát és/vagy a 20 őssejt/mikroliternél kevesebb keringő őssejtszám csúcsértéket a rossz mobilizáció előrejelzőjeként azonosították. Adagolás Felnőttek A plerixafor javasolt napi adagja subcutan (sc.) injekcióban: • 20 mg fix dózis vagy 0,24 mg/ttkg a ? 83 kg testtömegű betegek esetében (lásd 5.2 pont). • 0,24 mg/ttkg a >83 kg testtömegű betegek esetében. Gyermekek és serdülők (1 éves kortól 18 évesnél fiatalabb korú gyermekek és serdülők) A plerixafor ajánlott napi adagja subcutan (sc.) injekcióban adva: • 0,24 mg/ttkg (lásd 5.1 pont) Mindegyik plerixafort tartalmazó injekciós üvegben 1,2 ml (20 mg/ml koncentrációjú), azaz 24 mg plerixafor beadásához alkalmas oldat van. A beadandó plerixafort a beteg testtömege alapján meghatározott méretű fecskendőbe kell felszívni. Alacsony, legfeljebb 45 kg testtömegű betegeknél, 1 ml-es, csecsemőknél használt fecskendő is használható. Ezen a típusú fecskendőn nagyobb, 0,1 ml-es és kisebb, 0,01 ml-es osztások is vannak, ezért alkalmasabb a 240 µ/kg plerixafor adag beadására a legalább 9 kg testtömegű gyermekeknél. 45 kg feletti testtömegű betegeknél a 0,1 ml-es mennyiség kimérésére is alkalmas osztásokkal rendelkező, 1 vagy 2 ml-es fecskendő alkalmazható. A G-CSF-ral történő 4 napos előkezelést követő mindegyik aferezis megkezdése előtt 6-11 órával, subcutan injekció formájában kell beadni. Klinikai vizsgálatokban a Mozobilt általában 2-4 (maximum 7) egymást követő napon át alkalmazták. A plerixafor adagjának kiszámításához szükséges testtömeget a plerixafor első adagjának beadását megelőző egy hétben kell megállapítani. Klinikai vizsgálatokban a plerixafor adagját olyan betegek testtömege alapján számították ki, akiknek súlya nem haladta meg az ideális testtömeg 175%-át. Az ideális testtömeg 175%-át meghaladó súlyú betegeknél a plerixafor adagolását és az azzal történő kezelést nem vizsgálták. Az ideális testtömeg az alábbi egyenlettel számítható ki: férfiaknál (kg): 50 + 2,3 × {[magasság (cm) × 0,394] - 60}; nőknél (kg): 45,5 + 2,3 × {[magasság (cm) × 0,394] - 60} A testtömeg növekedésével arányosan növekvő expozíció alapján a plerixafor adagja nem haladhatja meg a napi 40 mg-ot. Ajánlott egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek A Mozobil alkalmazását alátámasztó kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatokban a plerixafor első adagja előtt 4 egymást követő nap, valamint az aferezist megelőző minden reggel, az összes beteg napi 10 µg/ttkg-os reggeli G-CSF dózist kapott. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás 20-50 ml/perc kreatinin-clearance-ű betegeknél a plerixafor adagját az egyharmadával, vagyis napi 0,16 mg/ttkg-ra kell csökkenteni (lásd 5.2pont). Ezzel az adagmódosítással kapcsolatban csak korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre. Nincs elegendő klinikai tapasztalat alternatív adagolási javaslat adásához 20 ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin-clearance-ű, illetve hemodialízis alatt álló betegek esetében. A testtömeg növekedésével arányosan növekvő expozíció alapján 50 ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin-clearance esetén az adag nem haladhatja meg a napi 27 mg-ot. Gyermekek és serdülők A Mozobil biztonságosságát és hatásosságát (1 éves vagy idősebb és 18 évesnél fiatalabb) gyermekek és serdülők esetében, egy nyílt, multicentrikus, kontrollos vizsgálatban igazolták (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont). Idősek (65 év felett) Normál veseműködésű idős betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Az ? 50 ml/perc kreatinin-clearance-ű idős betegek esetén javasolt az adag módosítása (lásd fent Vesekárosodás alatt). Idős betegek esetében az adagolás meghatározásakor általában fokozott körültekintéssel kell eljárni, mivel a kor előrehaladtával egyre gyakrabban fordul elő a veseműködés beszűkülése. Az alkalmazás módja A Mozobilt subcutan injekcióban kell beadni. Minden injekciós üveg csak egyszer használható fel. Beadás előtt az injekciós üvegeket meg kell nézni, és szilárd részecskék vagy elszíneződés észlelése esetén nem szabad felhasználni. Mivel a Mozobil steril, tartósítószer-mentes készítményként kerül forgalomba, a subcutan alkalmazáshoz az injekciós üveg tartalmának a megfelelő fecskendőbe történő felszívásakor az aszeptikus technika szabályai szerint kell eljárni (lásd 6.3 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A daganatos sejtek mobilizációja lymphomás és myeloma multiplexes betegeknél Amennyiben a Mozobilt G-CSF készítménnyel együtt alkalmazzák a haemopoeticus őssejtek mobilizációjára lymphomás vagy myeloma multiplexes betegeknél, a daganatos sejtek kiszabadulhatnak a csontvelőből, ezt követően pedig begyűjtésre kerülhetnek a leukaferezissel kapott készítménybe. Az eredmények azt mutatták, hogy a daganatos sejtek mobilizációja esetén a mobilizált daganatsejtek száma nem nőtt a Mozobil és G-CSF együttes alkalmazásakor a G-CSF önmagában való alkalmazásához képest. Daganatos sejtek mobilizációja leukaemiás betegeknél Egy méltányossági (compassionate use) programban Mozobilt és G-CSF-et adtak akut myelogen leukaemiában és plazmasejtes leukaemiában szenvedő betegeknek. Bizonyos esetekben ezeknél a betegeknél megemelkedett a keringő leukaemiás sejtek száma. A haemopoeticus őssejtek mobilizációja érdekében adott plerixafor a leukaemiás sejtek mobilizációját, ezáltal az aferezis készítmény szennyeződését idézheti elő. Ezért a plerixafor leukaemiás betegeknél nem ajánlott a haemopoeticus őssejtek mobilizációjához és begyűjtéséhez. Hematológiai hatások Hyperleukocytosis A Mozobil és a G-CSF együttes alkalmazása fokozza a keringő leukociták, valamint a haemopoeticus őssejt populációk számát. A Mozobil-terápia alatt monitorozni kell a fehérvérsejtszámot. Klinikai szempontok alapján mérlegelni kell a Mozobil alkalmazását olyan betegeknél, akik perifériás vérében a neutrofilszám 50 x 109/l felett van. Thrombocytopenia A thrombocytopenia az aferezis egyik ismert szövődménye, amelyet a Mozobil-lal kezelt betegeknél is megfigyeltek. Mozobil-terápia és aferezis esetén valamennyi beteg thrombocytaszámát monitorozni kell. Allergiás reakciók A Mozobil subcutan injekció nem gyakran potenciális szisztémás reakciókkal, például urticariával, szem körüli duzzanattal, dyspnoeval vagy hypoxiával járt (lásd 4.8 pont). A tünetek reagáltak a kezelésre (pl. antihisztaminok, kortikoszteroidok, folyadékpótlás vagy kiegészítő oxigénkezelés) vagy spontán megszűntek. Anaphylaxiás reakciókat, többek között anaphylaxiás shockot is jelentettek világszerte, a forgalomba kerülés utáni időszakban. E reakciók lehetséges előfordulása miatt megfelelő óvintézkedésekre van szükség. Vasovagalis reakciók A subcutan injekciót követően vasovagalis reakciók, orthostaticus hypotonia és/vagy ájulás fordulhat elő (lásd 4.8 pont). E reakciók lehetséges előfordulása miatt megfelelő óvintézkedésekre van szükség. A lépre gyakorolt hatás A preklinikai vizsgálatokban patkányoknál a lép extramedulláris haemopoesissel összefüggő abszolút és relatív megnagyobbodását figyelték meg a plerixafor hosszú távú (2-4 hetes), napi subcutan alkalmazását követően, az emberek számára javasolt adag körülbelül 4-szeresének megfelelő adagok esetén. A plerixafornak a betegek lépméretére gyakorolt hatását a klinikai vizsgálatok során külön nem értékelték. Lépmegnagyobbodás és/vagy lépruptura eseteit jelentették Mozobil és G-CSF együttes alkalmazását követően. Azoknál a betegeknél, akik Mozobil és G-CSF kombinációt kapnak, és a has bal felső részén jelentkező fájdalomra és/vagy lapocka-, illetve vállfájdalomra panaszkodnak, vizsgálni kell a lép integritását. Nátrium A Mozobil kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per dózis nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Mozobil befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Egyes betegek szédülést, kimerültséget vagy vasovagalis reakciókat észleltek; ezért gépjárművezetés és gépek kezelése esetén fokozott körültekintéssel kell eljárni. 4.9 Túladagolás Túladagolásról nem számoltak be. A javasoltnál magasabb, maximum 0,48-mg/ttkg adagokkal kapcsolatban rendelkezésre álló korlátozott adatok alapján a gastrointestinalis betegségek és tünetek, a vazovagális reakciók, az orthostaticus hypotonia és/vagy az ájulás gyakorisága magasabb lehet. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a plerixafort a CYP450 enzimek nem metabolizálták, illetve a plerixafor nem gátolta vagy fokozta a CYP450 enzimeket. Egy in vitro vizsgálatban a plerixafor nem viselkedett a P-glikoprotein szubsztrátjaként vagy inhibitoraként. Non-Hodgkin lymphomás betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a rituximab kombinálása a plerixaforral és G-CSF-fel végzett mobilizációs kezeléssel nem befolyásolta a betegek biztonságát vagy a CD34+ sejt hozamot. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A lymphomás és myleoma multiplexes daganatos betegeknél a G-CSF kezeléssel együtt alkalmazott Mozobil biztonságosságát két III. fázisú, placebo-kontrollos vizsgálatban (301 beteg) és tíz, II. fázisú, nem kontrollos vizsgálatban (242 beteg) értékelték. A betegeket elsősorban napi 0,24 mg/ttkg dózisú subcutan injekcióban alkalmazott plerixaforral kezelték. Ezekben a vizsgálatokban a plerixaforexpozíció 1-7 egymást követő nap közé esett (átlag = 2 nap). A két, III. fázisú, non-Hodgkin lymphomás, illetve myeloma multiplexes betegeket értékelő (sorrendben AMD3100-3101 és AMD3100-3102) vizsgálat keretében a G-CSF- és Mozobil-csoportban összesen 301 beteget kezeltek G-CSF készítménnyel és 0,24 mg/ttkg Mozobil-lal, a G-CSF és placebo csoportban pedig 292 beteget kezeltek G-CSF készítménnyel és placebóval. A betegek a plerixafor első adagjának beadása előtt 4 napon át, valamint az aferezis előtt minden reggel 10 µg/ttkg G CSF készítményt kaptak. Azon mellékhatások felsorolása, amelyek a Mozobil és G-CSF csoportban gyakrabban fordultak elő, mint a G-CSF és placebo csoportban, és amelyeket a Mozobil-t kapó betegek ? 1%-ánál a kezeléssel összefüggőnek tekintettek a haemopoeticus őssejt mobilizáció és aferezis során, valamint a transzplantációra előkészítő kemoterápiás/ablációs kezelés előtt, az 1. táblázatban találhatóak. A transzplantációt előkészítő kemoterápiás/ablációs kezeléstől a transzplantációt követő 12. hónap végéig terjedő időszakban nem figyeltek meg jelentős eltéréseket a kezelési csoportok között a mellékhatások előfordulási gyakorisága tekintetében. gyakori (? 1/100-< 1/10), nem gyakori (? 1/1000-< 1/100), ritka (? 1/10 000-< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat: A placebo csoporthoz képest a Mozobil csoportban gyakrabban előforduló és a Mozobil-lal összefüggőnek tekintett, a mobilizáció és aferezis során fellépő mellékhatások a III. fázisú vizsgálatokban Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Splenomegalia, lépruptura **(lásd 4.4 pont) Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Allergiás reakció* Anaphylaxiás reakciók, beleértve az anaphylaxiás shockot (lásd 4.4 pont) ** Pszichiátriai kórképek Gyakori Insomnia Nem gyakori Szokatlan álmok, rémálmok Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés, fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés, hányinger Gyakori Hányás, hasi fájdalom, gyomorpanaszok, emésztési zavar, haspuffadás, székrekedés, fokozott bélgázképződés, oralis hypaesthesia, szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Hyperhidrosis, erythema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Arthralgia, csont- és izomrendszeri fajdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Az injekció és az infúzió beadása helyén fellépő reakciók Gyakori Kimerültség, rossz közérzet * Az allergiás reakciók gyakoriságát az onkológiai vizsgálatokban (679 beteg) fellépett mellékhatások alapján számították. Az események egy vagy több tüntetet foglaltak magukba az alábbiak közül: urticaria (n =2), szemkörnyéki duzzanat (n = 2), dyspnoe (n = 1) vagy hypoxia (n = 1). Ezek az események általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és körülbelül 30 perccel a Mozobil beadása után jelentkeztek. ** A forgalomba kerülés utáni tapasztalatokból. A III. fázisú kontrollos vizsgálatokban és a nem kontrollos vizsgálatokban, így a Mozobil monoterápiának a haemopoeticus őssejt mobilizációra gyakorolt II. fázisú vizsgálatában a Mozobil-t kapó lymphomás és myeloma multiplexes betegeknél megfigyelt mellékhatások hasonlók voltak. A daganatos betegek betegsége, életkora vagy neme függvényében nem figyeltek meg jelentős különbségeket a mellékhatások tekintetében. Kiválasztott mellékhatások leírása Myocardialis infarctus A klinikai vizsgálatokban 679 daganatos betegből 7-nél fordult elő myocardialis infarctus a plerixaforral és G-CSF készítménnyel történő haemopoeticus őssejt mobilizációt követően. Mindegyik esetben az esemény legalább 14 nappal a Mozobil alkalmazását követően lépett fel. Emellett a méltányossági (compassionate use) programban két daganatos nőbetegnél lépett fel myocardialis infarctus a plerixaforral és G-CSF készítménnyel történő haemopoeticus őssejt mobilizációt követően. Az egyik esemény 4 nappal a Mozobil utolsó alkalmazása után fordult elő. A 9 betegből 8 esetében az időbeni összefüggés hiánya, valamint a myocardialis infarctus átesett betegek kockázati profilja alapján nem valószínű, hogy a Mozobil önmagában fokozná a myocardialis infarctus kockázatát az egyidejűleg G CSF készítményt is kapó betegeknél. Hyperleukocytosis A III. fázisú vizsgálatokban a Mozobil-t kapó betegek 7%-ánál, illetve a placebót kapó betegek 1%-ánál 100 ×109/l vagy ennél magasabb fehérvérsejtszámot észleltek az aferezis előtti napon, illetve az aferezis bármely napján. A leukostasisnak szövődményei, klinikai tünetei nem voltak. Vasovagalis reakciók A daganatos betegek és egészséges önkéntesek részvételével végzett Mozobil klinikai vizsgálatokban a ? 0,24 mg/ttkg adagban alkalmazott plerixafor subcutan beadását követően az alanyok kevesebb, mint 1%-ánál jelentkeztek vasovagalis reakciók (orthostaticus hypotonia és/vagy ájulás). Az ilyen események többsége a Mozobil beadását követő 1 órán belül történt. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A daganatos betegek részvételével végzett Mozobil klinikai vizsgálatokban súlyos gastrointestinalis eseményekről (hasmenés, hányinger, hányás és hasi fájdalom) ritkán számoltak be. Paraesthesia Az autológ transzplantáción áteső daganatos betegeknél gyakran jelentkezik paraesthesia többszörös betegségbe való beavatkozásokat követően. A III. fázisú placebo-kontrollos vizsgálatokban a paraesthesia előfordulási gyakorisága a plerixafor csoportban 20,6%, a placebo csoportban pedig 21,2% volt. Idős betegek A plerixaforral végzett két placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban a betegek 24%-a volt 65 éves vagy annál idősebb. A mellékhatások előfordulási gyakorisága tekintetében nem figyeltek meg említésre méltó különbségeket ezeknél az idősebb betegeknél a fiatalabbakhoz képest. Gyermekek és serdülők Harminc beteget kezeltek 0,24 mg/kg adag Mozobil-lal egy nyílt, multicentrikus, kontrollos vizsgálatban (DFI 12860) (lásd 5.1 pont). Ezen, gyermekekkel és serdülőkkel végzett vizsgálat biztonságossági profilja megegyezett a felnőtteknél megfigyelttel. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb immunstimulánsok, ATC kód: L03AX16 Hatásmechanizmus A plerixafor egy biciklám-származék, a CXCR4 kemokin receptor szelektív és reverzíbilis gátlója, amely blokkolja a rokon ligand, a stromasejt eredetű faktor-1? (SDF-1?) - más néven CXCL12 - kötődését. A plerixafor által kiváltott leukocytosis és a keringésben lévő haemopoeticus őssejt szintek emelkedése a feltevések szerint a CXCR4-nek a rokon ligandhoz való kötődésének gátlása miatt alakul ki, ennek következtében pedig érett és pluripotens sejtek egyaránt megjelennek a szisztémás keringésben. A plerixafor által mobilizált CD34+ sejtek működőképesek, és hosszú távú repopulációs kapacitásuk révén képesek a megtapadásra (engraftment). Farmakodinámiás hatások Egészséges önkéntesekkel az önmagában alkalmazott plerixaforral végzett farmakodinámiás vizsgálatokban a CD34+ maximális mobilizációját a beadás után 6-9 órával figyelték meg. Egészséges önkéntesekkel a betegeken végzett vizsgálatokban adott dózisokkal azonos dózisokban G-CSF-ral együtt adott plerixaforral végzett farmakodinámiás vizsgálatokban a perifériás vér CD34+ sejtszámának tartós emelkedését figyelték meg, a plerixafor beadása után 4-18 órával; a maximális hatás 10-14 óra múlva alakult ki. Azért, hogy összehasonlítsák a 0,24 mg/ttkg alapú és a fix (20 mg) dózisban adagolt plerixafor farmakokinetikáját és farmakodinamikáját, egy vizsgálatot végeztek a 0,24 mg/ttkg és a 20 mg plerixaforral kezelt NHL-es felnőtt betegek (N = 61) körében. A vizsgálatot 70 kg vagy kisebb testtömegű (átlag: 63,7 kg , min: 34,2 kg, max: 70 kg). betegeknél végezték. A fix 20 mg-os dózis esetében az expozició (AUC0-10ó) 1,43-szor magasabb volt, mint a 0,24 mg/ttkg dózis esetén (2. táblázat). A ? 5 × 106 CD34+ sejt/kg-ot célzó válaszarány a fix 20 mg-os adag esetén számszerűen is nagyobb volt, mint a mg/ttkg alapú adag esetében, 5,2% [60,0% vs. 54,8%] a helyi laboratóriumi adatok alapján, és 11,7% [63,3% vs. 51,6%] a központi laboratóriumi adatok alapján. A ? 5 × 106 CD34+ sejt/kg sejtszám elérésének medián ideje mindkét kezelési csoportban 3 nap volt és a biztonságossági profil hasonló volt a csoportok között. A 83 kg-os testtömeget választották határértéknek a betegek fix dózisról a testtömeg alapú adagolásra (83 kg × 0,24 mg = 19,92 mg/ttkg) történő átállításához. 2. táblázat A szisztémás expozíciók (AUC0-10ó) összehasonlítása fix dózisú és a testtömeg alapú adagolási rend esetén Adagolási rend AUC mértani középértékei Fix 20 mg (n = 30) 3991,2 0,24 mg/ttkg (n = 31) 2792,7 Arány (90%-os CI) 1,43 (1,32,1,54) Klinikai hatásosság és biztonságosság A két III. fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatban a non-Hodgkin lymphomás vagy myeloma multiplexes betegek minden este, az aferezis előtt 0,24 mg/ttkg Mozobilt vagy placebót kaptak. A betegek a plerixafor első adagjának beadása előtt 4 napon át, valamint az aferezis előtt minden reggel 10 µg/ttkg G-CSF készítményt kaptak. Az adott számú napon belül kialakult optimális (5 vagy 6 × 106 sejt/kg) és minimális (2 × 106 sejt/kg) CD34+ sejtszámot, valamint az elsődleges összetett végpontokat (azaz sikeres megtapadás) a 3. és 5. táblázat, az optimális CD34+ sejtszámot aferezissel elérő betegek arányát pedig a 4. és 6. táblázat tartalmazza. 3. táblázat: Az AMD3100-3101. sz. vizsgálat hatásossági eredményei - CD34+ sejt mobilizáció non-Hodgkin lymphomás betegeknél Hatásossági végpontb Mozobil és G-CSF (n = 150) Placebo és G-CSF (n = 148) p-érték a ? 4 napi aferezis után ? 5 × 106 sejt/kg sejtszámot és sikeres megtapadást elérő betegek 86 (57,3%) 28 (18,9%) < 0,001 ? 4 napi aferezis után ? 2 × 106 sejt/kg sejtszámot és sikeres megtapadást elérő betegek 126 (84,0%) 64 (43,2%) < 0,001 a A p-érték számítása Pearson-féle Chi-négyzet próbával történt b Statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a ? 5 × 106 sejt/kg sejtszámot ? 4 napi aferezis után a Mozobil és G-CSF csoportban (n = 89; 59,3%) mint a placebo és G-CSF csoportban (n = 29; 19,6%), p < 0,001; statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a ? 2 × 106 sejt/kg sejtszámot ? 4 napi aferezis után a Mozobil és G-CSF csoportban (n = 130; 86,7%) mint a placebo és G-CSF csoportban (n = 70; 47,3%), p < 0,001. 4. táblázat: Az AMD3100-3101. sz. vizsgálat - Azon non-Hodgkin lymphomában szenvedő betegek aránya, akik az aferezis napjára elérték az ? 5 × 106 CD34+ sejt/kg sejtszámot Napok Aránya a Mozobil és G-CSF csoportban (n = 147b) Aránya a placebo és G-CSF csoportban (n = 142b) 1 27,9% 4,2% 2 49,1% 14,2% 3 57,7% 21,6% 4 65,6% 24,2% a A százalék meghatározása Kaplan-Meier módszerrel történt b n = minden olyan beteg, aki legalább egy napig részesült aferezisben 5. táblázat: Az AMD3100-3102. sz. vizsgálat hatásossági eredményei - CD34+ sejt mobilizáció myeloma multiplexes betegeknél Hatásossági végpontb Mozobil és G-CSF (n = 148) Placebo és G-CSF (n = 154) p-érték a ? 2 napi aferezis után ? 6 × 106 sejt/kg sejtszámot és sikeres megtapadást elérő betegek 104 (70,3%) 53 (34,4%) < 0,001 a A p-érték kiszámítása a kiindulási thrombocytaszámmal blokkolt Cochran-Mantel-Haenszel statisztika alkalmazásával történt b Statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a ? 6 × 106 sejt/kg sejtszámot ? 2 napi aferezis után a Mozobil és G-CSF csoportban (n = 106; 71,6%) mint a placebo és G-CSF csoportban (n = 53; 34,4%), p < 0,001; statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a ? 6 × 106 sejt/kg sejtszámot ?4 napi aferezis után a Mozobil és G-CSF csoportban (n = 112; 75,7%) mint a placebo és G-CSF csoportban (n = 79; 51,3%), p < 0,001; statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a ? 2 × 106 sejt/kg sejtszámot ? 4 napi aferezis után a Mozobil és G-CSF csoportban (n = 141; 95,3%) mint a placebo és G-CSF csoportban (n = 136; 88,3%), p = 0,031. 6. táblázat: Az AMD3100-3102. sz. vizsgálat - Azon myeloma multiplexben szenvedő betegek aránya, akik az aferezis napjára elérték a ? 6 × 106 CD34+ sejt/kg sejtszámot Napok Aránya a Mozobil és G-CSF csoportban (n = 144b) Aránya a placebo és G-CSF csoportban (n = 150b) 1 54,2% 17,3% 2 77,9% 35,3% 3 86,8% 48,9% 4 86,8% 55,9% a A százalék meghatározása Kaplan-Meier módszerrel történt b n = minden olyan beteg, aki legalább egy napig részesült aferezisben Kiegészítő kezelésre szoruló betegek Az AMD3100-3101 vizsgálat keretében 62 olyan beteg kapott Mozobil és G-CSF alkalmazásával történő nyílt kiegészítő kezelést (tíz beteg a Mozobil + G-CSF csoportban, 52 pedig a placebo + G-CSF csoportban), akiknek szervezete nem tudott elegendő számú CD34+ sejtet mobilizálni, így az átültetést nem lehetett elvégezni náluk. E betegek 55%-ánál (62-ből 34 esetben) sikerült ? 2 ×106/kg CD34+ sejtet mobilizálni, és az átültetés sikerrel járt. Az AMD3100-3102 vizsgálat keretében 7 beteg (mind a placebo + G-CSF csoportból) részesült kiegészítő kezelésben. E betegek 100%-ánál (7-ből 7 esetben) sikerült ? 2 ×106/kg CD34+ sejtet mobilizálni, és az átültetés sikeres volt. Az egyes átültetések során felhasznált haemopoeticus őssejtek mennyiségét a vizsgáló határozta meg; nem feltétlenül használták fel az összes levett haemopoeticus őssejtet. A III. fázisú vizsgálatokban az átültetésen átesett betegeknél a neutrofil-megtapadásig eltelt középidő (10-11 nap), a thrombocytamegtapadásig eltelt középidő (18-20 nap) és a graft megmaradása a transzplantációt követően max. 12 hónapig hasonló volt a Mozobil és a placebo csoportban. A II. fázisú igazoló vizsgálatokból származó mobilizációs és megtapadási adatok (plerixafor 0,24 mg/ttkg az aferezis előtti nap este vagy reggel) non-Hodgkin lymphomás, Hodgkin lymphomás vagy myeloma multiplexes betegek esetében hasonlók voltak a III. fázisú vizsgálatok adataihoz. A placebo-kontrollos vizsgálatokban az első aferezist megelőző nap 24 órájában - az előző naptól egészen az első aferezisig - értékelték, hogy hányszorosára emelkedik a perifériás vér CD34+ sejtszáma (sejt/µl) (7. táblázat). Ebben a 24-órás időszakban az első adag 0,24 mg/ttkg plerixafor beadására 10-11 órával az aferezis előtt került sor. 7. táblázat: A perifériás vér CD34+ sejtszámának nagyságrendi növekedése a Mozobil beadását követően Vizsgálat Mozobil és G-CSF Placebo és G-CSF Középérték Átlag (szórás) Középérték Átlag (szórás) AMD3100-3101 5,0 6,1 (5,4) 1,4 1,9 (1,5) AMD3100-3102 4,8 6,4 (6,8) 1,7 2,4 (7,3) Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség 0 és 1 éves kor közötti gyermekek esetén eltekint a Mozobil vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően rosszindulatú betegségek kezelésére alkalmazott kemoterápia okozta, vérképző őssejtek autológ transzplantációját szükségessé tevő myelosuppressio indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk). A Mozobil hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt, multicentrikus, kontrollos vizsgálatban értékelték, szolid daganatos betegeknél (beleértve a neuroblastomát, sarcomát, Ewing sarcomát) vagy olyan lymphomában szenvedő gyermekeknél, akik alkalmasak voltak autológ őssejt transzplantációra (DFI12860). A leukaemiás, az őssejtmobilizáció előtt tartós magas százalékos csontvelő érintettséget mutató, vagy korábban őssejt transzplantáción átesett betegeket kizárták a vizsgálatból. Negyvenöt (legalább 1 éves, de 18 évesnél fiatalabb) gyermeket és serdülőt randomizáltak 2:1 arányban 0,24 mg/kg dózisú Mozobil + standard mobilizációra (G-CSF kemoterápiával vagy anélkül) vagy kontrollra (kizárólag standard mobilizáció). A medián életkor 5,3 év (min:max 1:18) volt a Mozobil karon ezzel szemben a kontroll karon 4.7 év (min:max 1:17) volt. Csak egy, 2 év alatti beteget randomizáltak a plerixafor kezelési karra. A kezelési karok között nem volt egyensúly a perifériás vér, első aferezis előtti (azaz a plerixafor alkalmazása előtti) CD34+ sejtszámának tekintetében. A perifériás vérben keringő CD34+ sejtszám alacsonyabb volt a prelixafor karon. A perifériás vér CD34+ sejtszám kiindulási értéke 15 sejt/µl volt a Mozobil karon szemben a kontroll karon lévő 35 sejt/µl értékkel. Az elsődleges elemzések a perifériás vér CD34+ sejtszámának legalább a megduplázódását mutatták a Mozobil karon a betegek 80%-ánál, szemben a kontroll karnál megfigyelt 28,6%-os értékkel (p = 0,0019). Mindezeket az első tervezett aferezist megelőző nap reggelétől az aferezis napjának reggeléig figyelték meg, A perifériás vér CD34+ sejtszám emelkedés medián értéke a kindulástól az aferezis napjáig 3,2-szeres volt a Mozobil karon és 1,4-szeres a kontroll karon. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A plerixafor farmakokinetikáját lymphomás és myeloma multiplexes betegeknél vizsgálták 0,24 mg/ttkg klinikai adagszint mellet, G-CSF kezelést követően (4 napon át naponta egyszer 10 µg/ttkg). Felszívódás A plerixafor subcutan alkalmazást követően gyorsan felszívódik; a maximális koncentráció körülbelül 30-60 percen belül (tmax) alakul ki. Előzőleg 4 napon át G-CSF kezelésben részesülő betegeknél a 0,24 mg/ttkg dózis subcutan alkalmazását követően a plerixafor maximális plazmakoncentrációja (Cmax) 887 ± 217 ng/ml, szisztémás expozíciója (AUC0-24) pedig 4337 ± 922 ng·óra/ml volt. Eloszlás A plerixafor közepes mértékben, maximum 58%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez. A plerixafor látszólagos eloszlási térfogata emberben 0,3 l/kg, ami azt bizonyítja, hogy a plerixafor nagyrészt (de nem kizárólag) az extravascularis folyadéktérben oszlik el. Biotranszformáció A plerixafor in vitro nem humán máj mikroszómák vagy humán elsődleges hepatocyták segítségével metabolizálódik, és in vitro nincs gátló hatással a főbb gyógyszermetabolizáló CYP450 enzimekre (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5). Humán hepatocytákkal végzett in vitro vizsgálatokban a plerixafor nem fokozta a CYP1A2, CYP2B6 és CYP3A4 enzimek aktivitását. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a plerixafor esetében kicsi az esély a P450-függő gyógyszerkölcsönhatásoknak. Elimináció A plerixafor legnagyobb részben a vizelettel ürül. Normál veseműködésű egészséges önkéntesekben a beadott 0,24 mg/ttkg adag 70%-a a beadást követő 24 órában változatlan formában ürült a vizelettel. A plazma eliminációs felezési idő (t1/2) 3-5 óra. Egy MDCKII és MDCKII-MDR1 sejt-modellekkel végzett in vitro vizsgálatban a plerixafor nem viselkedett a P-glikoprotein szubsztrátjaként vagy inhibitoraként. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Egyszeri 0,24 mg/ttkg plerixafor dózis alkalmazása után a clearance lecsökkent a különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, és a csökkenés egyértelmű összefüggést mutatott a kreatinin-clearance-szel (KrCl). A plerixafor közepes AUC0-24-értéke enyhe (KrCl 51-80 ml/perc) vesekárosodás esetén 5410 ng·óra/ml, közepesen súlyos (KrCl 31-50 ml/perc) esetben 6780 ng·óra/ml, súlyos (KrCl ? 30 ml/perc) esetben pedig 6990 ng•óra/ml volt, amely magasabb, mint a normál veseműködésű egészséges önkéntesekben megfigyelt expozíció (5070 ng·óra/ml). A vesekárosodás a Cmax-értékét nem befolyásolta. Nem A populációs farmakokinetikai elemzés szerint a betegek neme nem befolyásolja a plerixafor farmakokinetikáját. Idősek A populációs farmakokinetikai elemzés szerint az életkor nem befolyásolja a plerixafor farmakokinetikáját. Gyermekek és serdülők A plerixafor farmakokinetikáját 48, szolid daganatos betegségben szenvedő (1 éves vagy idősebb és 18 év alatti) gyermeknél és serdülőnél értékelték, 0,16, 0,24 és 0,32 mg/kg-os subcutan adagokat alkalmazva standard mobilizációnál (G-CSF kemoterápiával vagy anélkül). Populációs farmakokinetikai modell alapján és a felnőttekhez hasonlóan, a µ/kg alapú adagolás, a plerixafor expozíció emelkedését eredményezi a gyermekeknél a testtömeg növekedésével arányosan. Ugyanazon, 240 µ/kg-os kezelési rendnél, az átlagos plerixafor expozíció (AUC0-24h) a 2 - < 6 éves (1410 ng ó/ml), a 6 - < 12 éves (2318 ng ó/ml), és a 12 - < 18 éves (2981 ng ó/ml) gyermekeknél alacsonyabb, mint a felnőtteknél (4337 ng ó/ml). Populációs farmakokinetiaki modell alapján az átlagos plerixafor expozíció (AUC0-24h) a 2 - < 6 éves (1905 ng ó/ml), a 6 - < 12 éves (3063 ng ó/ml), és a 12 - < 18 éves (4015 ng•h/ml) gyermekeknél, 320 µ/kg dózis esetén, közelebb van a 240 µ/kg dózist kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióhoz. A CD34+ sejtek mobilizációját a perifériás vérben a vizsgálat 2. szakaszában figyelték meg. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A patkányokon és egereken végzett egyszeri adagos subcutan vizsgálatok szerint a plerixafor átmeneti, de súlyos neuromuscularis hatásokat (koordinálatlan mozgás), szedatív hatásokat (hipoaktivitás), dyspnoét, hasi vagy oldal fekvést és/vagy izomgörcsöket okozhat. Az ismételt dózisú állatkísérletekben, patkányokban és kutyákban a plerixafor rendszeresen megfigyelt egyéb hatásai közé tartozik az emelkedett fehérvérsejtszám a keringésben és fokozott kálcium- és magnéziumürülés a vizelettel, patkányokban az enyhén megnövekedett lépsúly, kutyákban a hasmenés és a tachycardia. A patkányok és/vagy kutyák májában és lépében szövettanilag igazolt extramedullaris haemopoiesis előfordulását figyelték meg. A fenti hatások némelyikét a humán klinikai expozíció nagyságrendjének megfelelő vagy ezt csak kismértékben meghaladó szisztémás expozíció esetén is rendszeresen megfigyelték. A fiatal törpemalacokon végzett, dózistartományt megállapító vizsgálati eredmények, és a fiatal patkányokon végzett, dózistartományt maghatározó vizsgálatok eredményei azonosak voltak a felnőtt egereknél, patkányoknál és kutyáknál megfigyelt eredményekkel. Fiatal patkányoknál, maximálisan tolerált adagoknál (maximum tolerated dose=MTD), az expozíciós határ ? 18-szorosa volt, a legfeljebb 18 éves gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott legmagasabb adagnak. Egy általános receptoraktivitásra vonatkozó in vitro vizsgálat kimutatta, hogy a maximális humán szisztémás szint többszörösét kitevő koncentrációban (5 µg/ml) a plerixafor közepes vagy erős kötődési affinitással rendelkezik számos különböző receptorhoz, amelyek elsősorban a preszinaptikus idegvégződéseknél találhatók a központi idegrendszerben (central nervous system=CNS) és/vagy a perifériás idegrendszerben (peripheral nervous system=PNS) (N típusú kalciumcsatorna, SKCA káliumcsatorna, hisztamin H3, M1 és M2, muszkarinos acetilkolin, ?1B és ?2C adrenerg, neuropeptid Y/Y1 és glutamát-NMDA poliamin receptorok). Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert. Az intravénásan alkalmazott plerixafor patkányokon végzett biztonságossági farmakológiai vizsgálatai azt mutatták, hogy a humán klinikai expozíciónál magasabb szisztémás expozíciók légzési és szívproblémákat okoztak. A subcutan adagolás azonban kizárólag magasabb szisztémás expozíciós szinteknél váltott ki légzési és cardiovascularis hatásokat. Az SDF-1? és CXCR4 jelentős szerepet játszik az embrionális-magzati fejlődésben. A vizsgálatok alapján a plerixafor patkányokban és nyulakban fokozza a reszorpciót, csökkenti a magzati súlyt, késlelteti a vázrendszer kifejlődését és növeli a magzati rendellenességek számát. Az állati modellek alapján feltételezhető, hogy az SDF-1? és CXCR4 felelős a magzati vérképzés, vascularisatio és agyi fejlődés szabályozásáért. Patkányokban és nyulakban a "Nincs megfigyelhető nemkívánatos hatás szint-nek megfelelő szisztémás expozíció a teratogén hatások tekintetében hasonló vagy kisebb nagyságrendű volt, mint a betegeknél alkalmazott terápiás adagok esetében. Ez a teratogén potenciál feltehetőleg a farmakodinámiás hatásmechanizmusnak tudható be. Patkányokon végzett megoszlási vizsgálatokban a radioaktív izotóppal jelölt plerixafor a hímekben kimutatható volt a reproduktív szervekben (herék, petefészkek, méh), két héttel mind az egyszeri, mind a 7 naponta ismételt adagolás után, nőstényekben pedig a 7 naponta ismételt adagolást követően. A szöveti elimináció lassú volt. A plerixafornak a férfi reprodukciós képességre és a postnatalis fejlődésre kifejtett potenciális hatását nem klinikai vizsgálatokban nem értékelték. A plerixafor non-Hodgkin lymphoma, glioblastoma, medulloblastoma és akut lymphoblastos leukaemia esetében in vivo vizsgálatokban, szakaszosan alkalmazva gátolta a tumor növekedését. A plerixafor 28 napon át történő, folyamatos alkalmazása esetén a non-Hodgkin lymphoma növekedését figyelték meg. Az e hatással összefüggő lehetséges kockázat a plerixafor rövid időtartamú javasolt alkalmazása miatt embereknél várhatóan alacsony. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Áttetsző, I-es típusú üvegből készült, 2 ml-es injekciós üveg klórbutil/butil gumidugóval és műanyag lepattintható zárósapkás alumínium kupakkal. Injekciós üvegenként 1,2 ml oldat. Egy doboz 1 injekciós üveget tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felbontatlan injekciós üveg 3 év. Felbontás után Mikrobiológiai okból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, az elkészített oldat tárolási idejéért és körülményeiért a felelősség a felhasználót terheli. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Hollandia. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/09/537/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. július 31. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. április 11. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes korban lévő nők A fogamzóképes korban lévő nőknek a kezelés alatt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Terhesség A plerixafor terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan nincs megfelelő adat. A farmakodinámiás hatásmechanizmus alapján, a terhesség idején alkalmazott plerixafor vélhetően fejlődési rendellenességeket okoz. Az állatokon végzett kísérletek teratogenitást mutattak (lásd 5.3 pont). A Mozobilt a terhesség idején nem szabad alkalmazni, kivéve, ha a nő klinikai állapota feltétlenül szükségessé teszi a plerixafor-kezelést. Szoptatás Nem ismert, hogy a plerixafor kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. A Mozobil-kezelés idejére a szoptatást meg kell szakítani. Termékenység Nem ismert, hogy a plerixafor milyen hatást gyakorol a férfiak és a nők termékenységére (lásd 5.3 pont). | 
