Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Hányáscsillapítók és hányinger elleni szerek. Szerotonin (5HT3-receptor) antagonista
ATC kód: A04AA01

Hatásmechanizmus
Az ondanszetron nagyhatású, igen szelektív 5HT3-receptor antagonista. A hányinger és hányás csillapításának pontos hatásmechanizmusa nem ismert. A kemoterápiás szerek és a sugárkezelés 5HT-felszabadulást okoznak a vékonybélben, ami az 5HT3-receptorokat ingerelve az afferens vagus rostok közvetítésével hányási reflexet vált ki. Az ondanszetron ennek a reflexnek a kiváltását gátolja meg. Az afferens vagus rostok aktiválása 5HT felszabadulását okozza a negyedik agykamra alapján elhelyezkedő area postrema területén is, és ez központi mechanizmus útján szintén elősegítheti a hányást. Így az ondanszetron valószínűleg a környéki, mind a központi idegrendszerben elhelyezkedő idegsejteken lévő 5HT3-receptorokra gyakorolt antagonista hatásának köszönhetően hatékony a citotoxikus kemoterápia és a radioterápia által kiváltott hányinger és hányás kezelésében. A műtét utáni hányinger és hányás elleni hatásának a mechanizmusa nem ismert, de közös útjai lehetnek a citotoxikus szerek által kiváltott hányingert és hányást kiváltó mechanizmusával.

Az ondanszetron a plazma prolaktinkoncentrációját nem változtatja meg.

Az ondanszetron szerepe az opiátok által kiváltott hányásban még nem bizonyított.

QT-megnyúlás
Az ondanszetron QTc-szakaszra gyakorolt hatását egy kettős vak, randomizált, placebo- és aktív (moxifloxacin)-kontrollos, keresztezett vizsgálatban értékelték 58 egészséges felnőtt férfinál és nőnél. Az ondanszetront 8 mg-os és 32 mg-os dózisban, 15 perces intravénás infúzióban adták be. A nagyobb, 32 mg-os vizsgált dózisnál a QTcF placebóhoz viszonyított maximális átlagkülönbsége (90% CI felső határérték) a kiindulási értékkel való korrekciót követően 19,6 (21,5) ms volt. A kisebb, 8 mg-os vizsgált dózisnál a QTcF placebóhoz viszonyított maximális átlagkülönbsége (90% CI felső határérték) a kiindulási értékkel való korrekciót követően 5,8 (7,8) ms volt. Ebben a vizsgálatban nem észleltek 480 ms-nál nagyobb QTcF értékeket, továbbá nem volt 60 ms-nál nagyobb QTcF-megnyúlás.

Gyermekek és serdülők

Kemoterápia okozta hányinger és hányás
Az ondanszetron hatásosságát kemoterápia okozta hányás és hányinger csillapításában 415, 1-18 éves betegen végzett kettős vak, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték (S3AB3006). A kemoterápiás napokon a betegek vagy 5 mg/m2 ondanszetront kaptak intravénásan, majd 4 mg ondanszetront szájon át 8-12 órával később; vagy 0,45 mg/ttkg ondanszetront intravénásan, majd placebót szájon át 8-12 órával később. A kemoterápia után mindkét csoport 4 mg ondanszetron szirupot kapott naponta kétszer 3 napig. A legrosszabb kemoterápiás napon a betegek 49%-a (5 mg/m2 intravénás ondanszetron + 4 mg ondanszetron per os), illetve 41%-a (0,45 mg/ttkg intravénás ondanszetron + placebo per os) nem hányt. A kemoterápia után mindkét csoport 4 mg ondanszetron szirupot kapott naponta kétszer 3 napig. A mellékhatások összes előfordulásában és jellegében nem volt különbség a két csoport között.

Egy kettősvak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban (S3AB4003), amelybe 438, 1-17 éves beteget vontak be, a kemoterápia legrosszabb napján nem lépett fel hányás
* a betegek 73%-ánál, amikor az ondanszetront 5 mg/m2 adagban alkalmazták intravénásan 2-4 mg per os dexametazonnal együtt;
* a betegek 71%-ánál, amikor a kemoterápiás napokon szirupban 8 mg ondanszetron alkalmazták 2-4 mg per os dexametazonnal együtt.

A kemoterápia után mindkét csoport 4 mg ondanszetron szirupot kapott naponta kétszer 2 napig. A mellékhatások előfordulásában és jellegében nem volt különbség a két csoport között.

Az ondanszetron hatásosságát 75, 6-48 hónapos gyermeken vizsgálták egy nyílt, nem összehasonlító, egykarú vizsgálatban (S3A40320). Valamennyi gyermek 0,15 mg/ttkg-os adagban kapott intravénás ondanszetront fél órával a kemoterápiás kezelés kezdete előtt, majd 4, ill. 8 órával az első adag után. A betegek 56%-ban sikerült elérni a hányás teljes csillapítását.

Egy másik nyílt, nem összehasonlító, egykaros vizsgálat (S3A40320) tanulmányozta az egyszeri intravénás 0,15 mg/ttkg adagban alkalmazott ondanszetron hatásosságát, melyet 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetén két 4 mg-os szájon át alkalmazott ondanszetron adag követett, 12 éves és idősebb gyermekek estén pedig két 8 mg-os adag (összesen 28 gyermek vett részt a vizsgálatban). A betegek 42%-ban sikerült elérni a hányás teljes csillapítását.

Műtét utáni hányinger és hányás megelőzése
Az ondanszetron egyszeri adagjának hatásosságát műtét utáni hányinger és hányás megelőzésében egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték 670, 1-24 hónapos gyermek részvételével (fogamzás utáni életkor ? 44 hét, testtömeg ? 3 kg). A vizsgálatba bevont általános anesztéziában végrehajtott elektív műtéti beavatkozást terveztek, ASA státuszuk ? III-as volt. Az anesztézia kezdete után 5 percen belül a beteg egyszeri adag, 0,1 mg/ttkg ondanszetront kapott. Azoknak a betegeknek az aránya, akik a 24 órás megfigyelési időszakban (ITT) legalább egyszer hánytak nagyobb volt a placebóval kezelt csoportban, mint az ondanszetronnal kezelt betegeknél (28% vs. 11%, p<0,0001).

Négy kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek általános érzéstelenítésen átesett 1469 fiú- és lánybetegen (2 és 12 éves kor között). A randomizált betegek vagy egyetlen intravénás ondanszetron adagot kaptak (0,1 mg/ttkg 40 kg-nál kisebb testtömegű beteg gyermekeknek; 4 mg 40 kg-nál nagyobb testtömegű beteg gyermekeknek; betegszám: 735) vagy placebót (betegszám: 734). A vizsgálati gyógyszert legalább 30 másodperc alatt adták be, közvetlenül az anesztézia bevezetése előtt vagy rögtön utána. Az ondanszetron szignifikánsan hatásosabb volt a hányinger és hányás megelőzésében, mint a placebo. A vizsgálatok eredményeit a 3. táblázat foglalja össze.

3. táblázat: Műtét utáni hányinger és hányás megelőzése és kezelése gyermekkorú betegeknél - a kezelésre adott válasz 24 óra alatt
Vizsgálat
Végpont

Ondanszetron %
Placebo
%
p érték

S3A380
CR
68
39
?0,001
S3GT09
CR
61
35
?0,001
S3A381
CR
53
17
?0,001
S3GT11
Nincs hányinger
64
51
0,004
S3GT11
Nincs hányás
60
47
0,004
CR (complete response) = nincsenek hányási epizódok, beavatkozás vagy kivonás a vizsgálatból

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Per os alkalmazást követően az ondanszetron passzívan és teljesen felszívódik a gyomor-bélcsatornából, és "first pass" metabolizmuson esik át. Egyszeri 8 mg-os adag után körülbelül 1,5 óra múlva éri el a mintegy 30 ng/ml-es maximális plazmakoncentrációt. A 8 mg feletti adagok esetén az ondanszetron szisztémás expozíciója az adaggal arányosnál nagyobb mértékben növekszik, ez a "first pass" metabolizmus némi csökkenését jelezheti a nagyobb orális adagok mellett. Egy 8 mg-os tabletta bevétele után az átlagos biohasznosulás egészséges férfiakban kb. 55-60%. A biohasznosulás a per os alkalmazás után táplálék jelenlétében kissé fokozódik, de a savkötők nem befolyásolják.

Az ondanszetron diszpozíciója per os, intramuscularis (im.) és intravénás (iv.) adagolás után hasonló, a terminális felezési ideje kb. 3 óra, a dinamikus egyensúlyi (steady state) megoszlási térfogat pedig kb. 140 liter. Egyenértékű szisztémás expozíció tapasztalható az ondanszetron intramuscularis és intravénás alkalmazása után.

A 4 mg ondanszetron 5 perc alatt beadott intravénás infúziója kb. 65 ng/ml-es maximális plazmakoncentrációt eredményez. Az ondanszetron intramuscularis alkalmazás után kb. 25 ng/ml-es maximális plazmakoncentrációt ér el az injekció beadásától számított 10 percen belül.

Ondanszetron végbélkúp adását követően, az adagolást követően 15-60 perc között vált kimutathatóvá az ondanszetron plazmakoncentrációja. Az alapvetően lineárisan emelkedő koncentráció, jellemzően 6 órával az adagolás után éri el a 20-30 ng/ml-es csúcskoncentrációt. Ezután a plazmakoncentráció lecsökken, de lassabb ütemben, mint per os adminisztrációt követően a folyamatos ondanszetron felszívódás miatt. Az ondanszetron teljes biohasznosulása a végbélkúpból megközelítőleg 60%, amire a nem nincs hatással. A végbélkúp beadását követő eliminációs fázis felezési idejét a felszívódási ráta, és nem a szisztémás clearance sebessége határozza meg. A felezési idő kb. 6 óra. Nőknél a felezési idő klinikailag nem szignifikáns, kismértékű emelkedést mutatott a férfiakéhoz képest.

Az ondanszetron nem nagy (70-76%-os) mértékben kötődik a fehérjékhez. A szisztémás keringésből az ondanszetron túlnyomórészt a májban, többféle enzimes úton metabolizálva kerül ki. A felszívódott adag kevesebb, mint 5%-a választódik ki változatlanul a vizelettel. A CYP2D6 enzim hiánya (a debrizokin polimorfizmus) nincs hatással az ondanszetron farmakokinetikájára. Az ondanszetron farmakokinetikai tulajdonságai az ismételt adagoláskor nem változnak.

Nemek
Az ondanszetron diszpozíciója a nemek között különbséget mutatott, nőkben a per os adag gyorsabban és nagyobb mennyiségben szívódott fel, és szisztémás clearance-e, ill. (testtömeg arányos) megoszlási térfogata csökkent.

Gyermekek és serdülők (1 hónapostól 17 éves korig)
Műtéti beavatkozáson átesett 1-4 hónapos pediátriai betegeknél (n=19) a testtömegre normalizált clearance megközelítőleg 30%-kal volt lassúbb, mint az 5-24 hónapos életkorú betegeknél (n=22), de hasonló volt a 3-12 éves életkorú betegekéhez. A felezési idő az 1-4 hónapos betegpopulációban átlagosan 6,7 óra volt, összehasonlítva az 5-24 hónapos és a 3-12 éves korosztálynál mért 2,9 órával. Az 1-4 hónapos betegpopulációnál észlelt farmakokinetikai eltérések részben az újszülöttek és csecsemők magasabb teljes testvíz arányával, valamint a vízben oldódó gyógyszerek, mint az ondanszetron, nagyobb megoszlási térfogatával magyarázhatók.

3 és 12 év közötti életkorú gyermekeknél, akik általános anesztéziában végrehajtott elektív műtéti beavatkozáson estek át, az ondanszetron clearance-ének és megoszlási térfogatának abszolút értékei kisebbek voltak, összehasonlítva a felnőtt betegek adataival. Mindkét paraméter a testsúllyal lineárisan nőtt, és 12 éves életkorra az értékek megközelítették a fiatal felnőttek értékeit. Amikor a clearance-et és a megoszlási térfogatot a testtömegre normalizálták, ezeknek a paramétereknek az értékei hasonlóak voltak a különböző korcsoportokban. A testtömeg alapján számolt adagolás kiegyenlíti a korfüggő különbségeket, és hatékonyan normalizálja a szisztémás expozíciót gyermekkorú betegekben.

Populációs farmakokinetikai elemzést végeztek 428 egyénnél (rákbetegek, műtött betegek és egészséges önkéntesek), egy hónapos és 44 éves közötti életkorban, ondanszetron intravénás adása után. Az elemzés eredménye szerint az ondanszetron gyermekeknél és serdülőknél mért szisztémás expozíciója (AUC) per os és intravénás adást követően hasonló volt a felnőttekéhez, kivéve az 1-4 hónapos csecsemőket. A megoszlási térfogat összefüggött az életkorral, és felnőtteknél alacsonyabb volt, mint csecsemőknél és gyermekeknél. A clearance összefüggött a testtömeggel, de az életkorral nem, kivéve az 1-4 hónapos csecsemőket. Nehéz megállapítani, hogy az 1-4 hónapos csecsemőknél a clearance további csökkenése az életkorral összefüggésben állt-e, vagy csak egy, a vizsgált betegek alacsony számából fakadó eltérésről volt-e szó ebben a korcsoportban. Miután a 6 hónaposnál fiatalabb betegek műtét utáni hányinger és hányás esetén egyetlen adagot kapnak, a clearance csökkenésének valószínűleg nincs klinikai jelentősége.

Idősek
Egészséges idős önkénteseken végzett korai fázis I. vizsgálatokban az ondanszetron-clearance értéke a korral összefüggően kismértékű csökkenést, felezési ideje emelkedést mutatott. Azonban a nagymérvű egyének közötti variabilitás jelentős átfedést eredményezett a fiatalabb (<65 év) és az idősebb betegek (? 65 év) farmakokinetikai paraméterei között, és nem volt olyan általános különbség a CINV klinikai vizsgálatokba bevont fiatalabb és az idős daganatos betegek biztonságossági és hatásossági paramétereiben, amelyek támogatnák az idősebbekre vonatkozó külön adagolási ajánlásokat.

Egy közelmúltbeli ondanszetron plazmakoncentráció és expozíció-válasz modell alapján a fiatal felnőttekhez képest a 75 éves vagy idősebb betegek esetében a QTcF-re gyakorolt nagyobb hatás várható. Az intravénás alkalmazásra külön adagolási információ vonatkozik a 65 év felettiek és a 75 év felettiek számára.

Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance 15-60 ml/perc) esetében az ondanszetron intravénás alkalmazása után mind a szisztémás clearance, mind pedig a megoszlási térfogat csökken, amely az eliminációs felezési idő csekély, ám klinikailag jelentéktelen növekedését (5,4 óra) vonja maga után. A súlyos vesekárosodásban szenvedő, rendszeres hemodialízisre szoruló betegek egy vizsgálatában a (dialízisek közötti időszakban tanulmányozva) az intravénás alkalmazás után az ondanszetron farmakokinetikája lényegében változatlan volt.

Májkárosodás
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél per os, intravénás vagy intramuscularis adagolás után az ondanszetron szisztémás clearance-e kifejezetten csökken, eliminációs felezési ideje megnyúlik (15-32 óra), orális biohasznosulása pedig - a csökkent preszisztémás metabolizmusnak tulajdoníthatóan - megközelíti a 100%-ot. Az ondanszetron végbélkúpként történő adagolását követő farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nincsenek további jelentős adatok.