Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Gyomornedv-ellenálló filmtabletta. Sárga, kerek, mindkét oldalán domború felületű, 7,30 mm átmérőjű, gyomornedv-ellenálló filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg rabeprazol-nátriumot tartalmaz (ami 18,85 mg rabeprazollal egyenértékű) gyomornedv-ellenálló filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Mannit, nehéz magnézium-oxid, hidroxipropilcellulóz, alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz, magnézium-sztearát. Közbenső bevonat: etilcellulóz (STD 10) nehéz magnézium-oxid Bevonat: Hipromellóz-ftalát (HP55), dibutil-szebakát, sárga vas-oxid (E172), titán dioxid (E171), talkum. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Rabeman az alábbiak kezelésére javallott: - Aktív nyombélfekély. - Aktív benignus gyomorfekély. - Szimptómás erozív vagy ulceratív gastro-oesophagealis reflux betegség (GORD). - Gastro-oesophagealis reflux betegség (GORD) hosszú távú kezelése (fenntartó kezelés). - Közepesen súlyos vagy nagyon súlyos gastro-oesophagealis reflux betegség (szimptómás GORD) tüneti kezelése. - Zollinger-Ellison-szindróma. Megfelelő antibakteriális kezeléssel kiegészítve: - Helicobacter pylori eradikációja, peptikus fekélyben szenvedő betegeknél. (Lásd 4.2 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek/idősek: Aktív nyombélfekély és aktív benignus gyomorfekély: A javasolt adag aktív nyombélfekély és aktív jóindulatú gyomorfekély esetében egyaránt 20 mg (egy Rabeman 20 mg-os tabletta), amit naponta egyszer, reggel kell bevenni. Az aktív nyombélfekélyben szenvedő betegek többsége 4 héten belül meggyógyul. Egyes betegeknek azonban a gyógyulásig további 4 hetes kiegészítő kezelésre lehet szüksége. A legtöbb, aktív benignus gyomorfekélyben szenvedő beteg hat héten belül meggyógyul. Egyes betegeknek azonban a gyógyulásig további hat hetes kiegészítő kezelésre lehet szüksége. Erozív vagy ulceratív gastro-oesophagealis reflux betegség (GORD): Az ajánlott adag ebben a kórképben naponta egyszer 20 mg (egy Rabeman 20 mg-os tabletta), 4-8 héten keresztül. Gastro-oesophagealis reflux betegség hosszú távú kezelése (GORD fenntartó kezelés): Tartós kezelés során a fenntartó dózis naponta egyszer 20 mg (egy Rabeman 20 mg-os tabletta) vagy 10 mg?, a beteg válaszreakciójától függően. ?A 10 mg-os dózis esetén egyéb rabeprazol tartalmú készítményt kell alkalmazni. Közepesen súlyos vagy nagyon súlyos gastro-oesophagealis reflux betegség (szimptómás GORD) tüneti kezelése: Naponta egyszer 10 mg? az oesophagitisben nem szenvedő betegek esetében. Ha a tünetek négy héten belül nem múlnak el, a beteg további kivizsgálása szükséges. A tünetek megszűnését követően a tünetmentes állapotot igény szerinti adagolással lehet fenntartani, szükség esetén napi egyszeri 10 mg? bevételével. ? A 10 mg-os dózis esetén egyéb rabeprazol tartalmú készítményt kell alkalmazni. Zollinger-Ellison-szindróma: A javasolt kezdő adag felnőttek számára naponta egyszer 60 mg (három Rabeman 20 mg-os tabletta). Az adagot 120 mg/nap dózisra lehet emelni a beteg egyéni szükségleteitől függően. Naponta egyszeri adagolás legfeljebb 100 mg/nap dózisig alkalmazható. A 120 mg adagot megosztva, naponta kétszer 60 mg dózisban kell bevenni. A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg az klinikailag indokolt. Helicobacter pylori eradikációja: A H. pylori-val fertőzött betegeknél eradikációs terápia szükséges. Az alábbi kombináció alkalmazása ajánlott 7 napon keresztül: Naponta kétszer 20 mg Rabeman + naponta kétszer 500 mg klaritromicin és naponta kétszer 1 g amoxicillin. Különleges betegcsoportok Vese- és májkárosodás: Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózismódosításra. A rabeprazol-nátrium súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében való alkalmazáshoz lásd a 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések című pontot. Gyermekek és serdülők: A Rabeman alkalmazása gyermekeknél nem javasolt, mivel az e korcsoportban történő alkalmazással kapcsolatban nem áll rendelkezésre tapasztalat. Az alkalmazás módja: A napi egyszeri bevételt előíró javallatok esetében a Rabeman tablettát reggel, étkezés előtt kell bevenni. Bár a vizsgálatok szerint sem a gyógyszer bevételének időpontja, sem az étkezés nem gyakorol semmilyen hatást a rabeprazol-nátrium hatásosságára, ez a gyógyszerszedési rend elősegíti a kezelési előírások betartását. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a Rabeman tablettákat nem szabad elrágni vagy összetörni, hanem egészben kell lenyelni. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések című pontot. Gyermekek és serdülők: A Rabeman alkalmazása gyermekeknél nem javasolt, mivel az e korcsoportban történő alkalmazással kapcsolatban nem áll rendelkezésre tapasztalat. Az alkalmazás módja: A napi egyszeri bevételt előíró javallatok esetében a Rabeman tablettát reggel, étkezés előtt kell bevenni. Bár a vizsgálatok szerint sem a gyógyszer bevételének időpontja, sem az étkezés nem gyakorol semmilyen hatást a rabeprazol-nátrium hatásosságára, ez a gyógyszerszedési rend elősegíti a kezelési előírások betartását. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a Rabeman tablettákat nem szabad elrágni vagy összetörni, hanem egészben kell lenyelni. 4.3 Ellenjavallatok * A Rabeman ellenjavallt a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. * A Rabeman terhességben és szoptatás alatt ellenjavallt. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A rabeprazol kezelésre adott tüneti válasz nem zárja ki a gyomor- vagy oesophagealis malignitás meglétét, ezért a malignitás lehetőségét a Rabeman-terápia megkezdése előtt ki kell zárni. A tartós (egy évet meghaladó) kezelésben részesülő betegeket rendszeres ellenőrzés alatt kell tartani. Az egyéb protonpumpa-gátlókkal vagy szubsztituált benzimidazolokkal létrejövő keresztérzékenységi reakciók kockázata nem zárható ki. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy a Rabeman tablettákat nem szabad szétrágni, vagy összetörni, hanem egészben kell lenyelni. Vesekárosodás A rabeprazollal kezelt betegeknél akut tubulointerstitialis nephritist (TIN) figyeltek meg, amely a rabeprazol-terápia során bármikor jelentkezhet (lásd 4.8 pont). Az akut tubulointerstitialis nephritis veseelégtelenségbe progrediálhat. TIN gyanúja esetén a rabeprazol-kezelést le kell állítani, és azonnal meg kell kezdeni a megfelelő kezelést. Gyermekek és serdülők A Rabeman alkalmazása gyermekeknél nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre elegendő tapasztalat az e korcsoportban történő alkalmazással kapcsolatban. A forgalomba hozatalt követően beszámoltak vér-dyscrasiákról (thrombocytopenia és neutropenia). Az esetek többségében, amikor más kórok nem volt megállapítható, a tünetek enyhék voltak és a rabeprazol kezelés abbahagyása után megszűntek. A forgalomba hozatalt követő klinikai vizsgálatok során májenzim eltéréseket is jelentettek. Az esetek többségében, amikor más kórok nem volt megállapítható, az eltérések enyhék voltak, és a rabeprazol kezelés leállítása után megszűntek. Az enyhe- és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő, ill. a kor és nem tekintetében hasonló összetételű kontrollcsoportba tartozó betegekkel végzett vizsgálat során semmi nem utalt gyógyszerbiztonsággal kapcsolatos jelentős problémára. Mivel azonban súlyos májfunkció károsodásban szenvedő betegek rabeprazol-tartalmú gyógyszerekkel végzett kezelésével kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok, a gyógyszert felíró orvosnak kellő körültekintéssel kell eljárnia, amikor ilyen betegeknél először indít el rabeprazol-kezelést. Atazanavir és rabeprazol-nátrium egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). A protonpumpa-gátlókkal, többek között rabeprazollal végzett kezelés növelheti a Salmonella, Campylobacter és Clostridium difficile által előidézett gastrointestinalis fertőzések kockázatát (lásd 5.1 pont). A protonpumpa-gátlók - főként nagy adagok és tartós (>1 év) kezelés esetén - mérsékelten növelhetik a csípő-, csukló- és gerinctörés kockázatát, elsősorban időskorú, valamint olyan betegeknél, akiknél más, igazolt kockázati tényezők is fennállnak. Megfigyeléses vizsgálatok szerint a protonpumpa-gátlók 10-40%-kal növelik a törések összesített kockázatát. A kockázatnövekedéshez részben egyéb rizikófaktorok is hozzájárulhatnak. Az osteoporosis kockázatának kitett betegeket az érvényes klinikai irányelvek szerinti ellátásban kell részesíteni, ill. számukra megfelelő D-vitamin- és kalcium bevitelt kell biztosítani. Hypomagnesaemia Beszámoltak súlyos hypomagnesaemiáról azoknál a betegeknél, akiket legalább három hónapig, de a legtöbb esetben egy éven keresztül protonpumpa-gátlókkal, mint például rabeprazollal kezeltek. A hypomagnesaemia jelentkezhet olyan súlyos tünetekkel, mint a kimerültség, tetánia, delírium, convulsio, szédülés, kamrai ritmuszavar, de észrevétlenül is kezdődhet, amit eleinte figyelmen kívül hagyhatnak. A legtöbb érintett betegnél a hypomagnesaemia javult a magnéziumpótlás és a protonpumpa-gátlókkal való kezelés leállítása után. A várhatóan tartós kezelésben részesülő betegeknél, illetve azoknál, akik a protonpumpa-gátlókat hosszú ideig fogják digoxinnal vagy hypomagnesaemiát okozó szerekkel (pl.: diuretikumok) szedni, az egészségügyi szakembernek fontolóra kell vennie a magnéziumszint ellenőrzését a protonpumpa-gátló-kezelés megkezdése előtt és rendszeres időközönként a kezelés során. Rabeprazol és metotrexát egyidejű alkalmazása Irodalmi adatok alapján a protonpumpa-gátlók és a metotrexát (elsősorban nagy dózisban alkalmazva; lásd metotrexát alkalmazási előírása) együttes alkalmazásakor a metotrexát és/vagy metabolitjának vérszintje emelkedhet és elnyúlhat, ami metotrexát toxicitáshoz vezethet. A metotrexát nagy dózisú alkalmazásakor a protonpumpa-gátló kezelés átmeneti megszakítása megfontolható egyes betegeknél. B12 vitamin felszívódására kifejtett hatás A rabeprazol-nátrium, mint minden savlekötő gyógyszer, csökkentheti a B12 vitamin (cianokobalamin) felszívódását hypo-vagy achlorhydria következményeként. Ezt figyelembe kell venni alacsony B12 vitamin tartalékkal rendelkező, vagy hosszantartó kezelés következtében csökkent B12 vitamin felszívódásnak kitett betegeknél, ill., ha erre utaló klinikai jelek megfigyelhetők. Szubakut bőr lupus erythematosus (SCLE) A protonpumpa gátlók használata nagyon ritkán kapcsolatba hozható SCLE esetekkel. Elváltozások esetén, különösen, ha ez a bőr napnak kitett területén van, valamint ha ízületi fájdalommal társul, sürgősen orvoshoz kell fordulni és meg kell fontolni a Rabeman adagolásának leállítását. Az SCLE előfordulása valamely protonpumpa gátlóval történő korábbi kezelés esetén növelheti az SCLE esélyét más protonpumpa gátlók használata esetén is. Laboratóriumi vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás A megnövekedett kromogranin-A (CgA) szint zavarhatja a neuroendokrin tumorok vizsgálatait. Ezen kölcsönhatás elkerülése érdekében a Rabeman kezelést legalább 5 nappal a CgA mérés előtt fel kell függeszteni (lásd 5.1 pont). Amennyiben a CgA és gasztrin szintek az eredeti mérés után nem térnek vissza a referencia tartományba, a proton pumpa gátló kezelés felfüggesztése után 14 nappal meg kell ismételni a mérést. Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A farmakodinámiás tulajdonságok és a mellékhatás-profil alapján nem valószínű, hogy a Rabeman alkalmazása károsítaná a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha azonban az álmosság miatt csökken az éberség, ajánlott a gépjárművezetés és bonyolult gépek kezelésének kerülése. 4.9 Túladagolás Szándékos vagy véletlen túladagolással kapcsolatban csupán korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Az eddig előfordult maximális expozíció nem haladta meg a napi kétszer 60 mg-ot, illetve napi egyszer 160 mg-ot. A túladagolás tünetei általában enyhék, megfelelnek a készítmény ismert mellékhatás-profiljának, és további orvosi beavatkozás nélkül reverzibilisek. Nincs ismert specifikus antidotum. A rabeprazol nagymértékben kötődik a fehérjékhez ezért nem dializálható. Mint minden túladagolás esetén, tüneti kezelést és általános szupportív terápiát kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A rabeprazol-nátrium jelentős mértékben és tartósan gátolja a gyomorsav szekréciót. Létrejöhet interakció olyan vegyületekkel, amelyek felszívódása pH függő. Rabeprazol-nátrium és ketokonazol vagy itrakonazol egyidejű alkalmazása a gomba elleni készítmények plazmaszintjének szignifikáns mértékű csökkenésével járhat együtt. Ezért az egyes betegeket monitorozás alatt kell tartani annak érdekében, hogy eldönthető legyen, szükséges-e a dózis módosítása, amikor ketokonazolt vagy itrakonazolt rabeprazollal együtt alkalmaznak. Klinikai vizsgálatokban, továbbá egy specifikus gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás vizsgálatban, amelyekben antacidokat és rabeprazolt alkalmaztak együtt, nem figyeltek meg folyékony antacidokkal létrejövő kölcsönhatást. 300 mg atazanavir/100 mg ritonavir és omeprazol (napi egyszer 40 mg), vagy 400 mg atazanavir és lanzoprazol (napi egyszer 60 mg) együttadása egészséges önkénteseknél az atazanavir expozíció jelentős csökkenését eredményezte. Az atazanavir abszorpciója pH függő. Bár egyéb protonpumpa-gátlókkal nem végeztek vizsgálatokat, ezeknél is hasonló hatásra lehet számítani. Ezért a protonpumpa-gátlók - beleértve a rabeprazolt is - nem adhatók együtt atazanavirral (lásd 4.4 pont). Metotrexát Esetleírások, publikált populációs farmakokinetikai vizsgálatok illetve retrospektív elemzések alapján a protonpumpa-gátlók és a metotrexát (elsősorban nagy dózisban alkalmazva; lásd metotrexát alkalmazási előírása) együttes alkalmazásakor a metotrexát és/vagy metabolitjának, a hidroxi-metotrexátnak a vérszintje emelkedhet és elnyúlhat. Azonban metotrexát és protonpumpa-gátlók együttes adásával kapcsolatban formális interakciós vizsgálatokat nem végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A rabeprazollal végzett kontrollos klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett gyógyszer-mellékhatások a fejfájás, hasmenés, hasi fájdalom, asthenia, flatulencia, bőrkiütés és szájszárazság voltak. A klinikai vizsgálatok során tapasztalt mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos és átmeneti volt. A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően az alábbi mellékhatásokat jelentették. A gyakoriságot a következők szerint határozták meg: gyakori (?1/100-<1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100), ritka (?1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, leukocytosis Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység1,2, Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek anorexia hyponatraemia hypomagnesaemia (lásd 4.4 pont) Pszichiátriai kórképek insomnia idegesség depresszió zavartság Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás, szédülés somnolentia Szembetegségek és szemészeti tünetek látászavar Érbetegségek és tünetek perifériás oedema Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés, pharyngitis, rhinitis bronchitis, sinusitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom, székrekedés, flatulencia, fundus mirigy polipok (benignus) dyspepsia, szájszárazság, öklendezés gastritis, stomatitis, ízérzés-zavar mikroszkópos colitis Máj- és epebetegségek illetve tünetek hepatitis, icterus, hepaticus encephalopathia3 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, erythema2 viszketés, verejtékezés, hólyagos bőrreakciók2 erythema multiforme, toxicus epidermalis necrolysis (TEN), Stevens-Johnson-szindróma (SJS) szubakut bőr lupus erythematosus (lásd 4.4 pont) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei nem specifikus fájdalom, hátfájás myalgia, lábikragörcsök arthralgia, csípő-, csukló-, vagy gerinctörések (lásd 4.4 pont) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek húgyúti fertőzés tubulointerstitialis nephritis (amely veseelégtelenségbe progrediálhat) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók asthenia, influenzaszerű tünetek mellkasi fájdalom, hidegrázás, láz Laboratóriumi vizsgálatok eredményei emelkedett májenzim- értékek3 testtömeg-gyarapodás 1 Többek között arc oedema, hypotonia, dyspnoe. 2 Az erythema, a bullózus reakciók és a túlérzékenységi reakciók rendszerint megszűntek a kezelés leállítása után. 3 Cirrhosisban szenvedő betegeknél ritkán hepaticus encephalophatiáról számoltak be. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozott óvatosság javasolt az első rabeprazol-kezelés elindításakor (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere. Peptikus fekély és gastro-oesophagealis refluxbetegség (GORD) gyógyszerei, protonpumpa-gátlók. ATC kód: A02B C04 Hatásmechanizmus A rabeprazol-nátrium az antiszekréciós szerek, szubsztituált benzimidazolok csoportjába tartozik, és nem mutat antikolinerg vagy H2-antagonista tulajdonságot, de gátolja a gyomorsav szekréciót a H+/K+-ATP-áz enzim (sav vagy protonpumpa) specifikus gátlásával. A hatás dózisfüggő és a kiváltó ingertől függetlenül mind a bazális, mind a stimulált savszekréció gátlásához vezet. Állatkísérletek azt mutatják, hogy a rabeprazol-nátrium a beadás után gyorsan eltűnik mind a plazmából, mind a gyomor mucosából. A rabeprazol, mint gyenge bázis minden beadott adag után gyorsan felszívódik, és a parietalis sejtek savas környezetében koncentrálódik. A rabeprazol protonálás révén az aktív szulfonamid formává alakul át, majd reakcióba lép a protonpumpa szabad ciszteinjeivel. Antiszekréciós aktivitás 20 mg rabeprazol per os alkalmazása után az antiszekréciós hatás kezdete 1 órán belül, míg a maximális hatás 2-4 óra elteltével alakul ki. Az alap savkiválasztást és az étel stimulálta savkiválasztást gátló hatás 23 órával a rabeprazol első adagjának bevétele után sorrendben 69%-os, ill. 82%-os, és a gátló hatás 48 órán keresztül megmarad. A rabeprazol savkiválasztásra gyakorolt gátló hatása az ismételt napi egyszeri adagolással kissé nő, és 3 nap után eléri a dinamikus egyensúlyi állapotot. A gyógyszer megvonásakor a szekréciós aktivitás 2-3 napon belül normalizálódik. A bármely okból, többek között protonpumpa-gátló (pl. rabeprazol) kezelés miatt csökkenő gyomorsavtermelés következtében megnő az emésztőrendszerben normálisan jelenlévő baktériumok száma. A protonpumpa-gátlókkal végzett kezelés növelheti az olyan gastrointestinalis fertőzések kockázatát, mint amilyen a Salmonella, Campylobacter és Clostridium difficile infectio. Szérum-gasztrin hatás Klinikai vizsgálatokban a betegeket napi egyszeri 10 mg vagy 20 mg rabeprazol nátriummal kezelték 43 hónapon át. A savszekréciót gátló hatásra válaszul a szérum gasztrinszint az első 2-8 hét alatt megemelkedett, és stabil maradt a kezelés folytatása során. A kezelés befejezése után a gasztrin értékek rendszerint 1-2 héten belül a normál értékre tértek vissza. A 8 hétig rabeprazolt vagy összehasonlító kezelést kapott, több mint 500 beteg antrumból és fundusból származó gyomorbiopszia mintái nem mutattak szövettani elváltozást az ECL-sejt hisztológia, a gastritis mértéke, az atrophiás gastritis előfordulási gyakorisága, az intestinalis metaplázia vagy a H. pylori fertőzés megoszlása tekintetében. Több mint 250 beteg 36 hónapos folyamatos kezelése során nem találtak eltérést a kiindulási értékekhez viszonyítva. Egyéb hatások Ez ideig nem tapasztaltak a rabeprazol-nátriummal kapcsolatosan a központi idegrendszerre, cardiovascularis és légzőrendszerre kifejtett szisztémás hatást. A 2 hétig per os adott 20 mg rabeprazol nem befolyásolta a pajzsmirigyfunkciót, a szénhidrát-metabolizmust vagy a parathyreoid hormonok, kortizol, ösztrogén, tesztoszteron, prolaktin, kolecisztokinin, szekretin, glükagon, follikulus stimuláló hormon (FSH), luteinizáló hormon (LH), renin, aldoszteron vagy szomatotrop hormon keringési szintjét. Egészséges alanyokkal végzett vizsgálatok eredményei szerint a rabeprazol-nátrium nem lép klinikailag szignifikáns kölcsönhatásba az amoxicillinnel. A rabeprazol nem csökkenti az amoxicillin vagy klaritromicin plazmakoncentrációját, amikor ezeket a gyógyszereket felső gastrointestinalis H. pylori fertőzés eradikációja céljából adják együtt. A szekréciót gátló gyógyszerekkel végzett kezelés alatt a savszekréció csökkenésére adott válaszként a szérum gasztrinszint emelkedik. A gyomor csökkent aciditása miatt a CgA is emelkedik. A megnövekedett CgA szint zavarhatja a neuroendokrin tumorok vizsgálatait. A rendelkezésre álló, publikált bizonyítékok arra utalnak, hogy a proton pumpa gátlókat a CgA mérések előtt 5-14 nappal fel kell függeszteni. Ez lehetővé teszi, hogy a PPI kezelést követően esetleg hamisan emelkedett CgA szint visszatérjen a referencia tartományba. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A Rabeman gyomornedv-ellenálló filmtabletta rabeprazol-nátriumot tartalmaz, bélben oldódó (gyomorsav rezisztens) filmtabletta gyógyszerformában. Ez a gyógyszerforma azért szükséges, mert a rabeprazol sav hatására bomlik. A rabeprazol felszívódása tehát csak azután kezdődik meg, miután a tabletta elhagyta a gyomrot. A felszívódás gyors, a rabeprazol plazma csúcskoncentrációja 20 mg-os adag bevételét követően megközelítőleg 3,5 óra múlva alakul ki. 10-40 mg dózistartományban a rabeprazol plazma csúcskoncentráció (cmax) és a görbe alatti terület (AUC) lineáris. A per os adott 20 mg-os adag abszolút biohasznosulása (az intravénás alkalmazáshoz viszonyítva) kb. 52% a nagymértékű preszisztémás metabolizmusnak köszönhetően. Ezen túlmenően úgy tűnik, hogy a biohasznosulás ismételt adagoláskor nem növekszik. Egészséges egyéneknél a plazma felezési idő megközelítőleg 1 óra (0,7 - 1,5 óra közötti tartomány), a teljes-test clearance becsült értéke 283?98 ml/perc. Nem volt étellel létrejövő, klinikailag jelentős kölcsönhatás. Sem az elfogyasztott étel, sem a bevétel időpontja nem befolyásolja a rabeprazol-nátrium felszívódását. Eloszlás A rabeprazol megközelítőleg 97%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. Biotranszformáció és elimináció A rabeprazol-nátrium, az egyéb protonpumpa gátló (PPI) gyógyszerosztályba tartozó vegyületekhez hasonlóan a citokróm P450 (CYP450) hepaticus gyógyszer-metabolizáló rendszeren keresztül metabolizálódik. A humán máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok azt igazolják, hogy a rabeprazol-nátriumot a CYP450 izoenzimjei (CYP2C19 és CYP3A4) metabolizálják. Ezekben a vizsgálatokban a várható humán plazmakoncentrációban a rabeprazol nem indukálja, és nem is gátolja a CYP3A4 enzimet, és bár az in vitro kutatások nem mindig jelzik pontosan az in vivo eredményeket, nem várható interakció a rabeprazol és a ciklosporin között. Embernél a fő plazma-metabolit a tioéter (M1) és a karboxilsav (M6), de alacsonyabb koncentrációnál a kevésbé jelentékeny metabolitok, mint a szulfon- (M2), dezmetil-tioéter (M4) és merkaptursav (M5) is megjelennek. Csak a dezmetil metabolit (M3) rendelkezik kevés antiszekréciós aktivitással, de ez nincs jelen a plazmában. 14C-vel jelzett, egyszeri per os 20 mg rabeprazol adag után a gyógyszer nem jelent meg változatlan formában a vizeletben. Az alkalmazott adag megközelítőleg 90%-a távozott a vizelettel, elsősorban két metabolit, a merkaptursav konjugátum (M5) és karboxilsav konjugátum (M6) formájában, továbbá két ismeretlen metabolitként. A dózis maradéka a székletből volt visszanyerhető. Nem Egyszeri, 20 mg rabeprazol adag alkalmazása után a testtömegre és magasságra korrigálva nincs szignifikáns különbség a nemek között a farmakokinetikai paraméterek tekintetében. Vesekárosodás Stabil, végstádiumú, fenntartó hemodialízist igénylő vesebetegségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance ?5 ml/perc/1,73 m2) a rabeprazol az egészséges önkéntesekhez hasonló eloszlást mutatott. Az AUC és a cmax ezeknél a betegeknél megközelítőleg 35%-kal volt alacsonyabb, mint az egészséges önkénteseknél. A rabeprazol átlagos felezési ideje egészséges önkénteseknél 0,82 óra, hemodialízis alatt 0,95 óra, míg a hemodialízis után 3,6 óra volt. A gyógyszer-clearance a fenntartó hemodialízist igénylő vesebetegeknél megközelítőleg kétszerese volt annak, amit egészséges önkénteseknél tapasztaltak. Májkárosodás Egészséges önkéntesekhez viszonyítva az enyhe és közepesen súlyos, krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri 20 mg rabeprazol adag beadása után a rabeprazol AUC kétszeresére nőtt, míg a felezési idő 2-3-szorosára növekedett. Mindamellett, a 7 napon át, napi 20 mg adagban adott rabeprazol mellett a felezési idő csak 1,5-szeresére, míg a cmax csak 1,2-szeresére nőtt. Májkárosodásban a rabeprazol felezési ideje 12,3 óra, az egészséges önkéntesek 2,1 órás felezési idejével összehasonlítva. A farmakodinámiás válasz (gyomor pH ellenőrzés) hasonló volt a két csoportban. Idősek A rabeprazol eliminációja idős betegeknél valamelyest csökken. Naponta 20 mg rabeprazol-nátrium 7 napig tartó alkalmazását követően az AUC kb. a kétszeresére nőtt, míg a cmax 60%-kal, a t1/2 megközelítőleg 30%-kal volt magasabb a fiatal egészséges önkéntesekhez viszonyítva. Mindazonáltal a rabeprazol akkumulációjára nem volt bizonyíték. CYP2C19 polimorfizmus Naponta 20 mg rabeprazol 7 napig tartó adagolását követően a CYP2C19 lassú metabolizálók AUC és t1/2 értékei megközelítőleg 1,9-szeres és 1,6-szeres növekedést mutattak az extenzív metabolizálók megfelelő paramétereihez viszonyítva, míg a cmax csak 40%-kal emelkedett. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Nem-klinikai hatásokat csak a maximális humán dózist meghaladó expozíciók esetén figyeltek meg, így az állatkísérletek alapján a humán biztonságossági kockázat gyakorlatilag elhanyagolható. A mutagenitási vizsgálatok nem szolgáltattak egyértelmű eredményeket. Az egér lymphoma sejtvonalon végzett teszt pozitív, míg az in vivo micronucleus és az in vivo és in vitro DNS repair teszt negatív volt. A karcinogenitási vizsgálatok nem mutattak különös kockázatot az emberre vonatkozóan. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 7 db, 14 db, 28 db vagy 30 db gyomornedv-ellenálló filmtabletta Al//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Megjegyzés: ( (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A nedvességtől és fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Zentiva, k.s. U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Prága 10, Csehország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-21278/04 7× OGYI-T-21278/05 14× OGYI-T-21278/06 28× OGYI-T-21278/08 30× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. május 6. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. május 6. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. november 3. 11 OGYÉI/63821/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nincsenek adatok a rabeprazol humán terhesség alatti biztonságosságáról. Patkányokkal és nyulakkal végzett reprodukciós vizsgálatok során nem találtak rabeprazol-nátriumhoz köthető, fertilitás csökkenésre vagy magzati károsodásra utaló bizonyítékokat, bár alacsony foeto-placentaris transzferpatkányoknál előfordul. A Rabeman terhesség alatt ellenjavallt. Szoptatás Nem ismert, hogy a rabeprazol-nátrium kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Nem végeztek vizsgálatokat szoptató anyákkal. Patkányoknál azonban a rabeprazol-nátrium megjelenik az emlőváladékban, ezért a Rabeman szoptatás alatt nem alkalmazható. | 
