Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Az ebben a pontban felsorolt, a klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően minden
korcsoportban jelentett mellékhatások szervrendszeri kategóriánként csökkenő gyakoriság és
súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori
(? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000),
nagyon ritka (? 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Csecsemők és gyermekek 6 hetes kortól 5 éves korig
A védőoltás biztonságosságát kontrollos klinikai vizsgálatokban értékelték, melyek során 14 267
védőoltást adtak be 4429 egészséges csecsemőnek, az első oltás esetében 6 hetes kortól, az 7
emlékeztető oltásnál pedig 11-16 hónapos kortól. A Prevenar 13-at valamennyi csecsemőkön végzett
vizsgálatban a szokásos gyermekkori védőoltásokkal egyidejűleg alkalmazták (lásd. 4.5 pont).
Háromszázötvennégy, korábban be nem oltott gyermek (7 hónapostól - 5 éves korig) esetében is
vizsgálták a biztonságosságot.
A 6 hetes és 5 éves kor közötti gyermekeknél leggyakrabban jelentett mellékhatások az oltás helyén
fellépő reakciók, láz, ingerlékenység, étvágycsökkenés, illetve aluszékonyság és/vagy álmatlanság
voltak.
Egy klinikai vizsgálat során, melyben a csecsemőket 2, 3 és 4 hónapos korban oltották be, nagyobb
arányban jelentettek ? 38°C-os lázat azok között a csecsemők között, akik a Prevenar-t (7-valens)
Infanrix hexa-val egyidejűleg kapták (28,3%-42,3%), mint azok között, akik az Infanrix hexa-t
önmagában kapták (15,6%-23,1%). A 12-15 hónapos korban adott emlékeztető oltást követően a
? 38°C-os láz aránya 50,0% volt azoknál a csecsemőknél, akik a Prevenar-t (7-valens) és az Infanrix
hexa-t egyidőben kapták, összehasonlítva az Infanrix hexa-t önmagában kapóknál tapasztalt
33,6%-kal. Ezek a reakciók leginkább közepesen súlyosak (39°C-os vagy alacsonyabb
testhőmérséklet) és átmenetiek voltak.
A 12 hónaposnál idősebb gyermekek esetében az oltás helyén fellépő reakciók nagyobb arányát
jelentették, mint a Prevenar 13-mal az alapimmunizálás során oltott csecsemőknél.
Klinikai vizsgálatokban kimutatott mellékhatások
A klinikai vizsgálatokban a Prevenar 13 biztonságossági profilja megegyezett a Prevenar-éval. A
felsorolt gyakoriságok a Prevenar 13 klinikai vizsgálatok során a vakcinációval összefüggőnek értékelt
mellékhatásokon alapulnak.
Immunrendszeri betegségek és tünetek:
Ritka: Túlérzékenységi reakciók, beleértve arcoedemát, dyspnoét, bronchospasmust
Idegrendszeri betegségek és tünetek:
Ritka: Convulsiók (beleértve a lázgörcsöt), hypotoniás-hyporesponsiv epizód
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori: Étvágycsökkenés
Nem gyakori: Hányás, hasmenés
Bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
Ritka: Kiütés, urticaria vagy urticariaszerű kiütés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Nagyon gyakori: Láz; ingerlékenység; bármely, az oltás helyén fellépő erythema,
induratio/duzzanat vagy fájdalom/érzékenység; aluszékonyság; nyugtalan
alvás
Az oltás helyén fellépő 2,5 cm-7,0 cm-es erythema vagy induratio/duzzanat
(idősebb gyermekek [2-5 éves] esetében az emlékeztető oltást követően)
Gyakori: 39°C feletti láz; az oltás helyén fellépő beszűkült mozgáskészség (a fájdalom
miatt); az oltás helyén fellépő 2,5 cm-7,0 cm-es erythema vagy
induratio/duzzanat (csecsemők oltási sorozatát követően)
Nem gyakori: Az oltás helyén fellépő 7,0 cm-nél nagyobb erythema, induratio/duzzanat;
sírás
A Prevenar 13 forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatásai
Bár a következő mellékhatásokat nem észlelték a csecsemőkkel és gyermekekkel végzett Prevenar 13
klinikai vizsgálatok során, ezeket a Prevenar 13 mellékhatásának tartják, mivel ezeket a forgalomba
hozatalt követően jelentették. Ezek a gyakoriságok a Prevenar spontán bejelentési adatain alapulnak.
Mivel ezek a reakciók spontán jelentésekből származtak, ezért előfordulási gyakoriságuk nem
megállapítható, így nem ismert gyakoriságúként kerültek figyelembe vételre.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:
Lymphadenopathia (az oltási hely közelében található nyirokcsomókban)
Immunrendszeri betegségek és tünetek:
Anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók, beleértve a shockot, angiooedemát
Bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
Erythema multiforme
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Az oltás helyén fellépő urticaria, az oltás helyén fellépő dermatitis, az oltás
helyén jelentkező viszketés, pirosodás
További információ speciális populációk esetében:
Apnoe kialakulása éretlen koraszülötteknél (?28. gesztációs hét) (lásd 4.4 pont).
6-17 éves gyermekek és serdülők
A biztonságosságot 592, 6-17 éves gyermeknél, 294, korábban legalább egy Prevenar oltást kapott
5-10 éves gyermeknél, és 298, korábban pneumococcus vakcinát nem kapott, 10-17 éves gyermeknél
értékelték.
A 6-17 éves gyermekeknél és serdülőknél leggyakrabban jelentett mellékhatások az alábbiak voltak:
Idegrendszeri betegségek és tünetek:
Gyakori: Fejfájások
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori: Csökkent étvágy
Gyakori: Hányás, hasmenés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
Gyakori: Kiütés, csalánkiütés vagy csalánkiütésszerű kiütés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Nagyon gyakori: Irritabilitás; bármely, az oltás helyén kialakuló erythema; induratio/duzzanat vagy
fájdalom/érzékenység; somnolentia; rossz minőségű alvás; az oltás helyén
kialakuló érzékenység (beleértve a mozgás korlátozottságát)
Gyakori: Pyrexia
A 6 hetes és 5 éves kor közötti csecsemőknél és gyermekeknél korábban megfigyelt egyéb
mellékhatások vonatkozhatnak erre a korcsoportra is, de ebben a vizsgálatban, valószínűleg az
alacsony elemszám miatt, ezeket nem figyelték meg.
50 éves és idősebb felnőttek
A biztonságosságot 6 klinikai vizsgálatban értékelték, 6198 olyan felnőttnél, akiknek az életkora 50 -
95 év közé esett. A Prevenar 13-at 5667 felnőttnek adták, 2616 (46,2%) életkora 50 - 64 év közé esett,
és 3051 (53,8%) életkora 65 év vagy annál magasabb volt. A Prevenar 13-at kapók közül 1916 felnőtt
volt a vizsgált vakcina beadása előtt legalább 3 évvel korábban oltva a 23-valens pneumococcus
poliszacharid vakcinával, és 3751 nem kapott 23-valens poliszacharid vakcinát. A korábbi
pneumococcus vakcinációs státuszra való tekintet nélkül a 65 évesnél idősebb alanyoknál kevesebb
mellékhatásról számoltak be, mint a fiatalabb felnőtteknél. Összességében a gyakorisági kategóriák
mindkét korcsoportban hasonlóak voltak. 9
A klinikai vizsgálatokban előfordult mellékhatások
Az összes klinikai vizsgálatban minden vakcinációt követően 14 napig naponta alakultak ki lokális
reakciók és szisztémás események. Az alábbi gyakoriságok a felnőtteknél a Prevenar 13 oltással
összefüggőnek ítélt mellékhatásokon alapulnak.
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori: Csökkent étvágy
Idegrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori: Fejfájások
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori: Hasmenés
Gyakori: Hányás
Nem gyakori: Hányinger
Immunrendszeri betegségek és tünetek:
Nem gyakori: Túlérzékenységi reakciók, köztük arc oedema, dyspnoe, bronchospasmus
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
Nagyon gyakori: Bőrkiütés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Nagyon gyakori: Hidegrázás; fáradtság; az oltás helyén kialakuló erythema; az oltás helyén
kialakuló induratio/duzzanat; az oltás helyén kialakuló
fájdalom/nyomásérzékenység; korlátozott karmozgás
Gyakori: Láz
Nem gyakori: Az oltás helyének régiójára lokalizált lymphadenopathia
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori: Arthralgia; myalgia
Összességében nem észleltek jelentős különbséget a mellékhatások gyakoriságában, ha a
Prevenar 13-at olyan felnőtteknek adták, akiket korábban pneumococcus poliszacharid vakcinával
oltottak.
Egyes szisztémás reakciók kialakulásának nagyobb gyakoriságát figyelték meg, ha a Prevenar 13-at
egyidejűleg trivalens inaktivált influenza vakcinával (TIV) adták, szemben azzal, ha a TIV-et
önmagában adták (fejfájás, hidegrázás, bőrkiütés, csökkent étvágy, arthralgia és myalgia) vagy ha a
Prevenar 13-at önmagában adták (fejfájás, fáradtság, hidegrázás, csökkent étvágy és arthralgia).
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: vaccinák, Pneumococcus vaccinák, ATC kód: J07AL02
A Prevenar 13 tartalmazza azt a 7 pneumococcus tok-poliszacharidot (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F),
melyeket a Prevenar is, és ezen kívül még 6 további poliszacharidot (1, 3, 5, 6A, 7F, 19A), mindegyik
a CRM197 hordozófehérjéhez konjugált.
Betegségteher csecsemőknél és 6 hetes és 5 éves kor közötti gyermekeknél
A Prevenar bevezetése előtt Európában végzett szerotípus-vizsgálat alapján úgy becsülik, hogy az
5 évesnél fiatalabb gyermekeknél a Prevenar 13 a pneumococcus által okozott invazív
megbetegedéseket (IPD) okozó szerotípusok 73-100%-át (országtól függően) lefedi. Ebben a
korcsoportban az 1, 3, 5, 6A, 7F és a 19A szerotípusok felelősek az invazív megbetegedések
15,6-59,7%-áért, az országtól, a vizsgált időszaktól és a Prevenar használatától függően.
Az akut otitis media (AOM) különböző etiológiájú, gyakori gyermekkori megbetegedés. Az AOM
klinikai epizódok 60-70%-áért baktériumok felelősek. S. pneumoniae világszerte az egyik
leggyakoribb okozója a bakteriális AOM-nak.
Becslések szerint a Prevenar 13 az antibiotikum-rezisztens IPD-t okozó szerotípusok 90%-át fedi le.
Betegségteher 6-17 éves gyermekeknél és serdülőknél
A pneumococcus betegség incidenciája 6-17 éves gyermekek és serdülők között alacsony, ugyanakkor
kísérőbetegség fennállása esetén magasabb a morbiditás és mortalitás kockázata.
Betegségteher 50 éves és idősebb felnőtteknél
Felnőtteknél az invazív pneumococcus betegség (IPD) előfordulási gyakorisága 50 éves kortól, a
kockázati tényezők (dohányzás vagy alkoholfogyasztás), valamint a kísérőbetegségek (krónikus
cardiovascularis megbetegedés, a krónikus tüdőbetegségek, köztük az asthma, a vesebetegségek, a
diabetes mellitus, valamint a krónikus májbetegség, beleértve az alkoholos májbetegséget is)
fennállásakor emelkedik. Ötven éves vagy idősebb felnőtteknél az IPD leggyakoribb manifesztációi a
bacteriaemiás pneumonia, bacteriaemia góc nélkül és meningitis. Surveillance adatok szerint a
Prevenar 13-ban lévő pneumococcus szerotípusok lehetnek felelősek az 50 éves és idősebb
felnőtteknél kialakuló IPD legalább 50 - 76%-áért (országtól függően). Felnőtteknél az IPD-k több
mint 80%-a bacteriaemiás pneumonia.
Prevenar 13 immunogenitási klinikai vizsgálatok csecsemőknél és gyermekeknél
A Prevenar 13 IPD-vel szembeni hatásosságának vizsgálatára nem került sor. A WHO (World Health
Organization) ajánlásához igazodva, az IPD-vel szembeni várható hatékonyság csecsemőknél és fiatal
gyermekeknél a Prevenar 13 és a már bizonyított protektív hatékonyságú Prevenar 7 közös
szerotípusára adott immunválaszok összevetésén alapul. A 6 hozzáadott szerotípusra adott
immunválaszokat szintén mérték.
Immunválaszok a három részoltásból álló csecsemő oltási sorozatot követően
Számos európai országban és az Egyesült Államokban folytattak klinikai vizsgálatokat többféle oltási
sémát alkalmazva, beleértve két randomizált, non-inferiority ("nem rosszabb, mint") vizsgálatot is
(Németországban 2, 3, 4 hónapos korban alapimmunizálást alkalmazva [006] és az Egyesült
Államokban 2, 4, 6 hónapos korban alapimmunizálást alkalmazva [004]). E két vizsgálatban a
pneumococcusra adott immunválaszokat egy sor non-inferiority kritériumot alkalmazva vetették össze,
beleértve azoknak a vizsgált alanyoknak a százalékarányát, akiknél az alapimmunizálás után egy
hónappal meghatározva a poliszacharid-ellenes, szerotípus-specifikus IgG-antitestek szérumszintje 11
?0,35 ?g/ml volt, valamint az IgG-antitest geometriai átlagkoncentrációk (ELISA GMC-k)
összehasonlítását. Ezen felül a Prevenar 13-at és Prevenar-t kapó vizsgálati alanyok funkcionális
antitest-titerei (OPA) is összehasonlításra kerültek. A hat további szerotípus esetében ezeket az
értékeket a Prevenar-t kapóknál jelentkező, a hét közös szerotípusokra adott válaszok közül a
legalacsonyabbal vetették össze.
A 006-os vizsgálat esetén az immunválasz non-inferiority összehasonlítását, melynek alapját az
anti-poliszacharid IgG ?0,35 ?g/ml koncentrációt elérő csecsemők aránya képezi, az 1-es táblázat
tartalmazza. A 004-es vizsgálat eredményei hasonlóak voltak. Mind a 7 közös szerotípus esetén
kimutatták, hogy a Prevenar 13 nem kevésbé hatékony (non-inferiority) (a 0,35 ?g/ml-es szintnél a
kezelésre reagálók százalékarányában mutatkozó különbség esetén a 95%-os CI alsó határa >-10%),
kivéve a 6B szerotípust a 006-os vizsgálatban, és a 6B és 9V szerotípusokat a 004-es vizsgálatban,
melyek esetén ehhez csak kevés hiányzott. Mind a hét közös szterotípus megfelelt az előre
meghatározott IgG ELISA GMC-re vonatkozó non-inferiority kritériumoknak. A Prevenar 13
összehasonlítható, habár kissé alacsonyabb antitestszintet váltott ki a 7 közös szerotípusra, mint a
Prevenar. Ezen eltérések klinikai jelentősége nem ismert.
A 006-os vizsgálatban, melynek alapját a ?0,35 ?g/ml antitest-koncentrációt elérő csecsemők aránya
és az IgG ELISA GMC összehasonlítások képezik, a 6 további szerotípus esetén igazolták, hogy nem
kevésbé hatékony (non-inferiority). A 004-es vizsgálat során a 3-as szerotípus kivételével a 6-ból 5
szerotípus esetén szintén kimutatták, hogy nem kevésbé hatékony (non-inferiority). A 3-as szerotípus
esetén azoknak a Prevnar 13-at kapóknak a százalékos aránya, akiknek a szérum IgG-szintje
?0,35 ?g/ml volt, 98,2% (006-os vizsgálat) és 63,5% (4-es vizsgálat) volt.
1. táblázat: Azon alanyok arányának összehasonlítása, akiknél a csecsemőkori oltási sorozat
harmadik részoltását követően kialakult pneumococcus anti-poliszacharid IgG-antitestek
koncentrációja elérte a ?0,35 ?g/ml szintet - 006-os vizsgálat
Szerotípus
Prevenar 13
%
(N=282-285)
7-valens Prevenar
%
(N=277-279)
Különbség
(95%-os CI)
7-valens Prevenar szerotípusok
4 98,2 98,2 0,0 (-2,5, 2,6)
6B 77,5 87,1 -9,6 (-16,0, -3,3)
9V 98,6 96,4 2,2 (-0,4, 5,2)
14 98,9 97,5 1,5 (-0,9, 4,1)
18C 97,2 98,6 -1.4 (-4.2, 1.2)
19F 95,8 96,0 -0,3 (-3,8, 3,3)
23F 88,7 89,5 -0,8 (-6,0, 4,5)
További szerotípusok a Prevenar 13-ban
1 96,1 87,1* 9,1 (4,5, 13,9)
3 98,2 87,1 11,2 (7,0, 15,8)
5 93,0 87,1 5,9 (0,8, 11,1)
6A 91,9 87,1 4,8 (-0,3, 10,1)
7F 98,6 87,1 11,5 (7,4, 16,1)
19A 99,3 87,1 12,2 (8,3, 16,8)
* A 006-os vizsgálatban a Prevenar-csoportban mért legalacsonyabb válaszarány a 6B szerotípus
esetében 87,1% volt.
A Prevenar 13 a 004-es és a 006-os vizsgálatokban funkcionális antitestek képződését eredményezte a
vakcina mind a 13 szerotípusa esetén . A 7 közös szerotípust tekintve nem mutatkozott különbség a
vizsgálati csoportok között azon alanyok arányában, akiknek az OPA titerei ?1:8 voltak. A hét közös
szerotípus esetén a 006-os és a 004-es vizsgálatokban egy hónappal az alapimmunizálást követően a
Prevenar 13-at kapók több, mint 96%-a, illetve több mint 90%-a elérte az ?1:8 OPA titert. 12
A 004/006-os vizsgálatok eredményei szerint a Prevenar 13 a további 6 szerotípus esetében az oltottak
91,4%-100%-ában ?1:8 OPA-titert eredményezett az alapimmunizálás után egy hónappal. Az 1-es,
3-as és 5-ös szerotípusok esetében a funkcionális antitest (OPA) -titerek geometriai átlaga alacsonyabb
volt, mint a további szerotípusoké. A protektív hatékonyságra vonatkozó megfigyelés klinikai
jeneltősége nem ismert.
Immunválaszok a két részoltásból álló csecsemő alapimmunizálási sorozatot követően
Csecsemőknél a két oltást követően kialakuló immunogenitást, négy vizsgálatban dokumentálták.
13 vakcina szerotípusból 11 esetében a csecsmőknek 79,6%-98,5%-a elérte a pneumococcus
capsularis poliszacharid-ellenes IgG ?0,35 ?g/ml-es küszöbszintet egy hónappal a második oltást
követően. A 2, 4 hónapos oltási rend mellett kevesebb csecsemő érte el ezt az antitest-koncentrációs
határértéket a 6B (27,9%-57,3%) és a 23F (55,8%-68,1%) szerotípusok esetén, mint a 3, 5 hónapos
korban adott oltási sémával (6B szerotípus esetében 58,4% és a 23F esetében 68,6%). Az emlékeztető
oltás után a 6B és 23F szerotípusokat is beleértve minden vakcina szerotípusra kialakult olyan
immunválasz, mely összhangban állt azzal, hogy a két részoltásból álló alapimmunizálás megfelelő
volt. Egy Nagy-Britanniában végezett vizsgálatban, mind a Prevenar-ral, mind a Prevenar 13-mal
oltott karon a 2 és 4 hónapos korban adott alapimmunizálást, illetve a 12 hónapos korban adott
emlékeztető oltást követően, a 6B-t és a 23F-et is beleértve az összes szerotípusra adott funkcionális
antitest (OPA) válaszok hasonlóak voltak. A Prevenar 13-at kapók esetében a ?1:8 OPA titert elérők
aránya a csecsemőkori sorozatot követően legkevesebb 87%, míg az emlékeztető oltást követően
legalább 93% volt. Az 1-es, 3-as és 5-ös szerotípusok esetében az OPA titerek geometriai átlaga
alacsonyabb volt, mint a további szerotípusok esetében. Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége
nem ismert.
Emlékeztető oltásra adott válaszok a két és a három részoltásból álló csecsemő alapimmunizálási
sorozatokat követően
Az emlékeztető oltást követően az emlékeztető oltás előtti szintről mind a 13 szerotípussal szembeni
antitest-koncentráció megemelkedett. Az emlékeztető oltás után elért antitest-koncentráció 12
szerotípusra magasabb volt, mint a csecsemőkorban adott alapimmunizálást követően. Ezek a
megfigyelések összhangban álltak azzal, hogy az alapimmunizálás (az immunmemória indukciója)
megfelelő volt. Az emlékeztető oltást követően a 3-as szerotípus által kiváltott immunválasz nem
emelkedett a csecsemőoltási programban tapasztalt szint fölé. Ennek a megfigyelésnek a klinikai
jelentősége a 3-as szerotípus immunmemóriára gyakorolt indukcióját tekintve nem ismert.
A két, illetve három részoltásból álló csecsemőkori alapimmunizálást követően beadott emlékeztető
oltásokra kialakult ellenanyag válaszok hasonlóak voltak mind a 13 vakcina szerotípussal szemben.
A 7 hónapos-5 éves korú gyermekeknek adott, korosztálynak megfelelő felzárkoztató oltási rend
(leírva a 4.2 pontban) által eredményezett capsularis poliszacharid-ellenes IgG ellenanyag válasz mind
a 13 szerotípussal szemben hasonló volt a csecsemőknek adott három részoltásból álló
alapimmunizálás által kiváltottakhoz.
Az antitestek jelenlétét és az immunmemóriát egy egészséges gyermekek bevonásával végzett
vizsgálatban értékelték, ahol a gyermekek egyetlen Prevenar 13 oltást kaptak legalább 2 évvel az után,
hogy megkapták a Prevenar 4 részoltását, a Prevenar 3 részoltását, majd ezt követően 12 hónapos
korban egy Prevenar 13 részoltást, vagy a Prevenar 13 4 részoltását.
Körülbelül 3,4 éves korban adott egyetlen Prevenar 13 oltás (függetlenül a korábbi Prevenar vagy
Prevenar 13 immunizálástól) jelentős antitestválaszt eredményezett mind a 7 közös szerotípusra, mind
pedig a Prevenar 13 további 6 szerotípusára.
A 7-valens Prevenar 2000-ben történt forgalomba hozatala óta a pneumococcus megfigyeléses
(surveillance) adatok nem igazolták, hogy a csecsemőkorban a Prevenar által kiváltott immunitás
csökkent volna.
Gyermekek (12-59 hónapos), akik a teljes Prevenar (7-valens) immunizációs sorozatot megkapták
Azoknak a Prevenar-ral (7-valens) teljesen immunizáltnak tekinthető (2 vagy 3 részoltásból álló
alapimmunizálás, továbbá egy emlékeztető oltás) (12-59 hónapos korú) gyermekeknek az aránya, akik
egyetlen Prevenar 13 oltást követően ? 0,35 µg/ml IgG-szintet és ? 1:8 OPA-titert értek el, legalább
90% volt. Ugyanakkor a 6 további szerotípusból 3 (1, 5 és 6A szerotípus) alacsonyabb IgG geometriai
átlag-koncentrációt és OPA geometriai átlag-titert mutatott, mint azok a gyerekek, akik korábban
legalább egy Prevenar 13 oltást kaptak. Az alacsonyabb geometriai átlag-koncentráció és geometriai
átlag-titer klinikai jelentősége jelenleg nem ismert.
Korábban nem oltott (12-23 hónapos) gyermekek
Korábban Prevenar-ral (7-valens) nem oltott (12-23 hónapos) gyermekekkel végzett klinikai
vizsgálatok azt bizonyították, hogy 2 részoltás volt szükséges ahhoz, hogy a 6B és 23F szerotípusok
esetében a 3 részoltásból álló csecsemőimmunizációs sorozat által kiváltotthoz hasonló IgG
szérumkoncentrációkat érjenek el.
5-17 éves gyermekek és serdülők
Egy nyílt vizsgálatban, 592 egészséges gyermeknél és serdülőnél, köztük asztmában szenvedőknél is
(17,4%) , akik fogékonyak lehetnek pneumococcus fertőzésre, a Prevenar 13 immunválaszt váltott ki
mind a 13 szerotípusra. A korábban legalább egy Prevenar oltást kapott 5-10 éves gyermekeknek, és a
korábban pneumococcus vakcinával nem oltott 10-17 éves gyermekeknek és serdülőknek egyetlen
Prevenar 13 oltást adtak.
Mind az 5-10 éves gyermekeknél, mind a 10-17 éves gyermekeknél és serdülőknél a Prevenar 13-ra
adott immunválasz non-inferior volt a Prevenar-ral közös 7 szerotípus, valamint a Prevenar 13-ban
lévő további 6 szerotípus tekintetében, összehasonlítva azzal az immunválasszal, melyet a 2, 4, 6 és
12-15 hónapos korban oltott csecsemőknek adott negyedik oltás után szérum IgG-vel mértek.
A 10-17 éves gyermekek és serdülők OPA geometriai átlagtiterei 1 hónappal az oltást követően
non-inferiorak voltak az 5-10 éves korcsoport OPA geometriai átlagtitereihez képest a 13 szerotípus
közül 12 esetében (kivéve a 3-as szerotípust).
Subcutan alkalmazást követő immunválasz
A Prevenar 13 subcutan alkalmazását egy nem összehasonlító vizsgálatban, 185 egészséges japán
csecsemő és gyermek részvételével értékelték, akik 4 részoltást kaptak 2, 4, 6 és 12-15 hónapos
életkorban. A vizsgálat azt mutatta, hogy a biztonságosság és az immunogenitás általában hasonló volt
az intramuscularis alkalmazást értékelő vizsgálatokban megfigyelthez.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjánál halasztást
engedélyez a Prevenar 13 vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően pneumococcus
által okozott megbetegedésben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó
információk).
A nasopharyngealis hordozásra gyakorolt hatás
Franciaországban, akut otitis mediában szenvedő gyermekekkel végzett surveillance vizsgálatban
értékelték a pneumococcus szerotípusok nasopharyngealis (NP) hordozását a Prevenar (7-valens),
majd a Prevenar 13 bevezetését követően. A Prevenar-ral összehasonlítva a Prevenar 13 jelentősen
csökkentette a további 6 szerotípus (valamint a 6C szerotípus) NP hordozását együttesen, és a 6C, 7F,
19A szerotípusok hordozását egyenként. A 3-as szerotípus hordozásában is megfigyelhető volt
csökkenés (2,5% vs. 1,1%; p = 0,1). Az 1 és 5 szerotípusok esetében nem figyeltek meg hordozást.
A pneumococcus konjugált vakcina nasopharyngealis hordozásra gyakorolt hatását egy kettős-vak,
randomizált vizsgálatban tanulmányozták Izraelben, melyben a csecsemők 2, 4, 6 és 12 hónapos
korban vagy Prevenar 13-at, vagy Prevenar-t (7-valens) kaptak. A Prevenar-ral összehasonlítva a 14
Prevenar 13 jelentősen csökkentette a további 6 szerotípus (valamint a 6C szerotípus) újonnan
azonosított NP hordozás kialakulását együttesen, és az 1, 6A, 6C, 7F, 19A szerotípusok esetén
egyenként. Nem figyeltek meg csökkenést a 3-as szerotípus esetében, és a kolonizáció túlságosan ritka
volt az 5-ös szerotípus esetében a hatás értékeléséhez. A további 7 közös szerotípus közül 6-nál
hasonló NP-hordozás kialakulási arányokat figyeltek meg mindkét vakcina csoportban. A 19F
szerotípus esetében jelentős csökkenést figyeltek meg.
A Prevenar (7-valens) protektív hatásossága csecsemőknél és gyermekeknél
A 7-valens Prevenar hatásossága két fő kutatás - az észak-kaliforniai Kaiser Permanente (NCKP)
vizsgálat és a finn otitis media (FinOM) vizsgálat - során került kiértékelésre. Mindkettő randomizált,
kettős-vak, aktív kontrollos vizsgálat volt, melyek során a csecsemők 2, 4, 6 és 12-15 hónapos korban
beadott, négy részoltásból álló sorozatban randomizált módon kapták meg a Prevenar-t és a kontroll
vakcinát (NCKP, meningococcus C szerotípus CRM-konjugált [MnCC] vakcina; FinOM, hepatitis B
vakcina). Ezen vizsgálatok hatásossági eredményei (pneumococcus által okozott invazív
megbetegedés, pneumonia és akut otitis media esetén) az alábbi táblázatban (2. táblázat) kerülnek
bemutatásra.
2. táblázat: A 7-valens Prevenar hatásosságának összegzése1
Teszt N VE2
95% CI
NCKP: Vakcina-szerotípusú IPD3
30 258 97% 85; 100
NCKP: Pneumonia klinikai képe, kóros mellkasröntgen
eredménnyel
23 746 35% 4; 56
NCKP: Akut Otitis Media (AOM)4
Összes epizód
Recurrens AOM (3 epizód 6 hónapon belül, vagy 4 epizód
1 éven belül)
Recurrens AOM (5 epizód 6 hónapon belül, vagy 6 epizód
1 éven belül
Tympanostomiás tubus behelyezés
23 746
7%
9%
23%
20%
4; 10
3; 15
7; 36
2; 35
FinOM: AOM
Összes epizód
Minden pneumococcus okozta AOM
Vakcina-szerotípusú AOM
1662
6%
34%
57%
-4; 16
21; 45
44; 67
1 Protokoll szerint
2 Vakcina hatékonyság
3 1995. októbertől 1999. április 20-ig
4 1995. októbertől 1998. áprirlis 30-ig
A Prevenar (7-valens) hatásossága
A 7-valens Prevenar pneumococcus által okozott megbetegedésekkel szembeni hatásosságát (direkt és
indirekt hatásokat egyaránt) mind a két, mind a három részoltásból álló csecsemőkori
alapimmunizálást alkalmazó oltási sorozat során kiértékelték (3. táblázat), minden esetben emlékeztető
oltással együtt. A Prevenar széleskörű elterjedését követően az IPD előfordulási gyakorisága
folyamatosan és jelentősen csökkent. Egyes országokban jelentették, hogy a Prevenarban nem
található szerotípusok, mint pl. az 1-es, 7F és 19A, növelték az IPD előfordulási gyakoriságát. A
megfigyelés (Surveillance) még folytatódik a Prevenar 13-mal, és ahogy az egyes országok frissítik
adataikat, a táblázatban közölt információk változhatnak.
A Nagy-Britanniában végzett ellenőrző vizsgálat eredményei szerint, a 6B és a 23F szerotípusokra
vonatkozó becsült szerotípus-specifikus hatásosság 1 éves kor alatt beadott két oltás esetében, 66%
(-29; 91%) és 100% (25; 100%) volt.
3. táblázat: A 7-valens Prevenar pneumococcus által okozott invazív megbetegedéssel szembeni
hatásosságának összegzése
Ország
(a bevezetés éve)
Javasolt oltási rend A megbetegedések csökkenése,
%
95% CI
Nagy-Britannia
(Anglia és Wales)1
(2006)
2, 4, + 13 hónap Vakcina szerotípusokra:
1 éves kor alatt beadott 2 oltás
esetében: 85%
49; 95%
USA (2000)
Gyermekek < 52
Személyek ?653
2, 4, 6, +12-15 hónap
Vakcina szerotípusokra: 98%
Minden szerotípusra: 77%
Vakcina szerotípusokra: 76%
Minden szerotípusra: 38%
97; 99%
73; 79%
NA
NA
Kanada (Quebec)4
(2004)
2, 4, + 12 hónap Minden szerotípusra: 73%
Vakcina szerotípusokra:
2 oltásos csecsemőkori sorozat:
99%
Befejezett oltási rend: 100%
NA
92; 100%
82; 100%
1 2 év alatti gyermekek. Kalkulált vakcina-hatásosság, 2008. június (Broom-eljárás).
2 2005-ös adat.
3 2004-es adat.
4 5 év alatti gyermekek. 2005. januártól 2007. decemberig. A 2+1-es rutin oltási rend teljes hatásossági
adatai jelenleg még nem állnak rendelkezésre.
A Prevenar hatásosságát, a nemzeti immuniázciós programokba (3+1-es oltási séma) való bevezetését
követően, akut otitis media és pneumonia ellen is megfigyelték. Egy nagy, egyesült államokbeli
biztosítói adatbázis retrospektív értékelése szerint az AOM miatti orvosi vizsgálatok száma 42,7%-kal
(95% CI; 42,4-43,1%), az AOM miatt felírt receptek száma pedig 41,9%-kal csökkent a 2 évesnél
fiatalabb gyermekek körében, összehasonlítva a vakcina engedélyezése előtti kiindulási szinttel (2004
vs. 1997-99). Egy hasonló vizsgálatban a bármilyen okból kialakult pneumonia miatti kórházi
felvételek, illetve ambuláns vizsgálatok száma 52,4%-kal, illetve 41,1%-kal csökkent. A speciálisan
pneumococcus által okozott pneumoniaként azonosított esetekben a kórházi felvételek és az ambuláns
ellátások számának csökkenése 57,6%, illetve 46,9% volt 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél, az
engedélyezés előtti kiindulási szinthez képest (2004 vs. 1997-99). Bár a közvetlen ok-okozati
összefüggés nem állapítható meg az ilyen típusú megfigyelési analízisek alapján, ezek az eredmények
arra engednek következtetni, hogy a Prevenar jelentős szerepet játszik a mucosalis megbetegedések
(AOM, pneumonia) előfordulásának csökkentésében a célpopulációban.
A Prevenar-ra (7-valens) vonatkozó további immunogenitási adatok: sarlósejtes anaemiában szenvedő
gyermekek körében
A Prevenar immunogenitását egy nyílt, multicentrikus vizsgálatban 49, sarlósejtes anaemiában
szenvedő csecsemőn vizsgálták. A gyermekeket Prevenar-ral oltották (3 dózis egy-egy hónap
kihagyással 2 hónapos kortól), és ezek közül a gyermekek közül 46, 15-18 hónapos korban 23-valens
pneumococcus poliszacharid vakcinát is kapott. Az első immunizálást követően az alanyok
95,6%-ának az antitestszintje a Prevenar-ban található mind a hét szerotípus esetén legalább
0,35 µg/ml volt. A poliszacharid vakcinációt követően megfigyelhető volt a hét szerotípussal
szembeni antitest-koncentráció jelentős növekedése, ami arra enged következtetni, hogy az
immunmemória jól kialakult.16
Immunogenitási vizsgálatok 50 éves és idősebb felnőtteknél
Felnőtteknél a védelmet kialakító szerotípus-specifikus pneumococcus poliszacharid IgG-kötő
antitest-koncentráció antitest küszöbét nem határozták meg. Az összes pivótális klinikai vizsgálatban
pótvégpontként egy szerotípus-specifikus opsonophagocytosis assay-t (OPA) alkalmaztak az invazív
pneumococcus betegség és pneumonia elleni potenciális hatásosság felmérésére. Kiszámították az egy
hónappal az egyes vakcinációk után mért OPA geometriai átlag-titert (GMT). Az OPA-titereket annak
a legmagasabb szérumhígításnak a reciprokával fejezték ki, ami legalább 50%-kal csökkenti a
pneumococcusok túlélését.
A Prevenar 13-mal végzett pivótális vizsgálatokat úgy tervezték, hogy kimutassák, hogy a
13 szerotípus esetén a funkcionális OPA antitest-válaszok egy hónappal a vakcina beadása után nem
rosszabbak (non-inferior), és hogy néhány szerotípus esetén jobbak, mint az engedélyezett 23-valens
pneumococcus poliszacharid vakcinával közös 12 szerotípus [1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A,
19F, 23F] esetén. A csak a Prevenar 13-ban megtalálható 6A szerotípusra adott válaszreakciót a
specifikus OPA-titernek az immunizáció előtti szinthez viszonyított 4-szeres emelkedésének
kimutatásával értékelték.
A Prevenar 13 immunogenitásának értékelésére öt klinikai vizsgálatot végeztek Európában és az
Egyesült Államokban 50-95 éves kor között különböző korcsoportokban. .A Prevenar 13-mal végzett
klinikai vizsgálatok jelenleg az olyan 50 éves és idősebb, köztük a 65 éves és idősebb felnőttekre
vonatkozóan szolgáltatnak immunogenitási adatokat, akik a beválogatás előtt 5 évvel egy vagy több
adag 23-valens poliszacharid vakcinát kaptak. Minden vizsgálatba egészséges felnőtteket és olyan,
egészséges immunrendszerű felnőtteket válogattak be, akiknek olyan, stabil állapotú alapbetegségük
volt, ami a vizsgálati alanyokat ismerten pneumococcus fertőzésre prediszponálja (azaz a krónikus
cardiovascularis megbetegedés, a krónikus tüdőbetegségek, köztük az asthma, a vesebetegségek és a
diabetes mellitus, a krónikus májbetegség, beleértve az alkoholos májbetegséget is), valamint olyan
felnőtteket, akiknél olyan kockázati tényezők álltak fenn, mint a dohányzás és az alkoholizmus.
A Prevenar 13 immunogenitását és biztonságosságát 50 éves és idősebb felnőtteknél igazolták, köztük
olyanoknál is, akiket korábban pneumococcus poliszacharid vakcinával oltottak.
A 23-valens pneumococcus poliszacharid vakcinával korábban nem oltott felnőttek
Egy 60-64 éves felnőttekkel végzett direkt összehasonlító vizsgálatban a vizsgálati alanyok vagy a
Prevenar 13-ból vagy a 23-valens poliszacharid vakcinából kaptak egyetlen adagot. Ugyanabban a
vizsgálatban a felnőttek egy másik, 50-59 éves csoportja egyetlen adag Prevenar 13-at kapott.
A 4. táblázat a Prevenar 13-ból vagy a 23-valens poliszacharid vakcinából egyetlen adagot kapott
60-64 éves, illetve a Prevenar 13-ból egyetlen adagot kapott 50-59 éves alanyok OPA geometriai
átlag-titereit hasonlítja össze, 1 hónappal a beadás után. 17
4. táblázat: Az OPA geometriai átlag-titerek (GMT) a 60-64 éves, Prevenar 13-at vagy
pneumococcus poliszacharid vakcinát (PPSV23) kapott és az 50-59 éves, Prevenar 13-at kapott
felnőtteknéla,b,c
Prevenar 13 Prevenar 13 PPSV23 Prevenar 13
50-59 évesek a
60-64 évesekhez
viszonyítva
Prevenar 13 a
PPSV23-hoz
viszonyítva,
60-64 évesek
50-59 évesek
N = 350-384
60-64 évesek
N = 359-404
60-64 évesek
N = 367-402
Szerotípus GMT GMT GMT GM arány(95%-os CI) GM arány (95%-os CI)
1 200 146 104 1,4 (1,08; 1,73) 1,4 (1,10; 1,78)
3 91 93 85 1,0 (0,81;
1,19)
1,1 (0,90;
1,32)
4 2833 2062 1295 1,4 (1,07;
1,77)
1,6 (1,19;
2,13)
5 269 199 162 1,4 (1,01;
1,80)
1,2 (0,93;
1,62)
6A†
4328 2593 213 1,7 (1,30;
2,15)
12,1 (8,63;
17,08)
6B 3212 1984 788 1,6 (1,24;
2,12)
2,5 (1,82;
3,48)
7F 1520 1120 405 1,4 (1,03;
1,79)
2,8 (1,98;
3,87)
9V 1726 1164 407 1,5 (1,11;
1,98)
2,9 (2,00;
4,08)
14 957 612 692 1,6 (1,16;
2,12)
0,9 (0,64;
1,21)
18C 1939 1726 925 1,1 (0,86;
1,47)
1,9 (1,39;
2,51)
19A 956 682 352 1,4 (1,16;
1,69)
1,9 (1,56;
2,41)
19F 599 517 539 1,2 (0,87;
1,54)
1,0 (0,72;
1,28)
23F 494 375 72 1,3 (0,94;
1,84)
5,2 (3,67;
7,33)
a A non-inferioritást úgy definiálták, hogy a geometriai átlagarány 2-oldalas 95%-os CI-ának alsó
határértéke nagyobb volt, mint 0,5.
b A statisztikailag szignifikánsan nagyobb választ úgy definiálták, hogy a geometriai átlagarány
2-oldalas 95%-os CI-ának alsó határa nagyobb volt, mint 1.
c
A 6A†
szerotípus esetén, amely csak a Prevenar 13-ban van jelen, a statisztikailag szignifikánsan
nagyobb választ úgy definiálták, hogy a geometriai átlagarány 2-oldalas 95%-os CI-ának alsó határa
nagyobb legyen, mint 2.
A két vakcinában közös 12 szerotípus esetén a 60-64 éves felnőtteknél a Prevenar 13 OPA geometriai
átlag-titerek nem voltak rosszabbak (non-inferior), mint a 23-valens poliszacharid vakcinára kapott
OPA geometriai átlag-titerek. Kilenc szerotípus esetén az OPA-titerek bizonyítottan statisztikailag
szignifikánsan magasabbak voltak a Prevenar 13-at kapóknál.
Az 50-59 éves felnőtteknél a Prevenar 13-ban lévő mind a 13 szerotípusra kapott OPA geometriai
átlag-titer nem volt rosszabb (non-inferior), mint a Prevenar 13-ra adott válasz a 60-64 éves
felnőtteknél. Kilenc szerotípus esetén az immunválasz összefüggést mutatott az életkorral, az
50-59 éves felnőttek csoportja statisztikailag szignifikánsan magasabb válaszokat mutatott, mint a
60-64 éves felnőttek csoportja. 18
Az összes olyan, ? 50 éves felnőttnél, aki egyetlen adag Prevenar 13-at kapott, a 6A szerotípusra adott
OPA-titerek lényegesen magasabbak voltak, mint az egyetlen adag 23-valens poliszacharid vakcinát
kapott ? 60 éves felnőttnél.
A Prevenar 13-mal történt vakcináció után egy évvel az OPA-titerek alacsonyabbak voltak az oltás
után egy hónappal mértnél, ugyanakkor az összes szerotípus esetén magasabb maradt az OPA-titerek
szintje, mint a kiindulási szint.
OPA geometriai
átlag-titerszintek a
vizsgálat megkezdésekor
OPA geometriai átlag-titerszintek
a Prevenar 13 adása után 1 évvel
50-59 éves, korábban
23-valens poliszacharid
vakcinát nem kapott felnőttek
5 - 45 20 - 1234
60-64 éves, korábban
23-valens poliszacharid
vakcinát nem kapott felnőttek
5 - 37 19 - 733
A 23-valens pneumococcus poliszacharid vakcinával korábban oltott felnőttek
A Prevenar 13-ra és a 23-valens poliszacharid vakcinára adott immunválaszt egy direkt összehasonlító
vizsgálatban hasonlították össze olyan, ? 70 éves felnőtteknél, akik legalább 5 évvel a vizsgálati
vakcina előtt egyetlen adag pneumococcus poliszacharid vakcinát kaptak.
Az 5. táblázat 1 hónappal a beadás után hasonlítja össze az OPA geometriai átlag-titereket az olyan,
pneumococcus poliszacharid vakcinát kapott ? 70 éves felnőtteknél, akik vagy a Prevenar 13-ból vagy
a 23-valens poliszacharid vakcinából kaptak egyetlen adagot.
5. táblázat - OPA geometriai átlag-titerek (GMT) az olyan, pneumococcus poliszacharid
vakcinával oltott ? 70 éves felnőtteknél, akik vagy Prevenar 13-at vagy 23-valens poliszacharid
vakicinát (PPSV23) kaptaka,b,c
Prevenar 13
N = 400-426
PPSV23
N = 395-445
Prevenar OPA GMT-titerek
a PPSV23-hoz viszonyítva
Szerotípus OPA GMT OPA GMT GM arány (95%-os CI)
1 81 55 1,5 (1,17; 1,88)
3 55 49 1,1 (0,91; 1,35)
4 545 203 2,7 (1,93; 3,74)
5 72 36 2,0 (1,55; 2,63)
6A†
903 94 9,6 (7,00; 13,26)
6B 1261 417 3,0 (2,21; 4,13)
7F 245 160 1,5 (1,07; 2,18)
9V 181 90 2,0 (1,36; 2,97)
14 280 285 1,0 (0,73; 1,33)
18C 907 481 1,9 (1,42; 2,50)
19A 354 200 1,8 (1,43; 2,20)
19F 333 214 1,6 (1,17; 2,06)
23F 158 43 3,7 (2,69; 5,09)
a A non-inferioritást úgy definiálták, hogy a geometriai átlagarány 2-oldalas 95%-os CI-ának alsó
határértéke nagyobb volt, mint 0,5.
a A statisztikailag szignifikánsan nagyobb választ úgy definiálták, hogy a geometriai átlagarány 2-
oldalas 95%-os CI-ának alsó határa nagyobb volt, mint 1.
c A 6A†
szerotípus esetén, amely csak a Prevenar 13-ban van jelen, a statisztikailag szignifikánsan
nagyobb választ úgy definiálták, hogy a geometriai átlagarány 2-oldalas 95%-os CI-ának alsó határa
nagyobb legyen, mint 2.19
A klinikai vizsgálat előtt legalább 5 évvel korábban pneumococcus poliszacharid vakcinával oltott
felnőtteknél a 12, közös szerotípus esetén a Prevenar 13-ra adott OPA geometriai átlag-titerek nem
voltak rosszabbak, mint a 23-valens poliszacharid vakcinára adott válaszreakciók. Továbbá, ebben a
vizsgálatban a 12, közös szerotípusból 10 esetén statisztikailag szignifikánsan magasabb OPA
geometriai átlag-titereket igazoltak. A 6A szerotípusra adott immunválasz statisztikailag
szignifikánsan nagyobb volt a Prevenar 13-mal, mint a 23-valens poliszacharid vakcinával történt
vakcináció után.
A Prevenar 13-mal történt vakcináció után 1 évvel az olyan 70 éves és idősebb felnőtteknél, akik a
vizsgálatba történő belépés előtt legalább 5 évvel 23-valens poliszacharid vakcinát kaptak, az
OPA-titerek alacsonyabbak voltak az oltás után egy hónappal mértnél, ugyanakkor az összes
szerotípus esetén magasabb maradt az OPA-titerek szintje, mint a kiindulási szint:
OPA geometriai
átlag-titerszintek a
vizsgálat megkezdésekor
OPA geometriai átlag-titerszintek
a Prevenar 13 adása után 1 évvel
A legalább 5 évvel korábban
23-valens poliszacharid
vakcinát kapott, ? 70 éves
felnőttek
9 - 122 18 - 381
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Oltóanyagok farmakokinetikai jellemzőinek leírása nem szükséges.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, egyszeri és ismételt dózistoxicitási, lokális
tolerancia, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó, a Prevenar 13-ra
vonatkozó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor
különös veszély nem várható.
