Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). A koncentrátum egy halványsárga vagy barnás-sárga színű oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSanofi Winthrop Industrie Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A koncentrátum milliliterenként 20 mg docetaxelt tartalmaz trihidrát formájában. 80 mg docetaxel 4 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegben. Segédanyag: a koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg milliliterenként 2 ml vízmentes etanolt tartalmaz (1,58 g). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Poliszorbát 80. Vízmentes etanol Citromsav Javallat4.1 Terápiás javallatok Emlőcarcinoma A TAXOTERE doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinálva operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinoma adjuváns kezelésére javallt. TAXOTERE doxorubicinnal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban emiatt az állapotuk miatt még nem részesültek citotoxikus kezelésben. TAXOTERE monoterápia citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során egy antraciklint vagy egy alkiláló szert kellett alkalmazni. TAXOTERE trasztuzumabbal kombinálva olyan betegek metasztatikus emlőcarcinomájának kezelésére javallt, akiknek a daganata HER2-t overexpresszál, és akik korábban nem kaptak metasztatikus betegség miatt kemoterápiát. TAXOTERE kombinációban kapecitabinnal citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során antraciklin származékot kellett alkalmazni. Nem-kissejtes tüdőcarcinoma TAXOTERE előzetes kemoterápiás kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem-kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javallt. TAXOTERE ciszplatinnal kombinációban nem eltávolítható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem-kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban emiatt az állapotuk miatt még nem részesültek kemoterápiás kezelésben. Prosztatacarcinoma A TAXOTERE prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban hormon rezisztens metasztatikus prosztata carcinoma kezelésére javallt. Gyomor adenocarcinoma A TAXOTERE ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinációban, metasztatikus gyomor adenocarcinomában – beleértve a gastroesophagealis átmenet adenocarcinómáját – szenvedő betegek kezelésére javallt, akik metasztatikus betegségükre kemoterápiás kezelésben korábban nem részesültek. Fej- és nyaki carcinoma A TAXOTERE ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinációban lokálisan előrehaladott fej- és nyaki squamosus sejtes carcinomában szenvedő betegek indukciós kezelésére javallt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A docetaxel-kezelés kizárólag a citotoxikus kemoterápiás kezelésre szakosodott részlegeken, a daganatellenes kemoterápiában járatos szakorvos felügyelete alatt végezhető (lásd 6.6 pont). Ajánlott adag: Emlő-, nem-kissejtes tüdő-, gyomor- valamint fej- és nyaki carcinoma esetén, ha nem ellenjavallt, oralis kortikoszteroidot tartalmazó premedikáció alkalmazható, így például 16 mg dexametazon naponta (pl. naponta kétszer 8 mg) 3 napig a docetaxel adagolás előtt 1 nappal elkezdve (lásd 4.4 pont). Profilaktikus céllal G-CSF adható a haematológiai toxicitás kockázatának csökkentésére. Prosztata carcinoma prednizonnal vagy prednizolonnal történő kombinált kezelésekor a javasolt premedikáció 8 mg oralis dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd 4.4 pont). A docetaxelt egy órás infúzióban kell beadni három hetente. Emlőcarcinoma Az operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinoma adjuváns kezelése esetén a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2, amit 1 órával az 50 mg/m2 adagban alkalmazott doxorubicin és az 500 mg/m2 adagban alkalmazott ciklofoszfamid adását követően, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül kell alkalmazni (lásd még az „Adag módosítása kezelés közben” fejezetet). A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteg kezelésére a docetaxel ajánlott adagja monoterápiában 100 mg/m2. Elsővonalbeli kezelésben a kombinációs terápia ajánlott adagja 75 mg/m2 docetaxel és 50 mg/m2 doxorubicin. Trasztuzumabbal kombinálva a docetaxel ajánlott adagja 3 hetenként 100 mg/m2, a trasztuzumab hetenkénti adása mellett. A pivotal vizsgálatban az első docetaxel infúziót a trasztuzumab első adagját követő napon adták. A soronkövetkező docetaxel adagokat közvetlenül a trasztuzumab infúzió befejezése után adták be, amennyiben az előző trasztuzumab adag jól tolerálható volt. A trasztuzumab adagjával és alkalmazásával kapcsolatban lásd a trasztuzumab alkalmazási előírását. Kapecitabinnal kombinációban a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 3 hetenként és 1250 mg/m2 kapecitabin, naponta kétszer (étkezés után 30 percen belül) 2 héten át, amit 1-hetes szünet követ. A kapecitabin dózisának testfelszínnek megfelelő kiszámítását lásd a kapecitabin alkalmazási előírásában. Nem-kissejtes tüdőcarcinoma Nem-kissejtes tüdőcarcinoma elsővonalbeli kezelésére a kombinációs terápia ajánlott adagja 75 mg/m2 docetaxel, amelyet közvetlenül 75 mg/m2 ciszplatin követ 30-60 perces infúzióban. Egy előzetes sikertelen, platinaalapú kemoterápiás kezelést követően a docetaxel monoterápia ajánlott adagja 75 mg/m2. Prosztatacarcinoma A docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2. 5 mg prednizon vagy prednizolon adandó oralisan naponta kétszer, folyamatosan (lásd 5.1 pont). Gyomor adenocarcinoma A docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 egyórás infúzióban, ezt 1-3 órán át tartó infúzióban 75 mg/m2 ciszplatin követi (mindkettő csak az 1. nap), majd a ciszplatin infúzió befejezése után 5 napig 750 mg/m2/nap 5-fluorouracil 24-órás folyamatos infúzió következik. A kezelést három hetente ismétlik. A betegeket a ciszplatin alkalmazásához antiemetikus premedikációban és megfelelő hidratációban kell részesíteni. A hematológiai toxicitás kockázatának csökkentése végett profilaktikus G-CSF-t kell használni (lásd még „Az adag módosítása kezelés közben”). Fej- nyaki carcinoma A betegeket (a ciszplatin alkalmazását megelőzően és azt követően) antiemetikus premedikációban és megfelelő hidrálásban kell részesíteni. A hematológiai toxicitás kockázatának csökkentése érdekében profilaktikus G-CSF-t lehet alkalmazni. A TAX 323 és a TAX 324 vizsgálatban, mindegyik docetaxel karon szereplő beteg profilaktikus antibiotikum kezelésben részesült. . Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323) Az inoperábilis, lokálisan előrehaladott fej és nyaki squamosus sejtes carcinoma („squamous cell carcinoma of the head neck” – SCCHN) indukciós kezelésében a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 egyórás infúzióban, melyet 75 mg/m2 ciszplatin egyórás infúziója követ az első kezelési napon, majd 5-fluorouracil 750 mg/m2/nap folyamatos infúziója következik 5 napon keresztül. Ez a kezelési séma 4 cikluson keresztül háromhetente ismétlendő. A kemoterápiás kezelést követően a betegeknek sugárkezelésben kell részesülniük. . Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324) A lokálisan előrehaladott (tehnikailag nem reszekábilis, sebészetileg kis valószínűséggel gyógyítható és szervmegőrző célú) fej- és nyaki squamosus sejtes carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek indukciós kezelésében, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 egyórás intravénás infúzióban az első napon, melyet 100 mg/m2 ciszplatin 30 perces – háromórás intravénás infúziója követ, végül naponta 1000 mg/m2 5-fluorouracil követi, folyamatos infúzióban az 1.-től a 4. napig. Ezt a kezelési sémát háromhetenként ismétlik, 3 kezelési cikluson keresztül. A kemoterápiát követően, a betegeket sugárkezeléssel kombinált kemoterápiában kell részesíteni. A ciszplatin és az 5-fluorouracil adagjának módosítására vonatkozóan lásd a megfelelő alkalmazási előírást. Az adag módosítása kezelés közben Általánosságban A docetaxelt akkor lehet alkalmazni, amikor a neutrophil granulocyták száma legalább 1500 sejt/mm3. Azoknál a betegeknél, akiknél a docetaxel-kezelés alatt lázas neutropenia, több mint egy hétig 500 sejt/mm3 alatti neutrophil granulocytaszám, súlyos vagy kumulatív bőrelváltozás, illetve súlyos perifériás neuropátia jelentkezik, a docetaxel adagját 100 mg/m2-ről 75 mg/m2-re és/vagy 75 mg/m2- ről 60 mg/m2-re kell csökkenteni. Amennyiben 60 mg/m2 dózis mellett továbbra is fennállnak ezek a reakciók, akkor abba kell hagyni a kezelést. Az emlőcarcinoma adjuváns kezelése A pivotal vizsgálat során azoknál a betegeknél, akik emlőcarcinoma miatti adjuváns kezelésben részesültek, és akiknél szövődményes neutropenia lépett fel (beleértve az elhúzódó neutropeniát, a lázas neutropeniát vagy fertőzést), minden soronkövetkező ciklusban javasolt volt a G-CSF profilaktikus alkalmazása (pl. a 4-11. napon). Azoknál a betegeknél, akiknél ez a reakció továbbra is fennállt, folytatni kellett a G-CSF kezelést és a docetaxel adagját 60 mg/m2-re kellett csökkenteni. A klinikai gyakorlatban azonban a neutropenia korábban is kialakulhat. Emiatt a G-CSF alkalmazását mérlegelni kell a beteg neutropeniás kockázata, valamint az aktuális javallatok tekintetében. A 3-as vagy 4-es fokozatú stomatitisben szenvedő betegek adagját 60 mg/m2-re kell csökkenteni. Ciszplatinnal kombinációban: Azoknál a betegeknél, akik kezdetben 75 mg/m2 docetaxelt kaptak ciszplatinnal kombinációban és akiknek a minimális thrombocytaszám 25 000 sejt/mm3 alá süllyedt a korábbi kezelés során, illetve akiknél lázas neutropénia vagy egyéb súlyos, nem hematológiai toxicitás lép fel, a docetaxel adagját a következő ciklus során 65 mg/m2-re kell csökkenteni. A ciszplatin dózisának módosítására vonatkozóan lásd a megfelelő alkalmazási előírást. Kapecitabin kombináció esetén . A kapecitabin adagolásának módosítását lásd a kapecitabin alkalmazási előírásában. . Amennyiben először lép fel 2-es fokozatú toxicitás, ami a következő docetaxel/kapecitabin-- kezelés megkezdésekor is fennáll, akkor a kezelést a toxicitás 0-1-es fokozatúvá mérséklődéséig el kell halasztani, majd az eredeti adag 100%-ával folytatható a kezelés. . Amennyiben a ciklus során másodszor lép fel 2-es fokozatú toxicitás, illetve először lép fel 3-as fokozatú toxicitás, akkor a kezelést a toxicitás 0-1-es fokozatúvá mérséklődéséig el kell halasztani, majd a továbbiakban a docetaxel-kezelést 55 mg/m2-es dózissal kell folytatni. . Bármely további toxicitás fellépésekor, illetve 4-es fokozatú toxicitás esetén a docetaxel adagolását abba kell hagyni. A trasztuzumab adagjának módosításával kapcsolatban lásd a trasztuzumab alkalmazási előírását. Ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinációban Amennyiben a G-CSF adása ellenére lázas neutropéniás esemény, elhúzódó neutropenia vagy neutropéniás fertőzés fordul elő, a docetaxel adagját 75-ről 60 mg/m2-re kell csökkenteni. Amennyiben egymást követő szövődményes neutropéniás események fordulnak elő, a docetaxel adagját 60-ról 45 mg/m2-re kell csökkenteni. 4-es fokozatú thrombocytopenia esetén a docetaxel adagját 75-ről 60 mg/m2-re kell csökkenteni. Amíg a neutrophil fehérvérsejtek száma nem emelkedik újra 1500 sejt/mm3 fölé és a vérlemezkék száma nem emelkedik újra 100 000 sejt/mm3 fölé, a betegeket nem szabad újabb docetaxel kezelési ciklusoknak kitenni. Amennyiben ezek a toxicitások továbbra is fennállnak, a kezelést meg kell szakítani. A javasolt adag módosítása toxicitás esetén, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal (5-FU) kombinációban történő docetaxellel kezelt betegeknél: Toxicitás Adag beállítás 3-as fokozatú hasmenés Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját Második esemény: ekkor 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. 4-es fokozatú hasmenés Első esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel és az 5-FU adagját. Második esemény: kezelés megszakítása. 3-as fokozatú stomatitis/mucositis Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját Második esemény: az 5-FU alkalmazását hagyja csak abba, minden ismételt kezelési ciklusban. Harmadik esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. 4-es fokozatú stomatitis/mucositis Első esemény: csak az 5-FU alkalmazását hagyja abba, miden ismételt kezelési ciklusban. Második esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. A ciszplatin és az 5-fluorouracil adagjának beállításával kapcsolatban, lásd a megfelelő alkalmazási előírást. Az SCCHN pivotal vizsgálatokban, azoknál a betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (beleértve az elhúzódó vagy lázas neutropeniát ill. fertőzést) jelentkezett, - a profilaktikus védettség biztosítása érdekében – ajánlatos volt minden ezt követő ciklusban G-CSF-t alkalmazni (pl. a 6 – 15. napokon). Speciális betegcsoportok: Májkárosodásban szenvedő betegek A 100 mg/m2 docetaxel monoterápia során nyert farmakokinetikai adatok alapján azoknál a betegeknél, akiknél két esetben a transzamináz (ALT és/vagy AST) szintje a normálérték felső határának a 1,5-szerese fölé emelkedett, és az alkalikus foszfatázszint pedig 2,5-szer magasabb a normálérték felső határánál, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m2 (lásd 4.4 és 5.2 pont). Azon betegek számára, akiknek a szérum bilirubinszintje meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az ALT- és AST-szint 3,5-szer, az alkalikus foszfatáz szint 6-szor nagyobb a normálérték felső határánál, nem javasolt az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az ALT és/vagy az AST szintje a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálérték felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatáz szinttel és a normálérték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen szigorú javallat alapján. Májkárosodásban szenvedő, más indikációban használt kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekgyógyászati populáció A Taxotere nem javasolt gyermekek számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Idősek A populációs farmakokinetikai elemzés alapján időseknél nincs szükség az adagolás módosítására. 60 évnél idősebb betegek esetén alkalmazott kapecitabin kombináció esetében a kapecitabin kezdő adagját 75%-ra ajánlott csökkenteni (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 1500 sejt/mm3-nél alacsonyabb kiindulási neutrophil granulocytaszámmal rendelkező betegek. Súlyosan károsodott májműködésű betegek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A docetaxellel kombinációban alkalmazott más gyógyszerek ellenjavallatait is figyelembe kell venni. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Emlőcarcinoma és nem kissejtes tüdőcarcinoma esetén a docetaxel alkalmazása előtt egy nappal elkezdett 3 napos orális kortikoszteroid előkezeléssel, pl. napi 16 mg (pl. naponta kétszer 8 mg ) dexametazonnal – amennyiben nincs ellenjavallata – a folyadékretenció incidenciája és súlyossága, valamint a túlérzékenységi reakciók súlyossága is mérsékelhető. Prosztata carcinoma kezelésekor a premedikáció 8 mg oralis dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd 4.2 pont). Hematológia A docetaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia. A neutrophil granulocytaszám átlagosan a 7. napon éri el a mélypontot, de ez az időszak rövidebb is lehet az erőteljesen előkezelt betegek esetén. A docetaxel terápiában részesülő valamennyi betegnél gyakran kell a vérképet ellenőrizni. A betegek docetaxel-kezelését akkor lehet újból elkezdeni, ha a neutrophil granulocytaszám legalább az 1500 sejt/mm3-es szintre visszatér (lásd 4.2 pont). A docetaxel-kezelés során jelentkező súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm3, hét vagy több napig) esetén a következő kezelések alkalmával az adag csökkentése, illetve megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiket ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezeltek (TCF) a lázas neutropénia és a neutropéniás fertőzés kisebb arányban fordult elő, ha profilaktikus G-CSFkezelésben részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropéniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében, a TCF-fel kezelt betegeket profilaktikus G-CSF-kezelésben kell részesíteni. Szigorú ellenőrzés szükséges a TCF-fel kezelt betegeknél. (lásd 4.2 és 4.8 pont) Túlérzékenységi reakciók A betegeket – különösen az első és a második infúzió alatt – a túlérzékenységi reakciók miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. A docetaxel infúzió megkezdése után néhány percen belül túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, ezért a vérnyomásesés és a hörgőgörcs kezelésére szolgáló felszerelésnek elérhetőnek kell lennie. Túlérzékenységi reakciók bekövetkezésekor a kisebb elváltozások, mint a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók, nem igénylik a kezelés megszakítását. A súlyos reakciók azonban – amilyen a súlyos vérnyomásesés, a hörgőgörcs vagy a generalizált kiütés, illetve erythema – azonnal szükségessé teszik a docetaxel-kezelés abbahagyását és a megfelelő kezelés alkalmazását. Azok a betegek, akikben súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, nem kaphatnak ismételten docetaxel kezelést. Bőrreakciók Megfigyelték a végtagok (a kezeken a tenyér, a lábakon a talp) helyi bőrpírját és vizenyőjét, amit hámlás követett. Súlyos tünetekről, mint hámlással kísért kiütésekről is beszámoltak, amelyek a docetaxel-kezelés megszakításához vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 pont). Folyadékretenció A súlyos folyadékretencióban (pleuralis ill. perikardiális folyadékgyülem, ascites) szenvedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Májkárosodásban szenvedő betegek Azokban a 100 mg/m2 docetaxel monoterápiában részesülő betegekben, akiknél a szérum transzamináz (ALT és/vagy AST) szintek magasabbak, mint a normálérték felső határának 1,5-szerese, az alkalikus foszfatázszint pedig meghaladja a normál érték felső határának 2,5-szeresét, fokozott a súlyos mellékhatások, mint a fatális toxicitás, ezen belül a végzetessé váló szepszis és gastrointestinalis vérzés, továbbá a lázas neutropenia, fertőzések, thrombocytopenia, stomatitis és asthenia kialakulásának a kockázata. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél a májfunkciós próbák emelkedett értékeket mutattak, a javasolt docetaxel adag 75 mg/m2 és meg kell határozni a májfunkciós próbák értékeit az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt (lásd 4.2 pont.) Azon betegek számára, akiknél a szérum bilirubinszint meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az ALT és AST értéke nagyobb a normálérték felső határának 3,5-szeresénél, és az alkalikus foszfatázszint a normálérték felső határának 6-szorosa fölé emelkedik, nem javasolható az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az ALT és/vagy az AST szintje a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálértéknél felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatáz szinttel és a normálérték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. Májkárosodásban szenvedő, más indikációban alkalmazott kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Vesekárosodásban szenvedő betegek Nincs rendelkezésre álló adat a docetaxel-kezelésben részesülő súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Idegrendszer Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag csökkentését igényli (lásd 4.2 pont). Kardiotoxicitás Szívelégtelenség kialakulását figyelték meg azoknál a betegeknél, akik a docetaxelt trasztuzumabbal kombinálva, főleg antraciklin (doxorubicin vagy epirubicin)-tartalmú kemoterápiát követően kapták. Ez lehet közepes fokú, súlyos vagy halálos kimenetelű (lásd 4.8 pont). Amennyiben a betegnél trasztuzumabbal kombinált docetaxel-kezelést terveznek, előzetesen kardiális állapotfelmérést kell végezni. A kardiális állapotot a kezelés során mindvégig monitorozni kell (pl. minden harmadik hónapban) elősegítve ezzel az esetlegesen kialakuló kardiális diszfunkció észlelését. További részleteket lásd a trasztuzumab alkalmazási előírásában. Egyéb A kezelés ideje alatt gondoskodni kell, mind férfiak, mind nők esetén a fogamzásgátlásról, illetve férfiak esetén még legalább további 6 hónapig a kezelés befejezését követően (lásd 4.6 pont). Az emlőcarcinoma adjuváns kezelésével kapcsolatos további figyelmeztetések Szövődményes neutropenia Azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia lép fel (elhúzódó neutropenia, lázas neutropenia vagy fertőzés), G-CSF adása, valamint az adag csökkentése válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). Gyomor-bélrendszeri szövődmények Neutropenia-val vagy anélkül kialakuló korai hasi fájdalom, hasi érzékenység, láz ill. hasmenés súlyos gyomor-bélrendszeri toxicitás előjele lehet, melyet haladéktalanul ki kell vizsgálni és kezelni kell. Pangásos szívelégtelenség A kezelés alatt és a követési periódusban is szükséges a pangásos szívelégtelenség tüneteinek monitorozása. Leukemia Doxorubicinnal és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben (TAC – TAXOTERE/antraciklin/ciklofoszfamid) részesülő betegekben, a későn jelentkező myelodysplasia és a myeloid leukemia kockázata hematológiai utánkövetést tesz szükségessé. 4 vagy több pozitív nyirokcsomó A 4 vagy több pozitív nyirokcsomó esetén alkalmazott TAC-kezelés előny/kockázat aránya azidőközi elemzés során nem került meghatározásra (lásd 5.1 pont). Idősek Nincs adat doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesülő, 70 év feletti betegek esetén. Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 333 beteggel folytatott prosztata carcinoma vizsgálatban 209 beteg 65 éves vagy ennél idősebb volt, és 68 beteg volt 75 év felett. A háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő betegek esetén a kezeléssel összefüggő körömelváltozások előfordulási aránya .10%-kal nagyobb a 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a fiatalabbaknál. A kezeléssel összefüggő láz, hasmenés, étvágytalanság és a periferiális ödéma gyakorisága .10%-kal nagyobb a 75 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a 65 évesnél fiatalabbaknál. A gyomorrák vizsgálata során, 300 ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinált docetaxel-el kezelt beteg közül (221 beteg a fázis III vizsgálatban és 79 beteg a fázis II vizsgálatban), 74 beteg 65 éves vagy még idősebb és 4 beteg 75 éves vagy idősebb volt. Az idősebb betegekben a fiatalabb betegekkel összehasonlítva nagyobb volt a súlyos nemkívánatos események előfordulása. A következő nemkívánatos események (minden fokozat): letargia, stomatitis, neutropéniás fertőzés előfordulási aránya .10% volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekkel összehasonlítva. TCF-vel kezelt idős betegeket szigorúan ellenőrizni kell. Segédanyagok Ez a gyógyszerkészítmény 50 v% etanolt (alkohol), azaz legfeljebb 1,58 g (2 ml)-t tartalmaz injekciós üvegenként, mely 40 ml sörnek vagy 17 ml bornak felel meg. Alkoholizmusban szenvedő betegek esetén káros hatású. Figyelembe kell venni terhes vagy szoptató anyák, gyermekek, vagy nagy rizikójú betegcsoportok mint pl. májbetegségben vagy epilepsziában szenvedő betegek esetén. A gyógyszerkészítmény alkoholtartalma befolyásolhatja más gyógyszerek hatását. A gyógyszerkészítmény alkoholtartalma ronthatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás Néhány esetben beszámoltak túladagolásról. A docetaxel túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén a beteget specializált részlegen kell elhelyezni, és az életfunkciókat szorosan ellenőrizni kell. Túladagolás esetén a mellékhatások súlyosbodása várható. A túladagolás várható elsődleges szövődményei a csontvelő-szuppresszió, perifériás neurotoxicitás és a mucositis lehetnek. A túladagolás felismerését követően a betegnek azonnal G-CSF-kezelést kell kapnia. Egyéb tüneti kezelés szükség szerint alkalmazandó. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a docetaxel metabolizmusát olyan vegyületek egyidejű alkalmazása módosíthatja, amelyek a citokróm P450-3A-t serkentik, gátolják, vagy általa metabolizálódnak (és ezáltal kompetitíven gátolhatják az enzimet), mint a ciklosporin, terfenadin, ketokonazol, eritromicin és troleandomicin. Ezért az ilyen gyógyszereket szedő betegek kezelésekor a jelentős kölcsönhatás lehetősége miatt óvatosságra van szükség. A docetaxel nagymértékben (95% felett) kötődik a fehérjékhez. Bár a docetaxelnek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerkészítményekkel lehetséges in vivo interakciójára vonatkozóan nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat; a fehérjéhez szorosan kötődő szerekkel – mint az eritromicin, difénhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátrium valproát – meglévő in vitro kölcsönhatások nem befolyásolják a docetaxel fehérjekötődését. A docetaxel nincs hatással a digitoxin kötődésére. A docetaxel, a doxorubicin és a ciklofoszfamid farmakokinetikáját együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Az egyetlen kontrollos vizsgálat korlátozott adatai a docetaxel és a karboplatin közötti kölcsönhatásra utalnak. Docetaxellel kombinációban a karboplatin clearance mintegy 50%-kal magasabb volt a karboplatin monoterápiában mért értéknél. A docetaxel farmakokinetikáját prednizon mellett metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegekben vizsgálták. A docetaxelt a CYP3A4 metabolizálja és a prednizon a CYP3A4 ismert induktora. A prednizon nem befolyásolta statisztikailag jelentős mértékben a docetaxel farmakokinetikáját. A docetaxel óvatosan adható azoknak a betegeknek, akik egyidejűleg potens CYP3A4 inhibitort is kapnak (pl. proteázgátlót, mint a ritonavir, azol-típusú gombaellenes szert, mint a ketokonazol vagy itrakonazol). Egy, ketokonazolt és docetaxelt szedő betegeken végzett gyógyszerinterakciós vizsgálat azt mutatta, hogy a ketokonazol felére csökkentette a docetaxel clearance-t, valószínűleg azért, mert a docetaxel metabolizmusának fő (egyetlen) útja CYP3A4 enzimet igényel. Csökkent docetaxel-tolerancia jelentkezhet, még alacsonyabb adagok esetén is. 6.2 Inkompatibilitások Ez a készítmény kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerkészítményekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Lehetséges vagy valószínű docetaxel alkalmazásásal összefüggésbe hozható nemkívánatos hatásokra vonatkozó információk, az alábbi kezelési adatokból származnak: . 1312 beteg 100 mg/m2, , 121 beteg pedig 75 mg/m2 docetaxelt kapott monoterápiában. . 258, doxorubicinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg. . 406, ciszplatinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg. . 92, trasztuzumabbal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg. . 255, kapecitabinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg. . 322, prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve). . 744, doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve). . 300, gyomor adenocarcinomában szenvedő (fázis III vizsgálatban 221 beteg és fázis II vizsgálatban 79 beteg) ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve). . 174 és 251, fej- és nyaki carcinomában szenvedő, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve). Ezeket a reakciókat az NCI Egységes Toxicitási Kritériumainak (3-as fokozat = G3, 3-4-es fokozat = G3/4, 4-es fokozat = G4) és a COSTART terminológiának megfelelően írták le. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (.1/10), gyakori (.1/100 . <1/10), nem gyakori (.1/1000 . <1/100), ritka (.1/10 000 . <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A kizárólag docetaxelre vonatkozó, leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: neutropenia (mely reverzíbilis volt és nem kumulativ; a mélypontot átlagosan 7 nap alatt érte el és a súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm3) átlagos időtartama 7 nap volt), anaemia, alopecia, hányinger, hányás, stomatitis, hasmenés és gyengeség. A nemkívánatos események súlyossága fokozódhat, ha a docetaxelt más kemoterápiás szerrel kombináltan alkalmazzák. Trasztuzumabbal történő kombinációra vonatkozóan, a . 10%-ban előforduló nemkívánatos események (minden súlyossági fokban) vannak feltüntetve. Összehasonlítva a trasztuzumabbal kombinált kezelési kart a docetaxel monoterápiás kezelési karral, emelkedett a súlyos nemkívántos események (40% ill. 31%) valamint a 4-es fokozatú (34% ill. 23%) nemkívántos események előfordulási gyakorisága. Kapecitabinnal kombinált kezelés esetén, a leggyakoribb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események ( . 5%), melyeket egy antraciklin kezelésre nem reagáló, emlőcarcinomában szenvedő betegekkel folytatott fázis III vizsgálatban jelentettek, fel vannak tüntetve (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Az alábbi nemkívánatos gyógyszerhatásokat gyakran tapasztalták docetaxel-kezelés kapcsán: Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók általában percekkel a docetaxel infúzió megkezdését követően fordultak elő, melyek súlyossága általában enyhe vagy közepes fokú volt. A leggyakrabban tapasztalt tünetek a következők voltak: kipirulás, kiütések viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomásérzés, hátfájás, nehézlégzés, valamint láz vagy hidegrázás. A súlyos reakciókat vérnyomásesés és/vagy hörgőgörcs vagy generalizált kiütés, illetve erythema jellemezte (lásd 4.4 pont). Idegrendszeri betegségek és tünetek Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása esetén a dózist csökkenteni kell. (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az enyhétől közepes fokúig terjedő sensoros tünetekre a paraesthesia, dysaesthesia vagy az égő fájdalom jellemző. A motoros jellegű neurológiai tüneteket főleg a gyengeség jellemzi. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Reverzíbilis bőrjelenségeket figyeltek meg, amelyek fokozata általában az enyhétől a közepes fokúig terjedt. A gyakran viszketéssel járó kiütések általában a lábon és a kézen (beleértve a súlyos kéz és láb szindrómát is),valamint a karon, az arcon és a mellkason jelentek meg. A bőrkiütések általában a docetaxel infúziót követő 1 héten belül jelentek meg. Ritkábban számoltak be súlyos tünetekről, mint a hámlással kísért bőrkiütések, amelyek ritkán a docetaxel-kezelés szüneteltetéséhez vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A súlyos körömrendellenességeket hypo- vagy hyperpigmentatio és néha fájdalom és onycholysis jellemezi. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások általában enyhék voltak, hyperpigmentatio, gyulladás, bőrpír vagy bőrszárazság, phlebitis vagy extravasatio és véna körüli duzzanat fordult elő. Folyadékretenciót, beleértve olyan eseményeket, mint perifériás ödéma, ritkábban pleuralis vagy perikardiális folyadékgyülem, ascites és testtömeg-gyarapodás – jelentettek. A perifériás ödéma rendszerint az alsó végtagokon kezdődik, és 3 kilogrammos vagy azt meghaladó súlygyarapodás után válhat generalizálttá. A folyadékretenció az előfordulás és a súlyosság szempontjából kumulatív (lásd 4.4 pont). TAXOTERE 100 mg/m2 monoterápia MedDRA – szervrendszeradatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Nem gyakori mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzések (G3/4: 5,7%; beleértve a szepszist és a tüdőgyulladást is, melyek 1,7%-a halálos kimenetelű volt) G4 neutropéniával összefüggő fertőzés (G3/4: 4,6%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia (G4: 76,4%); Anaemia (G3/4: 8.9%); Lázas neutropenia Thrombocytopenia (G4: 0,2%) Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (G3/4: 5,3%) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros neuropátia (G3: 4,1%); Perifériás motoros neuropátia (G3/4: 4%); Ízérzés zavara (súlyos: 0,07%) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Arrhythmia (G3/4: 0,7%) Szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek Hypotonia; Hypertonia; Haemorrhagia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe (súlyos: 2,7%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Stomatitis (G3/4: 5,3%); Hasmenés (G3/4: 4%); Hányinger (G3/4: 4%); Hányás (G3/4: 3%) Székrekedés (súlyos: 0,2%); Hasi fájdalom (súlyos 1%); Gastrointestinalis vérzés (súlyos: 0,3%) Oesophagitis (súlyos: 0,4%) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia; Bőrreakció (G3/4: 5,9%); Körömrendellenessége k (súlyos: 2,6%) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia (súlyos: 1,4%) Arthralgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Folyadékretenció (súlyos: 6,5%); Asthenia (súlyos: 11,2%); Fájdalom A beadást követő helyi reakciók; Nem kardiális mellkasi fájdalom (súlyos: 0,4%) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei G3/4 bilirubinszint emelkedése a vérben (<5%); G3/4 alkalikus foszfatázszint emelkedése a vérben (<4%); G3/4 AST-szint emelkedése (<3%); G3/4 ALT-szint emelkedése (<2%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: vérzéses epizódok 3/4 fokozatú thrombocytopenia-val Idegrendszeri betegségek és tünetek 100 mg/m2 docetaxel-kezelést követően a neurotoxikus mellékhatások a betegek 35,3%-ában reverzíbilisek voltak. Az események 3 hónapon belül spontán reverzíbilisek voltak. A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: egy esetben fordult elő nem reverzíbilis alopecia a vizsgálat végén. A bőrelváltozások 73%-a 21 napon belül reverzíbilis volt. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A kezelés abbahagyásáig adott kumulatív dózis középértéke több mint 1000 mg/m2, a folyadékretenció reverzíbilissé válásáig eltelt idő középértéke pedig 16,4 hét (0-42 hét) volt. A közepes fokú és a súlyos fokú retenció kezdete a premedikációban részesült betegekben későbbre tolódik (a kumulatív dózis középértéke: 818,9 mg/m2) a premedikáció nélküli beteghez viszonyítva (a kumulatív dózis középértéke: 489,7 mg/m2), bár egyes betegekben a kezelés elején is jelentették. TAXOTERE 75 mg/m2 monoterápia MedDRA – szervrendszeradatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzések (G3/4: 5%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia (G4: 54,2%); Anaemia (G3/4: 10,8%); Thrombocytopenia (G4: 1,7%) Lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (nem súlyos) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros neuropátia (G3/4: 0,8%) Perifériás motoros neuropátia (G3/4: 2,5%) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Arrhythmia (nem súlyos) Érbetegségek és tünetek Hypotonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger (G3/4: 3,3%); Stomatitis (G3/4: 1,7%); Hányás (G3/4: 0,8%); Hasmenés (G3/4: 1,7%) Székrekedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia; Bőrreakció (G3/4: 0,8%) Körömrendellenességek (súlyos: 0,8%) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia MedDRA – szervrendszeradatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia (súlyos: 12,4%); Folyadékretenció (súlyos: 0,8%); Fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei G3/4 emelkedett bilirubinszint a vérben (<2%) TAXOTERE 75 mg/m2 doxorubicinnel kombinációban MedDRA – szervrendszeradatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Nem gyakori mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés (G3/4: 7,8%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia (G4: 91,7%); Anaemia (G3/4: 9,4%); Lázas neutropenia; Thrombocytopenia (G4: 0,8%) Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (G3/4: 1,2%) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros neuropátia (G3: 0,4%) Perifériás motoros neuropátia (G3/4: 0,4%) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szívelégtelenség; Arrhythmia (nem súlyos) Érbetegségek és tünetek Hypotonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger (G3/4: 5%); Stomatitis (G3/4: 7,8%); Hasmenés (G3/4: 6,2%); Hányás (G3/4: 5%); Székrekedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia; Körömrendellenessége k (súlyos: 0,4%); Bőrreakció (nem súlyos) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia (súlyos: 8,1%); Folyadékretenció (súlyos: 1,2%); Fájdalom A beadást követő helyi reakciók MedDRA – szervrendszeradatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Nem gyakori mellékhatások Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei G3/4 emelkedett bilirubinszint a vérben (<2,5%); G3/4 alkalikus foszfatázszint emelkedése a vérben (<2,5%) G3/4 emelkedett ASTszint (<1%); G3/4 emelkedett ALTszint (<1%) TAXOTERE 75 mg/m2 ciszplatinnal kombinációban MedDRA – szervrendszeradatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Nem gyakori mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés (G3/4: 5,7%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia (G4: 51,5%); Anaemia (G3/4: 6,9%); Thrombocytopenia (G4: 0,5%) Lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (G3/4: 2,5%) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros neuropátia (G3: 3,7%); Perifériás motoros neuropátia (G3/4: 2%) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Arrhythmia (G3/4: 0,7%) Szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek Hypotonia (G3/4: 0,7%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger (G3/4: 9,6%); Hányás (G3/4: 7,6%); Hasmenés (G3/4: 6,4%); Stomatitis (G3/4: 2%) Székrekedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia; Körömrendellenessége k (súlyos: 0,7%); Bőrreakció (G3/4: 0,2%) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia (súlyos: 0,5%) MedDRA – szervrendszeradatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Nem gyakori mellékhatások Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia (súlyos: 9,9%); Folyadékretenció (súlyos: 0,7%); Láz (G3/4: 1,2%) A beadást követő helyi reakciók; Fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei G3/4 emelkedett bilirubinszint a vérben (2,1%); G3/4 emelkedett ALTszint (1,3%); G3/4 emelkedett ASTszint (0,5%); G3/4 alkalikus foszfatázszint emelkedése a vérben (0,3%) TAXOTERE 100 mg/m2 trasztuzumabbal kombinációban MedDRA – szervrendszeradatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia (G4: 51,5%); Lázas neutropenia (beleértve a lázas neutropeniát antibiotikum alkalmazásával) vagy neutropeniás szepszist Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia Pszichiátriai kórképek Insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Paresthesia; fejfájás; ízérzés zavara; Hypoaesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés; kötőhártyagyulladás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek Lymphoedema Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Epistaxis; pharyngolanryngealis fájdalom; nasopharingitis; dyspnoe; köhögés; rhinorrhoea Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger; hasmenés; hányás; székrekedés; stomatitis; dyspepsia; hasi fájdalom A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia; erythema; kiütés; körömrendellenességek A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia; arthralgia; végtagfájdalom; csontfájdalom; hátfájás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia; perifériás ödéma; pyrexia; kimerültség; nyálkahártya gyulladás; fájdalom; influenzaszerű tünetek; mellkasi fájdalom; hidegrázás Letargia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Súlygyarapodás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Trasztuzumabot és docetaxelt kapó betegekben a hematológiai toxicitás előfordulása magasabb volt, mint a docetaxel önmagában történő alkalmazása során (32% 3/4 fokozatú neutropenia ill. 22%, a NCI-CTC kritériumok alkalmazásával). Megjegyzendő, hogy ez az adat valószínűleg alulértékelt, mivel a docetaxel 100 mg/m2 dózisú monoterápiában közismerten a betegek 97%-ánál okoz neutropeniát, 76%-ánál a legalacsonyabb vérsejtszámok alapján ez 4-es fokozatú. A lázas neutropenia/neutropeniával járó szepszis előfordulása szintén emelkedett a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél (23% a docetaxel önmagában történő alkalmazásakor észlelt 17%-kal szemben). Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tünetekkel járó szívelégtelenségről számoltak be a docetaxelt trasztuzumabbal együtt kapó betegek 2,2%-ánál, míg ugyanez a docetaxelt egymagában kapó betegek 0%-ánál fordult elő. A docetaxelt trasztuzumabbal kombináló karon a betegek 64%-a kapott előzetes antraciklin adjuváns kezelést szemben a docetaxelt egymagában alkalmazó csoport 55%-ával. TAXOTERE 75 mg/m2 kapecitabinnal kombinációban MedDRA – szervrendszer-adatbázis Nagyon gyakori mellékhatásokp Gyakori mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Oralis candidiasis (G3/4: <1%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia (G3/4: 63%); Anaemia (G3/4: 10%) Thrombocytopenia (G3/4: 3%) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia (G3/4: 1%); Csökkent étvágy Dehidráció (G3/4: 2%) Idegrendszeri betegségek és tünetek Ízérzés zavara (G3/4: <1%); Paresthesia (G3/4: <1%) Szédülés; Fejfájás (G3/4: <1%); Perifériás neuropátia Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Pharyngolaryngealis fájdalom (G3/4: 2%) Dyspnoe (G3/4: 1%); Köhögés (G3/4: <1%); Epistaxis (G3/4: <1%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Stomatitis (G3/4: 18%); Hasmenés (G3/4: 14%); Hányinger (G3/4: 6%); Hányás (G3/4: 4%); Székrekedés (G3/4: 1%); Hasi fájdalom (G3/4: 2%); Dyspepsia Felhasi fájdalom; Szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kéz-láb szindróma (G3/4: 24%); Alopecia (G3/4: 6%); Körömrendellenességek (G3/4: 2%) Dermatitis; Erythemás kiütések (G3/4: .1%); Körömelszíneződés (6%); Onycholysis (G3/4: 1%) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia (G3/4: 2%); Arthralgia (G3/4: 1%) Végtagfájdalom (G3/4: <1%); Hátfájás (G3/4: 1%) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia (G3/4: 3%); Pyrexia (G3/4: 1%); Kimerültség/gyengeség (G3/4: 5%); Perifériás ödéma (G3/4: 1%) Letargia; Fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Súlycsökkenés; G3/4 emelkedett bilirubinszint a vérben(9%) TAXOTERE 75 mg/m2 prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban MedDRA – szervrendszer-adatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés (G3/4: 3,3%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia (G3/4: 32%); Anaemia (G3/4: 4,9%) Thrombocytopenia (G3/4: 0,6%); Lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (G3/4: 0,6%) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia (G3/4: 0,6%) Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros neuropátia (G3: 1,2%); Ízérzés zavara (G3/4: 0%) Perifériás motoros neuropátia (G3/4: 0%) Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés (G3/4: 0,6%) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Csökkent balkamra funkció (G3/4: 0,3%) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Epistaxis (G3/4: 0%); Dyspnoe (G3/4: 0,6%); Köhögés (G3/4: 0%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger (G3/4: 2,4%); Hasmenés (G3/4: 1,2%); Stomatitis/pharingitis (G3/4: 0,9%); Hányás (G3/4: 1,2%) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia (G3/4: 6%); Körömrendellenességek (nem súlyos) Bőrkiütés hámlással (G3/4: 0,3%); A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia (G3/4: 0,3%); Myalgia (G3/4: 0,3%) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Kimerültség (G3/4: 3,9%); Folyadékretenció (súlyos: 0,6%) TAXOTERE 75 mg/m2 doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban MedDRA – szervrendszeradatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Nem gyakori mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés (G3/4: 3,2%) Neutropéniás fertőzés. Szeptikus halált nem jelentettek. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 4,3%); Neutropenia (G4: 65,5%); Thrombocytopenia (G4: 2%); Lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (G3/4: 1,1%) MedDRA – szervrendszeradatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Nem gyakori mellékhatások Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia (G3/4: 2,2%) Idegrendszeri betegségek és tünetek Ízérzés zavara (G3: 0,7%); Perifériás szenzoros neuropátia (G3/4: 0%) Perifériás motoros neuropátia (G3/4: 0%); Agykérgi (G3/4: 0,3%); Kisagyi (G3/4: 0,1%) Syncope (G3/4: 0%) Szembetegségek és szemészeti tünetek Könnyelválasztási zavar (G3/4: 0,1%); kötőhártyagyulladás (G3/4: 0,3%) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Arrhythmia (G3/4: 0,1%); Pangásos szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek Vasodilatatio (G3/4: 0,9%) Hypotonia (G3/4: 0%) Phlebitis (G3/4: 0%); Lymphoedema (G3/4: 0%) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés (G3/4: 0%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger (G3/4: 5,1%); Stomatitis (G3/4: 7,1%); Hányás (G3/4: 4,3%); Hasmenés (G3/4: 3,2%); Székrekedés (G3/4: 0,4%) Hasi fájdalom (G3/4: 0,5%) Colitis/enteritis/ vastagbél-perforáció A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia; Bőrtoxicitás (G3/4: 0,7%); Körömrendellenessége k (G3/4: 0,4%) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia (G3/4: 0,8%); Arthralgia (G3/4: 0,4%) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Amenorrhoea Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia (G3/4: 11%); Láz (G3/4: 1,2%); Perifériás ödéma (súlyos 0,4%) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Súlygyarapodás vagy -csökkenés (G3/4: 0,3%) Idegrendszeri betegségek és tünetek A kemoterápia végén észlelt 73 szenzoros esetből 9-nél már a követési periódus 55. hónapjában (középidő) megjelent a szenzoros mellékhatás. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Pangásos szívelégtelenségről (70 hónapos [medián érték] követésnél 2,3%) szintén beszámoltak. Minden vizsgálati karon meghalt egy beteg szívelégtelenség miatt. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A kemoterápia végén észlelt 687 alopeciás esetből 22-nél az alopecia már a követési periódus 55. hónapjában (középidő) megjelent. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek A kemoterápia végén észlelt 233 amenorrhoeás esetből 133-nál az amenorrhoea már a követési periódus 55. hónapjában (középidő) megfigyelhető volt. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A kemoterápia végén észlelt 112 perifériás ödémás esetből 18-nál a perifériás ödéma már a követési periódus 55. hónapjában (középidő) megjelent. TAXOTERE 75 mg/m2 ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinációban gyomor adenocarcinomában MedDRA – szervrendszer-adatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Neutropéniás fertőzés; Fertőzés (G3/4: 11,7%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 20,9%); Neutropenia (G3/4: 83,2%); Thrombocytopenia (G3/4: 8,8%); Lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (G3/4: 1,7%) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia (G3/4: 11,7%) Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros neuropátia (G3/4: 8,7%) Szédülés (G3/4: 2,3%); perifériás motoros neuropátia (G3/4: 1,3%) Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés (G3/4: 0%) A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Halláskárosodás (G3/4: 0%) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Arrhythmia (G3/4: 1,0%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés (G3/4: 19,7%); Hányinger (G3/4: 16%); Stomatitis (G3/4: 23,7%); Hányás (G3/4: 14,3%) Székrekedés (G3/4: 1%); Emésztőrendszeri fájdalom (G3/4: 1%); Oesophagitis/dysphagia/odynophagia (G3/4: 0,7%) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia (G3/4: 4%); Bőrkiütés viszketéssel (G3/4: 0,7%); Körömrendellenességek (G3/4: 0,7%); Hámlás (G3/4: 0%) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Letargia (G3/4: 19%); Láz (G3/4: 2,3%); Folyadékretenció (súlyos/életveszélyes 1%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Lázas neutropenia és neutropéniás fertőzés a betegek 17,2%-ánál illetve 13,5%-ánál fordultak elő, függetlenül az alkalmazott G-CSF-től. A betegek 19,3%-ánál alkalmazták a G-CSF-t másodlagos profilaxisként (a kezelési ciklusok 10,7%-ban). Lázas neutropenia és neutropéniás fertőzés a betegek 12,1%-ánál illetve 3,4%-ánál fordult elő, amikor a betegeknél profilaktikus G-CSF kezelést alkalmaztak, és a betegek 15,6%-ánál illetve 12,9%-ánál fordult elő profilaktikus G-CSF kezelés nélkül (lásd 4.2 pont). TAXOTERE 75 mg/m2 ciszplatinnal és 5fluorouracillal kombinációban fej és nyaki carcinomában . Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323) MedDRA – szervrendszer-adatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Nem gyakori mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés (G3/4: 6,3%); Neutropéniás fertőzés Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Daganatos fájdalom (G3/4: 0,6%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia (G3/4: 76,3%); Anaemia (G3/4: 9,2%); Thrombocytopenia (G3/4: 5,2%); Lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (nem súlyos) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia (G3/4: 0,6%) Idegrendszeri betegségek és tünetek Dysgeusia/parosmia; Perifériás szenzoros neuropátia (G3/4: 0,6%) Szédülés Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés; Conjunctivitis A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Halláskárosodás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Myocardialis ischaemia (G3/4: 1,7%) Arrhythmia (G3/4: 0,6%) Érbetegségek és tünetek Vénás rendellenességek (G3/4: 0,6%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger (G3/4: 0,6%); Stomatitis (G3/4: 4,0%); Hasmenés (G3/4: 2,9%); Hányás (G3/4: 0,6%) Székrekedés; Oesophagitis/dysphagia /odynophagia (G3/4: 0,6%); Hasi fájdalom; Dyspepsia; Gastrointestinalis vérzés (G3/4: 0,6%) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia (G3/4: 10,9%); Viszkető bőrkiütés; Száraz bőr; Hámlás (G3/4: 0,6%) A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia (G3/4: 0,6%) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Letargia (G3/4: 3,4%); Láz (G3/4: 0,6%); Folyadékretenció; Oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Súlygyarapodás . Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324) MedDRA – szervrendszeradatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Nem gyakori mellékhatások<1%- ában fellép Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés (G3/4: 3,6%) Neutropéniás fertőzés Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Daganatos fájdalom (G3/4: 1,2%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia (G3/4: 83,5%); Anaemia (G3/4: 12,4%); Thrombocytopenia (G3/4: 4,0%); Lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia (G3/4: 12,0%) Idegrendszeri betegségek és tünetek Dysgeusia/parosmia (G3/4: 0,4%); Perifériás szenzoros neuropátia (G3/4: 1,2%) Szédülés (G3/4: 2,0%); Perifériás motoros neuropátia (G3/4: 0,4%) Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés Conjunctivitis A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Halláskárosodás (G3/4: 1,2%) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Arrhythmia (G3/4: 2,0%) Myocardialis ischaemia Érbetegségek és tünetek Vénás rendellenességek Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger (G3/4: 13,9%); Stomatitis (G3/4: 20,7%); Hányás (G3/4: 8,4%); Hasmenés (G3/4: 6,8%); Oesophagitis/dysphagia /odynophagia (G3/4: 12,0%); Székrekedés (G3/4: 0,4%) Dyspepsia (G3/4: 0,8%); Gastrointestinalis fájdalom (G3/4: 1,2%); Gastrointestinalis vérzés (G3/4: 0,4%) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia (G3/4: 4,0%); Viszkető bőrkiütés Száraz bőr; Hámlás MedDRA – szervrendszeradatbázis Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások Nem gyakori mellékhatások<1%- ában fellép A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia (G3/4: 0,4%) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Letargia (G3/4: 4,0%); Láz (G3/4: 3,6%); Folyadékretenció (G3/4: 1,2%); Oedema (G3/4: 1,2%) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Súlycsökkenés Súlygyarapodás A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok Jóindulatú, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Akut myeloid leukemia és mylodysplasiás szindróma nagyon ritka eseteiről akkor számoltak be docetaxellel összefüggésben, amikor más kemoterápiás szerrel és/vagy sugárterápiával együtt alkalmazták. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Csontvelőszuppresszió és más hematológiai mellékhatásokat jelentettek. Gyakran szepszissel vagy több szervi elégtelenséggel összefüggésben fellépő disszeminált intravaszkuláris koagulációt (DIC) jelentettek. Immunrendszeri betegségek és tünetek Beszámoltak anaphylaxiás sokk egyes, néha fatális kimenetelű eseteiről. Idegrendszeri betegségek és tünetek Docetaxel alkalmazása során ritkán görcsöket és átmeneti eszméletvesztést is megfigyeltek. Ezek a reakciók néha a gyógyszer infúziója során jelentkeznek. Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon ritka esetben, jellegzetesen a gyógyszer infúziós beadása alatt és az allergiás reakciókkal összefüggésben fellépő átmeneti látászavarokat (villanások, fényfelvillanások, látótérkiesés) jelentettek. Ezek a panaszok az infúzió befejezése után reverzíbilisek voltak. Ritkán jelentettek fokozott könnyezést conjunctivitisszel együtt vagy anélkül, valamint fokozott könnyezéssel járó könnycsatorna elzáródást. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Beszámoltak ototoxicitás, hallászavar és/vagy halláscsökkenés ritka eseteiről. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Myocardialis infarctus ritka eseteit jelentették. Érbetegségek és tünetek Ritkán vénás tromboembóliás esetek előfordulásáról számoltak be. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritkán akut respiratorikus distressz szindrómát, interstitialis pneumoniát és pulmonalis fibrosist jelentettek. Sugárkezelés okozta pneumonitis ritka eseteit jelentették azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg sugárkezelést is kaptak. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gastrointestinalis események következtében jelentkező dehydratio, gastrointestinalis perforatio, ischemiás colitis, colitis és neutropéniás enterocolitis ritka előfordulását jelentették. Ileus és bélelzáródás ritka eseteit jelentették. Máj- és epebetegségek illetve tünetek A májgyulladás nagyon ritka eseteit jelentették, melyek néha halálos kimenetelűek voltak, kiváltképp a már előzetesen fennálló májbetegségben szenvedő betegeknél. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Lupus erythematosus bőr manifesztációja és hólyagos bőrkiütések, mint erythema multiforme, Stevens.Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis nagyon ritkán előfordultak docetaxel alkalmazása során. Egyes esetekben ezek kialakulását valószínűleg más kísérő faktorok váltották ki. Docetaxel kezelés során beszámoltak scleroderma-szerű elváltozásokról is, melyeket általában perifériás lymphoedema előz meg. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A korábban besugárzott területeken ritkán jelentkezhet postirradiatiós elváltozás. A folyadékretenciót nem kísérték akut oliguriás vagy hypotoniás epizódok. Dehydratiót, illetve pulmonális ödémát ritkán jelentettek. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: taxánok, ATC kód: L01CD 02 Preklinikai adatok A docetaxel daganatellenes szer. Hatását azáltal fejti ki, hogy elősegíti a tubulin stabil microtubulusokká történő felépülését, és gátolja a microtubulin szétválását, mely a szabad tubulin mennyiségének jelentős csökkenéséhez vezet. A docetaxel microtubulusokhoz való kötődése nem befolyásolja a protofilamentumok számát. In vitro kimutatták, hogy a docetaxel hatására felbomlik a vitalis mitotikus és interfázis sejtfunkciókhoz nélkülözhetetlen microtubularis hálózat. A docetaxel in vitro citotoxikus hatásúnak bizonyult a különféle egér és emberi tumor s | 
