Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Fertőzések
Az Ilaris-kezelés a súlyos fertőzések gyakoribb előfordulásával jár. Ezért az Ilaris-kezelés előtt és alatt
a betegeknél gondosan kell ellenőrizni, hogy nem jelentkeznek-e fertőzés okozta panaszok vagy
tünetek. A kezelőorvosoknak elővigyázatosnak kell lenniük, ha az Ilaris-t olyan betegeknek adják,
akiknek valamilyen fertőzésük van, akiknek az anamnézisében visszatérő fertőzések vagy olyan
alapbetegség szerepel, amely fertőzésekre predisponálhatja őket.
A CAPS és a Still-betegség (AOSD és SJIA) kezelése
Az Ilaris-kezelést nem szabad olyan betegeknél elkezdeni vagy folytatni, akiknek orvosi beavatkozást
igénylő, aktív fertőzésük van.
Az arthritis urica kezelése
Az Ilaris-t nem szabad alkalmazni aktív fertőzés alatt.
Az Ilaris és a tumor nekrózis faktor (TNF) inhibitorok együttes alkalmazása nem javasolt, mert ez
növelheti a súlyos fertőzések kockázatát (lásd 4.5 pont).
Az Ilaris-kezelés alatt szokatlan vagy opportunista fertőzések egyedülálló eseteiről (így aspergillosis,
atípusos mycobacterialis fertőzések, herpes zoster) számoltak be. Az Ilaris-nak az ezekkel az
eseményekkel való oki összefüggése nem zárható ki.
A klinikai vizsgálatok során a CAPS-ban szenvedő betegek mintegy 12%-ánál a PPD (tisztított
fehérjekivonat - purified protein derivative) bőrteszt, az Ilaris-kezelés ideje alatt végzett kontroll
vizsgálatok alkalmával pozitív eredményt adott, miközben semmilyen klinikai bizonyíték sem volt
látens vagy aktív tuberculosis fertőzésre.
Nem ismert, hogy az interleukin-1 (IL-1) inhibitorok, mint például az Ilaris alkalmazása növeli-e a
tuberculosis reaktiválódásának a kockázatát. A kezelés megkezdése előtt minden beteget ki kell
vizsgálni, hogy nincs-e aktív vagy látens tuberculosis fertőzése. Ennek a kivizsgálásnak – főként
felnőtt betegeknél – részét kell képezze a részletes anamnézis. Minden betegnél megfelelő
szűrővizsgálatokat kell végezni (pl. tuberculin bőrpróba, interferon-gamma release assay vagy
mellkasröntgen) (a helyi ajánlások lehetnek érvényesek). Az Ilaris-kezelés alatt és utána a betegeket
gondosan ellenőrizni kell, hogy nem jelentkeznek-e a tuberculosis okozta jelek és tünetek. Minden
beteget arra kell utasítani, hogy kérjen orvosi tanácsot, ha az Ilaris-kezelés alatt tuberculosisra utaló
panaszok vagy tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás, hőemelkedés) jelentkeznek. Abban az esetben, ha a
negatív PPD (tisztított fehérjekivonat) teszt pozitívvá válik, akkor különösen a nagy kockázatú
betegeknél mérlegelni kell más alternatív tuberculosis-szűrővizsgálat elvégzését.
Neutropenia és leukopenia
Az IL-1-et gátló gyógyszerek mellett, beleértve az Ilaris-t is, gyakran észleltek neutropeniát (abszolút
neutrophilszám [ANC] < 1,5 x 109
/l) és leukopeniát. Neutropeniás vagy leukopeniás betegeknél nem
szabad elkezdeni az Ilaris-kezelést. Javasolt a fehérvérsejtszám, benne a neutrophil granulocyták
számának meghatározása a kezelés megkezdése előtt, ismételten 1-2 hónappal a kezelés megkezdése
után. Krónikus vagy ismételt kezelés esetén is javasolt a kezelés alatt a fehérvérsejtszám időszakos
vizsgálata. Ha egy beteg neutropeniássá vagy leukopeniássá válik, akkor a fehérvérsejtszámot
gondosan monitorozni kell, és mérlegelni kell a kezelés felfüggesztését.
Malignitások
Az Ilaris-szal kezelt betegeknél rosszindulatú daganatos eseményekről számoltak be. Az
anti-interleukin (IL)-1-kezelés esetén a malignitások kialakulásának kockázata nem ismert.
Túlérzékenységi reakciók
Az Ilaris-kezeléssel kapcsolatban túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Ezeknek az
eseményeknek a többsége enyhe volt. Az Ilaris klinikai fejlesztésének ideje alatt több mint
2300 betegnél anaphylactoid vagy anaphylaxiás reakciókról nem számoltak be. Mindazonáltal nem
zárható ki a súlyos túlérzékenységi reakciók kockázata, ami az injekcióban beadható fehérjék esetén
nem ritka (lásd 4.3 pont).
Májműködés
A klinikai vizsgálatok során a szérum transzaminázok vagy a bilirubin szintjének átmeneti és
tünetmentes emelkedéséről számoltak be (lásd 4.8 pont).
Védőoltások
Az Ilaris-t kapó betegek esetén az élő (attenuált) kórokozót tartalmazó vakcinákkal történő
másodlagos fertőzésátvitelre vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat. Emiatt nem szabad élő
kórokozót tartalmazó vakcinákat az Ilaris-szal egyidejűleg adni, kivéve, ha az előnyök egyértelműen
meghaladják a kockázatokat (lásd 4.5 pont).
Az Ilaris-kezelés megkezdése előtt javasolt, hogy a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegek
megkapjanak minden védőoltást, beleértve a pneumococcus vakcinát és az inaktivált influenza
vakcinát is (lásd 4.5 pont).
NLRP3-gén mutáció CAPS-ban szenvedő betegeknél
Az igazolt NLRP3 génmutációt nem hordozó CAPS-ban szenvedő betegekkel szerzett klinikai
tapasztalatok korlátozottak.
Macrophag aktivációs szindróma Still-betegségben szenvedő betegeknél
A macrophag aktivációs szindróma (MAS) egy ismert, életveszélyes kórkép, ami a rheumás
betegségekben, különösen a Still-betegségben szenvedő betegeknél alakulhat ki. Ha MAS jelentkezik,
vagy az feltételezhető, a kivizsgálást és a kezelést a lehető legkorábban el kell kezdeni. Az orvosoknak
figyelniük kell a fertőzéses tünetekre vagy a Still-betegség súlyosbodására, mivel ezek a MAS ismert
triggerei. Klinikai vizsgálati tapasztalat alapján úgy tűnik, az Ilaris nem növeli a SJIA-ban szenvedő
betegeknél a MAS előfordulási gyakoriságát, de végleges következtetés nem vonható le.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Ilaris kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges
képességeket. Az Ilaris-kezelés szédülést/vertigót vagy astheniát okozhat (lásd 4.8 pont). Az
Ilaris-kezelés alatt ilyen tüneteket észlelő betegeknek a vezetés vagy a gépek kezelése előtt meg kell
várniuk ennek elmúlását.
4.9 Túladagolás
A túladagolással kapcsolatban jelentett tapasztalatok korlátozottak. Az első klinikai vizsgálatokban a
betegek és az egészséges önkéntesek maximum 10 mg/kg dózist kaptak intravénásan vagy subcutan
alkalmazva, bizonyított akut toxicitás nélkül.
Túladagolás esetén a betegnél minden, a mellékhatások okozta panasz vagy tünet figyelése javasolt, és
azonnal megfelelő tüneti kezelést kell kezdeni.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A CAPS-ban, SJIA-ban, arthritis uricában vagy más, IL-1 béta mediálta betegségekben szenvedőkkel
és az egészséges önkéntesekkel végzett intervenciós vizsgálatok során több mint 2400 beteget, köztük
körülbelül 380 (2 és 17 éves kor közötti) gyermeket kezeltek Ilaris-szal. Megfigyeltek súlyos
fertőzéseket. A leggyakoribb, gyógyszer okozta mellékhatás az infekció, túlnyomó részt a felső
légutakat érintő fertőzés volt. Ezeknek az eseményeknek a többsége enyhe - közepesen súlyos volt. A
hosszabb időtartamú kezelésnek a gyógyszer okozta mellékhatások típusára vagy gyakoriságára
gyakorolt hatását nem észlelték.
Az Ilaris-szal kezelt betegeknél túlérzékenységi reakciókat jelentettek (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Az Ilaris-szal kezelt betegeknél opportunista fertőzések előfordulásáról számoltak be (lásd 4.4 pont).
CAPS
A klinikai vizsgálatokban összesen 211 felnőtt és gyermek, CAPS-ban szenvedő beteg (beleértve a
FCAS/FCU-t, MWS-t és a NOMID/CINCA-t is) kapott Ilaris-t. Az Ilaris placebóhoz viszonyított
biztonságosságát egy kulcsfontosságú, fázis III vizsgálatban értékelték, ami egy 8 hetes nyílt
periódusból (I. rész), egy 24 hetes randomizált, kettős-vak és placebo-kontrollos megvonási
periódusból (II. rész), valamint egy 16 hetes, nyílt elrendezésű, Ilaris-szal végzett kezelési periódusból
állt (III. rész). Minden beteget 150 mg, vagy ha a testtömegük 15 kg és 40 kg közé esett, akkor
2 mg/ttkg, subcutan adott Ilaris-szal kezeltek.
Still-betegség
A klinikai vizsgálatokban összesen 324, SJIA-ban szenvedő, 2 - < 20 éves beteg kapott Ilaris-t, köztük
293 beteg a 2 - < 16 éves korcsoportba, 21 beteg a 16 - < 18 éves korcsoportba és 10 beteg a
18 - < 20 éves korcsoportba tartozott. Az Ilaris placebóhoz viszonyított biztonságosságát két
kulcsfontosságú, fázis III vizsgálatban értékelték (lásd 5.1 pont).
Arthritis urica
A legfeljebb 24 hétig tartó randomizált, kettős-vak és aktív-kontrollos klinikai vizsgálatokban több
mint 700, arthritis uricában szenvedő beteget kezeltek 10 mg-tól 300 mg-ig terjedő Ilaris dózisokkal.
A fázis II és fázis III vizsgálatokban több mint 250 beteget kezeltek a javasolt 150 mg-os adaggal (lásd
5.1 pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások a MedDRA szervrendszerek szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes szervrendszeri
kategóriákon belül a mellékhatások gyakorisági kategóriák szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb
az első. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (? 1/10);
gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon
ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes
gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat A mellékhatások táblázatos felsorolása CAPS-ban, SJIA-ban és arthritis uricában
MedDRA
szervrendszeri
kategóriák
CAPS SJIA Arthritis urica
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori Nasopharyngitis Pneumonia
Gastroenteritis
Húgyúti fertőzés
Vírusfertőzés
Sinusitis
Rhinitis
Pharyngitis
Tonsilitis
Nasopharyngitis
Felső légúti fertőzés
Pneumonia
Bronchitis
Gastroenteritis
Húgyúti fertőzés
Influenza
Cellulitis
Sinusitis
Fülfertőzés
Pharyngitis
Nasopharyngitis
Felső légúti fertőzés
Gyakori Húgyúti fertőzés
Felső légúti fertőzés
Vírusfertőzés
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori Szédülés/vertigo Szédülés/vertigo
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori Hasi fájdalom (felhas)
Nem gyakori Gastro-oesophagealis
reflux betegség
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori Az injekció beadási helyén
fellépő reakciók
Az injekció beadási
helyén fellépő
reakciók
Gyakori Az injekció beadási helyén
fellépő reakciók
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori Arthralgia
Gyakori Csont- és
izomrendszeri
fájdalom
Hátfájás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori Fáradtság/gyengeség
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori A vese csökkent
kreatinin-clearance-e*
Proteinuria
#M
Leukopenia
Gyakori Neutropenia
* A becsült kreatinin-clearance alapján többségében átmeneti volt.
#M Többségében átmeneti nyomot, illetve 1+ pozitív vizeletfehérjét jelentett, tesztcsíkkal mérve.
A 16-20 év közötti fiatal felnőtt SJIA betegek alcsoportjában (n = 31) az Ilaris biztonságossági profilja
konzisztens volt a 16 évesnél fiatalabb SJIA betegeknél megfigyeltekkel. Az AOSD betegek
biztonságossági profilja irodalmi adatok alapján várhatóan az SJIA betegekéhez hasonló.
Kiemelt mellékhatások leírása
Hosszú távú adatok és laboratóriumi eltérések CAPS-ban szenvedő betegeknél
Az Ilaris-szal CAPS-ban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok alatt a haemoglobin
átlagértéke emelkedett, míg a fehérvérsejtszám, neutrophilok és thrombocyták száma csökkent.
A transzaminázok szintjének emelkedését ritkán észlelték a CAPS-ban szenvedő betegeknél.
Az Ilaris-szal kezelt, CAPS-ban szenvedő betegek esetében a transzaminázok szintjének egyidejű
emelkedése nélkül a szérum bilirubinszint tünetmentes és enyhe emelkedését észlelték.
A hosszú távú, nyílt, dózis-eszkalációs vizsgálatokban fertőzéssel (gastroenteritis, légúti fertőzés, felső
légúti fertőzés), hányással és szédüléssel járó eseményekről gyakrabban számoltak be a 600 mg-os
vagy 8 mg/ttkg-os dóziscsoportokban, mint más dóziscsoportokban.
Laboratóriumi eltérések SJIA-ban szenvedő betegeknél
Haematologia
A teljes SJIA programban a fehérvérsejtszám átmeneti (a normálérték alsó határának ? 0,8-szeresére
történő) csökkenését 33 betegnél jelentették (16,5%).
A teljes SJIA programban az abszolút neutrophilszám 1 × 109
/l alá történő átmeneti csökkenését
12 betegnél jelentették (6%).
A teljes SJIA programban a thrombocytaszám átmeneti (a normálérték alsó határa alá történő)
csökkenését 19 betegnél jelentették (9,5%).
ALT/AST (GPT/GOT)
A teljes SJIA programban emelkedett ALT-t és/vagy a normálérték felső határának 3-szorosát
meghaladó AST-t 19 betegnél jelentettek (9,5%).
Laboratóriumi eltérések arthritis uricában szenvedő betegeknél
Haematologia
Az Ilaris-szal kezelt betegek 6,7%-ánál, míg a triamcinolon-acetoniddal kezelt betegek 1,4%-ánál
számoltak be a fehérvérsejtszám, normálérték alsó határának 0,8-szorosára vagy az alá történő
csökkenéséről. Az összehasonlító vizsgálatokban az abszolút neutrophilszám 1 × 109
/l alá történő
csökkenéséről számoltak be a betegek 2%-ánál. Egyedi esetekben az abszolút neutrophilszám
0,5 × 109
/l alá történő csökkenését is megfigyelték (lásd 4.4 pont).
Az aktív-kontrollos klinikai vizsgálatokban az arthritis uricában szenvedő betegeknél a
thrombocytaszám enyhe (< a normálérték alsó határa > 75 × 109
/l) és átmeneti csökkenését nagyobb
előfordulási gyakorisággal észlelték az Ilaris mellett (12,7%), mint a komparátor esetén (7,7%).
Húgysav
Az arthritis uricában végzett összehasonlító vizsgálatokban az Ilaris-kezelés után a húgysavszint
emelkedését észlelték (0,7 mg/dl a 12. héten és 0,5 mg/dl a 24. héten). Egy másik vizsgálatban a
húgysavszintcsökkentő kezelést elkezdő betegeknél nem észleltek húgysavszint emelkedést. A nem
köszvényes arthritises populációkkal végzett klinikai vizsgálatokban nem észlelték a húgysavszint
emelkedését (lásd 5.1 pont).
ALT/AST (GPT/GOT)
A vizsgálat megkezdésétől annak befejezéséig az alanin-transzamináz- (ALT-) szintek 3,0 E/l-rel és
2,0 E/l-rel és az aszpartát-transzamináz- (AST-) szintek 2,7 E/l-rel és 2,0 E/l-rel történő kismértékű
átlagos és medián emelkedését észlelték az Ilaris-szal kezelt csoportban, szemben a
triamcinolon-acetoniddal kezelt csoport(ok)kal. Ugyanakkor a klinikailag jelentős (a normálérték felső
határánál legalább 3-szor nagyobb) változások előfordulási gyakorisága nagyobb volt a
triamcinolon-acetoniddal kezelt betegeknél (2,5% mind az AST, mind az ALT esetén), mint az
Ilaris-szal kezelt betegeknél (1,6% az ALT és 0,8% az AST esetén).
Trigliceridek
Az aktív-kontrollos arthritis urica vizsgálatokban a trigliceridek szintje átlagosan 33,5 mg/dl-t
emelkedett az Ilaris-szal kezelt betegeknél, szemben a triamcinolon-acetonid melletti mérsékelt,
-3,1 mg/dl-es csökkenéssel. Azoknak a betegeknek az előfordulási gyakorisága, akiknél a
trigliceridszint emelkedése meghaladta a normálérték felső határának 5-szörösét, 2,4% volt az Ilaris és
0,7% volt a triamcinolon-acetonid esetén. Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert.
Gyermekek és serdülők
A vizsgálatokban 80 gyermekgyógyászati, CAPS-ban szenvedő (2-17 éves korú) beteg vett részt.
Összességében az Ilaris biztonságossági és tolerabilitási profiljában nem volt klinikailag jelentős
különbség a gyermekgyógyászati betegek és a teljes CAPS populáció között (felnőtt és
gyermekgyógyászati betegeket is tartalmazott, N = 211), beleértve a fertőzéses epizódok általános
gyakoriságát és súlyosságát is. A leggyakrabban jelentett fertőzéses események a felső légúti
fertőzések voltak.
Ezenkívül egy kis, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban 6, 2 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati
beteget értékeltek. Az Ilaris biztonságossági profilja hasonlónak tűnt a 2 éves és idősebb betegeknél
észlelthez.
Idősek
A ? 65 éves betegeknél nem észlelték a biztonságossági profil jelentős eltérését.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez
fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a
hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Immunoszuppresszánsok, interleukin inhibitorok, ATC kód: L04AC08
Hatásmechanizmus
A kanakinumab egy az IgG1/? izotípusba tartozó, teljes mértékben humán eredű, monoklonális humán
interleukin-1 béta (IL-1 béta) fehérje ellenes antitest. A kanakinumab nagy affinitással, specifikusan
kötődik a humán IL-1 béta nevű fehérjéhez, és azáltal, hogy blokkolja az IL-1-nek a receptorrokkal
való kölcsönhatását, semlegesíti a humán IL-1 béta biológiai aktivitását, ezáltal megelőzi az IL-1
béta-indukálta génaktivációt, és a gyulladásos mediátorok képződését.
Farmakodinámiás hatások
CAPS
A klinikai vizsgálatokban azok a CAPS-ban szenvedő betegek, akiknél kontrollálatlan IL-1 béta
túltermelődést észleltek, gyorsan reagáltak a kanakinumab-kezelésre, azaz a laboratóriumi értékek,
mint a magas C-reaktív protein- (CRP) és a szérum amiloidszint (SAA), a magas neutrophil- és
vérlemezkeszám, valamint a leukocytosis gyorsan normalizálódott.
Still-betegség (AOSD és SJIA)
A felnőttkori kezdetű Still-betegség és a szisztémás juvenilis idiopathiás arthritis súlyos,
autoinflammatorikus betegségek, amelyeket a természetes immunitás okoz a pro-inflammatorikus
cytokineken keresztül; ezek közül az egyik legfontosabb az IL-1 béta.
Az AOSD és SJIA gyakori jellemzői közé tartozik a láz, a bőrkiütés, a hepatospenomegalia, a
lymphadenopathia, a polyserositis és az arthritis. A kanakinumab-kezelés a SJIA mind az ízületi, mind
a szisztémás tüneteinek gyors és tartós javulását eredményezte, a gyulladt ízületek számának jelentős
csökkenésével, a láz azonnali megszűnésével, valamint a betegek többségénél az akut fázis reakciót
előidéző markerek csökkenésével (lásd Klinikai hatásosság és biztonságosság).
Arthritis urica
A köszvényes arthritises rohamot az urátkristályok (mononátrium-urát-monohidrát) indítják be az
ízületben és a környező szövetekben azáltal, hogy az „NLRP3 inflammaszóma” komplex útján
aktiválják a helyben tartózkodó macrophagok IL-1 béta termelődését. Az aktívált macrophagok és az
egyidejűleg túl nagy mennyiségben termelődő IL-1 béta egy akut, fájdalmas gyulladásos
válaszreakciót eredményez. A veleszületett immunrendszer egyéb aktivátorai, mint például a
„toll-like” receptorok endogén agonistái közreműködhetnek az IL-1 béta gén transzkripciós
aktiválásában, ami köszvényes arthritises rohamot indít be. A kanakinumab-kezelést követően a CRP
vagy SAA gyulladásos markerek és az érintett ízület akut gyulladásos tünetei (pl. fájdalom, duzzanat,
bőrpír) gyorsan megszűnnek.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
CAPS
Az Ilaris hatásosságát és biztonságosságát a különböző súlyossági fokú betegségekben és különböző
CAPS-fenotípusok (beleértve a FCAS/FCU-t, MWS-t és a NOMID/CINCA-t is) esetében is igazolták.
A kulcsponti vizsgálatba csak bizonyított NLRP3 mutációval rendelkező betegeket vontak be.
A fázis I/II vizsgálatban az Ilaris-kezelésnek gyorsan kialakuló hatása volt, a tünetek az adagolást
követően egy napon belül elmúltak vagy klinikailag jelentős mértékben javultak. A laboratóriumi
paraméterek, mint például a magas CRP és SAA, a magas neutrophil- és thrombocytaszám az Ilaris
injekció beadása után gyorsan, napokon belül normalizálódtak.
A kulcsfontosságú vizsgálat egy 48-hetes, három részes multicentrikus vizsgálat volt, ami egy 8-hetes,
nyílt időszakból (I. rész), egy 24-hetes randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos megvonási
időszakból (II. rész), valamint egy ezt követő 16-hetes nyílt időszakból (III. rész) állt. A vizsgálat célja
az volt, hogy a CAPS-ban szenvedő betegeknél felmérje a minden 8. héten adott 150 mg vagy
2 mg/ttkg Ilaris hatásosságát, biztonságosságát és tolerabilitását.
? I. rész: Az Ilaris-ra adott teljes klinikai- és biomarker-választ észleltek a betegek 97 %- nál, ami
a kezelés megkezdése után 7 napon belül megmutatkozott. (Ezt a következőképpen definiálták:
az autoinflammatorikus gyulladás és a bőrbetegség a kezelőorvos által végzett globális értékelés
szerint ? minimális és a CRP- vagy az SAA-érték < 10 mg/liter). A kezelőorvos által végzett
klinikai értékelés szerint az autoinflammatorikus betegség jelentős javulása volt észlelhető: az
értékelés a következők alapján történt: az autoinflammatorikus betegség aktivitásának globális
értékelése, a bőrbetegség értékelése (urticariának megfelelő bőrkiütés), arthralgia, myalgia,
fejfájás/migraine, conjunctivitis, fáradtság/rossz közérzet, egyéb kísérő tünetek értékelése, és a
tünetek beteg által történő értékelése.
? II. rész: A kulcsfontosságú vizsgálat megvonási szakaszában a meghatározás szerint az
elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik esetében a betegség relapszusba
került/fellángolt: az Ilaris-ra randomizált betegek közül senkinél (0%) nem lángolt fel a
betegség, a placebóra randomizált betegek 81%-ánál viszont igen.
? III. rész: Azok, a vizsgálat II. részében placebóval kezelt betegek, akiknél a betegség fellángolt,
a vizsgálat Ilaris-szal végzett nyílt, meghosszabbított szakaszába történt belépés után újból
klinikai és szerológiai válaszreakciót értek el, ami fent is maradt.
2. táblázat A kulcsfontosságú fázis-III vizsgálat hatásosságának összefoglaló táblázata,
placebo-kontrollos, megvonásos periódusa (II. rész)
A kulcsfontosságú fázis-III vizsgálat, placebo-kontrollos, megvonásos periódusa (II. rész)
Ilaris
N = 15
n (%)
Placebo
N = 16
n (%)
p-érték
Elsődleges végpont (fellángolás)
Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a
betegség a II. rész alatt fellángolt
0 (0%) 13 (81%) < 0,001
Gyulladásos markerek*
C-reaktív protein, mg/l 1,10 (0,40) 19,93 (10,50) < 0,001
Szérum amyloid A, mg/l 2,27 (-0,20) 71,09 (14,35) 0,002
* A II. rész kezdetétől észlelt átlagos (medián) változás
Két nyílt, nem kontrollos, hosszú távú, fázis III vizsgálatot végeztek. Az egyik a kanakinumab
CAPS-ban szenvedő betegeknél történő biztonságossági, tolerabilitási és hatásossági vizsgálata volt. A
teljes kezelési időtartam 6 hónap és 2 év közé esett. A másik egy, a kanakinumabbal végzett nyílt
vizsgálat volt, amely japán, CAPS-ban szenvedő betegeknél 24 héten át értékelte a hatásosságot és a
biztonságosságot, és amelynek volt egy legfeljebb 48 hétig tartó kiterjesztéses fázisa. Az elsődleges
cél a 24. héten relapszusmentes betegek arányának felmérése volt, beleértve azokat a betegeket is,
akiknek az adagját felemelték.
Ennek a két vizsgálatnak az összesített hatásossági analízisében a korábban kanakinumabbal nem
kezelt betegek 65,6%-a ért el komplett remissziót a 150 mg-os vagy 2 mg/ttkg-os dózisokkal, míg a
betegek 85,2%-a ért el komplett remissziót valamilyen dózissal. A 600 mg-os vagy 8 mg/ttkg-os (vagy
még magasabb) dózisokkal kezelt betegek 43,8%-a ért el komplett remissziót. Kevesebb 2 - < 4 éves
életkorú beteg ért el komplett remissziót (57,1%), mint idősebb gyermekgyógyászati és felnőtt beteg.
A teljes remissziót elérő betegek 89,3%-ánál relapszus nélkül fennmaradt a remisszió.
A 8 hetenkénti 600 mg-os (8 mg/ttkg-os) dózis-eszkaláció után komplett remissziót elért betegekkel
nyert tapasztalat arra utal, hogy egy magasabb dózis hasznos lehet az olyan betegeknél, akik a javasolt
dózisok mellett (150 mg vagy 2 mg/ttkg a ? 15 kg és ? 40 kg-os betegeknél) nem érnek el komplett
remissziót, vagy a komplett remisszió nem marad fent. A 2 - < 4 éves és a NOMID/CINCA tünetekkel
bíró betegeknek gyakrabban adtak emelt dózist, mint a FCAS vagy MWS betegeknek.
Gyermekek
Az Ilaris-szal végzett CAPS-vizsgálatokba összesen 80, olyan gyermek beteget vontak be, akiknek az
életkora 2 és 17 év között volt (megközelítőleg a betegek fele került a mg/ttkg alapján számított
dózissal kezelésre). Összességében nem volt klinikailag jelentős különbség az Ilaris hatásossági,
biztonságossági és tolerabilitási profiljában a gyermekgyógyászati betegek és a teljes CAPS populáció
között. A gyermekgyógyászati betegek többségénél elérték a klinikai tünetek és a gyulladás objektív
markereinek (pl. szérum amiloid A és CRP) javulását.
Egy 56 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek az Ilaris hatásosságának, biztonságosságának és
tolerabilitásának értékelése céljából ? 4 éves, CAPS-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél.
Tizenhét beteget értékeltek (köztük 6, 2 évesnél fiatalabb beteget), akiknél testtömegen alapuló,
2-8 mg/kg-os kezdő dózist alkalmaztak. A vizsgálat értékelte még a kanakinumabnak az ajánlott
gyermekkori vakcinák elleni antitest-kialakulásra gyakorolt hatását. Nem észleltek a
biztonságosságban vagy a hatásosságban mutatkozó különbséget a 2 évesnél fiatalabb, illetve a
2 évesnél idősebb gyermekeknél. Az összes olyan betegnél, aki az ajánlott gyermekkori, nem élő
oltóanyagot tartalmazó oltásokat megkapta (N = 7), protektív antitestszint alakult ki.
Still-betegség
SJIA
Az Ilaris aktív SJIA kezelése esetén mutatott hatásosságát két kulcsfontosságú vizsgálatban értékelték
(G2305 és G2301). A bevont betegek életkora 2 - < 20 év volt (a vizsgálat megkezdésekor az átlag
életkor 8,5 év, a betegség átlagos időtartama 3,5 év volt), és aktív betegségben szenvedtek, melynek
definíciója ? 2 ízület aktív arthritise, láz és emelkedett CRP.
G2305 vizsgálat
A G2305 vizsgálat egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 4 hetes vizsgálat volt, ami az
Ilaris rövid távú hatásosságát értékelte 84 betegnél, akiket egyetlen, 4 mg/kg-os adag Ilaris-ra
(legfeljebb 300 mg) vagy placebóra randomizáltak. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az
aránya volt, akik a 15 napon az American College of Rheumatology (ACR) módosított
pediátriai-válaszkritériumai szerint, ami a láztalanságot is tartalmazta, minimum 30%-os javulást értek
el. Az Ilaris-kezelés a placebóhoz képest az összes pediátriai ACR válasz pontszámot javította a 15. és
a 29. napon (3. táblázat).
3. táblázat Pediátriai ACR válasz és a betegség státusza a 15. és a 29. napon
15. nap 29. nap
Ilaris
N = 43
Placebo
N = 41
Ilaris
N = 43
Placebo
N = 41
ACR30 84% 10% 81% 10%
ACR50 67% 5% 79% 5%
ACR70 61% 2% 67% 2%
ACR90 42% 0% 47% 2%
ACR100 33% 0% 33% 2%
Inaktív betegség 33% 0% 30% 0%
A kezelések közti különbség az összes ACR-pontszám esetén szignifikáns volt (p ? 0,0001).
Az adaptált pediátriai ACR egyes összetevőire vonatkozó eredmények, melyekbe beletartoztak a
szisztémás és az ízületi komponensek is, az összesített ACR válasz eredményekhez hasonlóak voltak.
A 15. napon az aktív arthritises ízületek számában és a korlátozott mozgásterjedelemben a kiindulási
értékhez viszonyított medián változás sorrendben -67% és -73% volt az Ilaris (N = 43) esetén, a
placebo mellett észlelt 0%-os és 0%-os medián változáshoz képest (N = 41). A betegek
fájdalom pontszámában (0-100 mm-es vizuális analóg skála) a 15. napon bekövetkezett átlagos
változás -50,0 mm volt az Ilaris (N = 43) esetén, a placebo mellett észlelt +4,5 mm-hez képest
(N = 25). Az Ilaris-szal kezelt betegek fájdalom pontszámában bekövetkezett átlagos változás a
29. napon is megtartott volt.
G2301 vizsgálat
A G2301 vizsgálat a betegség fellángolás Ilaris-szal történő megelőzésének randomizált, kettős-vak,
placebo-kontrollos, gyógyszer megvonási vizsgálata volt. A vizsgálat két részből állt, két, egymástól
független elsődleges végponttal (a szteroid sikeres, fokozatos leépítése, és a betegség fellángolásáig
eltelt idő). Az I. részben (nyílt elrendezés) 177 beteget válogattak be, akik 4 mg/kg Ilaris-t (maximum
300 mg-ot) kaptak minden 4. héten, legfeljebb 32 héten keresztül. A II. részben résztvevő betegek
(kettős-vak) vagy 4 mg/kg Ilaris-t vagy placebót kaptak minden 4. héten, amíg 37 fellángolási
esemény be nem következett.
A kortikoszteroid adag fokozatos leépítése:
Az I. részbe belépett, összesen 128, kortikoszteroidot szedő beteg közül 92 kísérelte meg a
kortikoszteroid fokozatos leépítését. A fokozatos leépítést megkísérlő 92 beteg közül 57 (62%) volt
képes sikeresen csökkenteni a kortikoszteroid adagját, és 42 (46%) abbahagyta a kortikoszteroid
szedését.
A betegség fellángolásáig eltelt idő:
A II. részben Ilaris-t kapó betegeknél a placebo-csoporthoz képest 64%-kal csökkent a betegség
fellángolásának kockázata (relatív hazárd 0,36; 95%-os CI: 0,17 - 0,75; p = 0,0032). A II. részbe
belépő 100 betegből 63-nál, akár placebót, akár kanakinumabot kapott, a megfigyelési időszak alatt
(maximum 80 hét) nem észlelték a betegség fellángolását.
A G2305 és a G2301 vizsgálatnak az egészségi állapottal összefüggő és életminőséggel kapcsolatos
eredményei
Az Ilaris-kezelés a betegek fizikális funkciójának és életminőségének klinikailag jelentős javulását
eredményezte. A G2305 vizsgálatban a Childhood Health Assessment Questionnaire (a gyermekkori
egészségi állapot felmérésére szolgáló kérdőív) legkisebb négyzetes becslés átlagaiban bekövetkezett,
placebóhoz viszonyított javulás 0,69 volt az Ilaris esetén, ami a minimális, klinikailag releváns,
0,19-es különbség 3,6-szerese (p = 0,0002). A vizsgálat megkezdésétől a G2301 vizsgálat I. részének
végéig észlelt medián javulás pedig 0,88 volt (79%). A G2305 vizsgálatban a Child Health
Questionnaire-PF50 pontszám placebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns javulásáról
számoltak be az Ilaris esetén (fizikai p = 0,0012; pszichoszociális jólét p = 0,0017).
Összesített hatásossági analízis
A hatásosság fennmaradásának értékelése érdekében összesítették a G2305 és G2301 vizsgálatban
végzett Ilaris-kezelés, valamint a kiterjesztett vizsgálatok első 12 hetének az adatait. Ezek az adatok az
adaptált pediátriai ACR válaszreakciók és annak összetevői esetén is, a vizsgálat megkezdésétől a
12. hétig hasonló javulást mutattak, mint amit a placebo-kontrollos vizsgálatban (G2305) figyeltek
meg. A 12. héten az adaptált pediátriai ACR30, 50, 70, 90 és 100 válaszreakciók sorrendben a
következők voltak: 70%, 69%, 61%, 49% és 30%, valamint a betegek 28%-ának volt inaktív
betegsége (N = 178).
A G2305 és G2301 vizsgálatokban megfigyelt hatásosság megmaradt a jelenleg folyamatban lévő,
nyílt elrendezésű, hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatban is (a követés 49 hetében (medián érték)
állnak rendelkezésre az adatok). Ebben a vizsgálatban a minimum 5 hónapig erős ACR választ adó
25 betegnél 4 hetenként 2 mg/kg-ra csökkentették az Ilaris dózisát, és a csökkentett dózis adásának
teljes ideje alatt fennmaradt az ACR100 válasz (medián 32 hét, 8-124 hét).
Bár számuk korlátozott, de a klinikai vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy azok a
betegek, akik nem reagálnak tocilizumabra vagy anakinrára, reagálhatnak kanakinumabra.
SJIA fiatal felnőtteknél és AOSD
A 16-20 év közötti fiatal felnőtt SJIA betegek alcsoportjában az Ilaris hatásossága megegyezett a
16 évesnél fiatalabb SJIA betegeknél megfigyeltekkel. Az AOSD betegek hatásossági profilja irodalmi
adatok alapján várhatóan az SJIA betegekéhez hasonló.
Arthritis urica
Az Ilaris akut köszvényes arthritises rohamok kezelésében mutatott hatásosságát két multicentrikus,
randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos vizsgálatban igazolták olyan betegeknél, akik gyakran
szenvednek arthritis uricában (? 3 roham az előző 12 hónapban), és sem NSAID-okat, sem kolhicint
nem tudnak alkalmazni (ellenjavallat, intolerancia vagy a hatásosság hiánya miatt). A vizsgálatok
hossza 12 hét volt, amit egy 12 hetes kettős-vak kiterjesztés követett. Összesen 225 beteget kezeltek
subcutan adott 150 mg Ilaris-szal, és 229 beteget kezeltek intramuscularisan adott 40 mg
triamcinolon-acetoniddal (TA) a vizsgálat megkezdésekor, majd akkor, amikor ezt követően új
rohamot észleltek. Az artritis urica rohamok számának átlaga az előző 12 hónapban 6,5 volt. A
betegek több, mint 85%-ánál társbetegség állt fenn, köztük hypertonia (60%), diabetes mellitus (15%),
ischaemiás szívbetegség (12%), és ? 3 stádiumú krónikus vesebetegség (25%). A beválogatott betegek
kb. egyharmadánál (76 ?33,8%? az Ilaris csoportban és 84 ?36,7%? a triamcinolon-acetonid
csoportban) dokumentált alkalmatlanság (intolerancia, ellenjavallat vagy a terápiás válasz hiánya) állt
fenn mind az NSAID-ok, mind a kolhicin alkalmazásával kapcsolatban. ULT-vel egyidejűleg
alkalmazott kezelést a betegek 42%-ánál jelentettek a vizsgálatba való belépéskor.
Az elsődleges összetett végpontok a következők voltak: (i) arthritis urica okozta fájdalom intenzitás
(vizuális analóg skála, VAS) az adag után 72 órával, valamint (ii) az első új köszvényes arthritises
rohamig eltelt idő.
A teljes vizsgálati populációban, a 72. órában a fájdalom intenzitása statisztikailag szignifikánsan
alacsonyabb volt a 150 mg Ilaris, mint a triamcinolon-acetonid esetén. Az Ilaris szintén csökkentette
az újabb rohamok kockázatát (lásd 4. táblázat).
Azon betegek alcsoportjában, akik nem voltak alkalmasak sem az NSAID-okkal, sem a kolhicinnel
való kezelésre, és akik ULT-ben részesültek, nem reagáltak megfelelően az ULT-re vagy
ellenjavallatuk volt az ULT-re (N = 101), a hatásossági eredmények konzisztensek voltak a teljes
vizsgálati populációéval, statisztikailag szignifikáns különbséggel a triamcinolon-acetoniddal
összehasonlításban a 72. órában mért fájdalom-intenzitásban (-10,2 mm; p = 0,0208) és az újabb
rohamok kockázatának csökkenésében (relatív hazárd: 0,39; p = 0,0047 a 24. héten).
Egy aktuálisan ULT-t alkalmazó betegekre korlátozott szűkebb alcsoport (N = 62) hatásossági
eredményeit a 4. táblázat ismerteti. Az Ilaris-kezelés csökkentette a fájdalmat és az újabb rohamok
kockázatát azoknál az ULT-t használó betegeknél, akik nem voltak alkalmasak sem az NSAID-okkal,
sem a kolhicinnel való kezelésre, bár a triamcinolon-acetoniddal összehasonlításban a megfigyelt
kezelésbeli különbség kevésbé volt kifejezett, mint a teljes vizsgálati populációban.
4. táblázat Hatásosság a teljes vizsgálati populációban, valamint az aktuálisan ULT-t használó
és mind NSAID-ok, mind kolhicin szedésére alkalmatlan betegek alcsoportjában
Hatásossági végpont Teljes vizsgálati
populáció;
N = 454
Alkalmatlanság mind az
NSAID-ok, mind a kolhicin
szedésére; ULT-t
alkalmazók
N = 62
Arthritis urica kezelése a fájdalom-intenzitás mérése alapján (VAS) 72 óránál
A triamcinolon-acetonidhoz képest
becsült különbség legkisebb négyzetek
átlaga
CI
p-érték, 1 oldalas
-10,7
(-15,4; -6,0)
p < 0,0001*
-3,8
(-16,7; 9,1)
p = 0,2798
Az újabb arthritis urica rohamok kockázatának csökkenése az első új fellángolásig eltelt
időtartam mérése alapján (24 hét)
Relatív hazárd a
triamcinolon-acetonidhoz képest
CI
p-érték, 1 oldalas
0,44
(0,32; 0,60)
p < 0,0001*
0,71
(0,29; 1,77)
p = 0,2337
* Szignifikáns p-értéket jelent (p < 0,025)
A biztonságossági eredmények a kanakinumab esetében a nemkívánatos események magasabb
incidenciáját mutatták a triamcinolon-acetonidhoz képest, ami a bármilyen nemkívánatos eseményt
jelentő betegeknél 66% vs. 53%-ot, míg a fertőzéses nemkívánatos eseményt jelentő betegeknél 20%
vs 10%-ot jelentett 24 hét alatt.
Idős populáció
Összességében a ? 65 éves idős betegeknél az Ilaris hatásossági, biztonságossági és tolerabilitási
profilja a < 65 éves betegekéhez hasonló volt.
Húgysavszintcsökkentő kezelést (ULT) kapó betegek
A klinikai vizsgálatokban az Ilaris-t biztonságosan alkalmazták a húgysavszintcsökkentő kezelés
mellett. A teljes vizsgálati populációban az ULT-t kapó betegeknél kevésbé kifejezett kezelési
különbség állt fenn mind a fájdalomcsökkenés, mind az újabb arthritis urica rohamok kockázatának
tekintetében, mint az ULT-t nem kapó betegeknél.
Immunogenitás
Ilaris-ellenes antitesteket az Ilaris-szal CAPS miatt kezelt betegek megközelítőleg 1,5%-ánál, a SJIA
miatt kezelt betegek megközelítőleg 3%-ánál, és az arthritis urica miatt kezelt betegek megközelítőleg
2%-ánál észleltek. Neutralizáló antitesteket nem mutattak ki. Nem figyeltek meg nyilvánvaló
összefüggést az antitest-képződés és a klinikai válaszreakció vagy a nemkívánatos események között.
Ezt a gyógyszert CAPS-ban „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a
gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű
információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új
információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.
Gyermekek
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez az
Ilaris vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően cryopyrin-asszociált periódikus
szindrómákban (Cryopyrin Associated Periodic Syndromes – CAPS) és juvenilis idiopathiás
arthritisben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Ilaris
vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől arthritis urica indikációban (lásd 4.2 pont,
gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
CAPS
Felszívódás
A kanakinumab szérum csúcskoncentráció (Cmax) CAPS-ban szenvedő felnőtt betegeknél az egyetlen
150 mg-os adag subcutan adását követően megközelítőleg 7 nappal alakult ki. Az átlagos terminális
felezési idő 26 nap volt. Egy tipikus, CAPS-ban szenvedő betegnél (70 kg) egyetlen 150 mg-os
subcutan adag után a Cmax és az AUCinf átlagértékei 15,9 µg/ml és 708 µg*nap/ml voltak. A subcutan
adott kanakinumab abszolút biohasznosulását 66%-ra becsülték. Az expozíciós paraméterek (mint
például az AUC és a Cmax) intravénás infúzió formájában adva a 0,30-10,0 mg/ttkg-os
dózistartományban vagy subcutan injekció formájában adva a 150-600 mg-os dózistartományban a
dózissal arányosan növekedtek. Az előre jelzett dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciós értékek
(Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) a 8 hetente subcutan beadott 150 mg-os (vagy a 2 mg/kg-os) adag után kissé
magasabbak voltak a 40-70 kg-os testtömeg kategóriában (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*nap/ml),
mint a < 40 kg-os (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*nap/ml) és a > 70 kg-os (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml,
545 µg*nap/ml) testtömeg kategóriákban. A várható akkumulációs ráta 1,3-szeres volt a 8 hetente
subcutan adott 150 mg kanakinumab 6 havi alkalmazását követően.
Eloszlás
A kanakinumab a szérumban az IL-1 bétához kötődik. A kanakinumab eloszlási térfogata (Vss) a
testtömegtől függően változik. Egy 70 kg-os, CAPS-ban szenvedő betegnél ezt 6,2 literre becsülték.
Elimináció
A kanakinumab látszólagos clearance-e (CL/F) a testtömeggel együtt nő. Ezt a 70 kg-os, CAPS-ban
szenvedő betegeknél 0,17 l/napra, a 33 kg-os, SJIA-ban szenvedő betegeknél 0,11 l/napra becsülték. A
testtömeg különbségeket leszámítva nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a CAPS-ban és a
SJIA-ban szenvedő betegeknél a kanakinumab farmakokinetikai tulajdonságai között.
Ismételt adagolást követően nem utalt semmi a clearance fokozódására vagy a kanakinumab
farmakokinetikai tulajdonságainak idő-függő megváltozására. A testtömegre történő korrekciót
követően nem észleltek a nemmel vagy az életkorral összefüggő farmakokinetikai különbségeket.
Still-betegség (AOSD és SJIA)
A SJIA-ban szenvedő betegekre vonatkozó, kizárólagos biohasznosulást nem határozták meg. A
testtömeg-kilogrammonkénti látszólagos clearance (CL/F per kg) a SJIA és a CAPS populációban
hasonló (0,004 l/nap/kg) volt. A kilogrammonkénti látszólagos eloszlási térfogat (V/F per kg)
0,14 l/kg volt.
Az ismétlődően, 4 hetente adott 4 mg/kg-os adag alkalmazását követően a kanakinumab akkumulációs
rátája SJIA-ban szenvedő betegeknél 1,6-szeres volt. A dinamikus egyensúlyi állapot 110 nap múlva
állt be. A Cmin,ss, a Cmax,ss és az AUC,ss4w teljes előrejelzett átlagértéke (±SD) a megadott sorrendben
14,7±8,8 µg/ml, 36,5±14,9 µg/ml és 696,1±326,5 µg*nap/ml volt.
Az AUCss minden korcsoportban sorrendben 692, 615, 707 és 742 µg*nap/ml volt a 2-3, 4-5, 6-11 és a
12-19 éveseknél. Testtömeg szerint stratifikálva, kisebb (30-40%) Cmin,ss (11,4 vs. 19 µg/ml) és AUCss
(594 vs. 880 µg*nap/ml) medián expozíciót figyeltek meg az alacsonyabb (? 40 kg), mint a magasabb
(> 40 kg) testtömeg kategóriában.
A populációs farmakokinetikai modellezés analízise alapján a kanakinumab farmakokinetikája a
16-20 éves fiatal felnőtt SJIA betegeknél hasonló volt a 16 évesnél fiatalabb betegekéhez. A
20 évesnél idősebb betegek várható dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciója 4 mg/kg-os (maximum
300 mg) dózisszint mellett hasonló volt a 20 évesnél fiatalabb SJIA betegeknél észlelthez.
Arthritis uricás populáció
Az arthritis uricában szenvedő betegekre vonatkozó kizárólagos biohasznosulást nem határozták meg.
A testtömeg-kilogrammonkénti látszólagos clearance (CL/F per kg) a köszvényes és a CAPS-ban
szenvedő populációban hasonló volt (0,004 l/nap/kg). Egy tipikus, arthritis uricában szenvedő betegnél
(93 kg) az egyetlen 150 mg-os subcutan adag utáni átlagos expozíció (Cmax: 10,8 µg/ml és AUCinf:
495 µg*nap/ml) alacsonyabb volt, mint egy tipikus, 70 kg-os, CAPS-ban szenvedő betegnél
(15,9 µg/ml és 708 µg*nap/ml). Ez konzisztens a CL/F-ben a testtömeg növekedésével párhuzamosan
bekövetkezett növekedéssel.
A várható akkumulációs ráta 1,1-szeres volt a 12 hetente subcutan adott 150 mg kanakinumab
alkalmazását követően.
Gyermekek
A kanakinumab csúcskoncentrációja (Tmax) 4 éves és idősebb gyermek betegeknél az egyetlen
150 mg-os vagy 2 mg/ttkg-os adag subcutan adását követően 2 és 7 nap között alakult ki. A terminális
felezési idő a felnőtteknél megfigyelt farmakokinetikai tulajdonságokhoz hasonlóan 22,9–25,7 nap
közé esett. A populációs farmakokinetikai modellezés analízise alapján a 2-<4 éves gyermekeknél a
kanakinumab farmakokinetikája a 4 éves és idősebb betegeknél észlelthez hasonló volt. A becslések
alapján a subcutan felszívódási ráta az életkorral csökken, és a legfiatalabb betegeknél tűnt a
leggyorsabbnak. Ennek megfelelően a Tmax az SJIA-ban szenvedő fiatalabb (2-3 éves) betegeknél
rövidebb (3,6 nap) volt, mint az SJIA-ban szenvedő idősebb (12-19 éves) betegeknél (Tmax: 6 nap). A
biohasznosulást (AUCss) nem befolyásolta.
Egy további farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a kanakinumab farmakokinetikai
tulajdonságai a CAPS-ban szenvedő, 6, 2 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegnél hasonlóak
voltak a 2-4 éves gyermek betegeknél észlelt farmakokinetikai tulajdonságokhoz. A populációs
farmakokinetikai modellezés analízise alapján egy 2 mg/ttkg adag után a várt expozíció hasonló volt a
CAPS gyermekgyógyászati korcsoportokban, de megközelítőleg 40%-kal alacsonyabb volt a nagyon
alacsony testtömegű (pl. 10 kg) gyermek betegeknél a felnőtt betegekhez (150 mg-os adag) képest. Ez
konzisztens a magasabb testtömegű CAPS-ban szenvedő betegeknél megfigyelt magasabb
expozíciókkal.
A farmakokinetikai tulajdonságok a CAPS-ban és a SJIA-ban szenvedő gyermekeknél hasonlóak.
Idősek
Nem észleltek a farmakokinetikai paraméterekben a clearance vagy az eloszlási térfogat alapján
bekövetkezett változást az idős, valamint a 65 év alatti felnőtt betegek között.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A keresztreaktivitási, ismételt dózistoxicitási, immuntoxicitási, reprodukciós és juvenilis toxicitási
vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a kanakinumab vagy egy
murin anti-murin IL-1 béta antitest alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem
várható.
Mivel a kanakinumab hasonló affinitással kötődik a selyemmajom (C. jacchus) és az emberi
IL-1 bétához, ezért a kanakinumab biztonságosságát selyemmajmokon vizsgálták. Selyemmajmoknak
legfeljebb 26 héten át történő, heti kétszeri adagolást követően, vagy egy vemhes selyemmajmokon a
embryo-foetalis fejlődés-toxicitási vizsgálatban nem észlelték a kanakinumab nemkívánatos hatásait.
Az állatoknál jól tolerált plazmakoncentrációk legalább 42-szer (Cmax) és 78-szor (Cátl) magasabbak
voltak, mint a 8 hetenként legfeljebb 8 mg/ttkg-os subcutan klinikai kanakinumab dózisokkal kezelt,
CAPS-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél (testtömeg 10 kg) észlelet plazmakoncentrációk.
Az állatok által jól tolerált plazmakoncentrációk legalább 62-szer (Cmax) és 104-szer (Cavg)
magasabbak voltak, mint a 4 hetente legfeljebb 4 mg/kg-os dózissal subcutan kezelt, SJIA-ban
szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél mért plazmakoncentrációk. Ezen kívül ezekben a
vizsgálatokban nem mutattak ki kanakinumab-ellenes antitesteket. Nem mutattak ki nem specifikus
szöveti keresztreaktivitást, amikor a kanakinumabot egészséges humán szöveteken alkalmazták.
A kanakinumabbal szabályszerű karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.
Egy selyemmajmokon végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatban, amikor azt az organogenezis
alatt mindvégig adták, a kanakinumab nem mutatott sem anyai toxicitást, sem embryotoxicitást, sem
teratogenitást.
Egy egereken végzett teljes reprodukciós és juvenilis vizsgálatsorozatban nem észlelték, hogy egy
murin anti-murin IL-1 béta antitestnek nemkívánatos hatásai lennének. Az anti-murin IL-1 béta nem
gyakorolt nemkívánatos eseményeket a foetalis vagy neonatális növekedésre, ha azt a késői gesztáció,
a szülés és a szoptatás alatt mindvégig adták (lásd 4.6 pont). Az ezekben a vizsgálatokban alkalmazott
magas adag nagyobb volt, mint az IL-1 béta szuppresszióhoz és a hatásossághoz szükséges maximális
hatásos adag.
Egy egereken egy murin anti-murin IL-1 béta antitesttel végzett immuntoxikológiai vizsgálat azt
mutatta, hogy az IL-1 béta fehérje neutralizálása egereknél nem volt hatással az immunparaméterekre,
és nem idézte elő az immunfunkciók romlását.