Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II antagonisták és diuretikumok, valzartán és diuretikumok, ATC kód: C09D A03.

Valzartán/hidroklorotiazid
Egy kettős-vak, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban a 12,5 mg hidroklorotiaziddal nem megfelelően kontrollált vérnyomású betegeknél szignifikánsan nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenés volt megfigyelhető a valzartán/hidroklorotiazid 80 mg/12,5 mg kombinációnál (14,9/11,3 Hgmm), mint a 12,5 mg hidroklorotiazidnál (5,2/2,9 Hgmm) és a 25 mg hidroklorotiazidnál (6,8/5,7 Hgmm). Ezen felül a betegek szignifikánsan nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a csökkenés ?10 Hgmm) a valzartán/hidroklorotiazid 80 mg/12,5 mg (60%) csoportban, összehasonlítva a 12,5 mg hidroklorotiazid (25%) és 25 mg hidroklorotiazid (27%) arányaival.

Egy kettős-vak, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban a 80 mg valzartánnal nem megfelelően kontrollált vérnyomású betegeknél szignifikánsan nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenés volt megfigyelhető a valzartán/hidroklorotiazid 80 mg/12,5 mg kombinációnál (9,8/8,2 Hgmm) a valzartán 80 mg-mal (3,9/5,1 Hgmm) és valzartán 160 mg-mal (6,5/6,2 Hgmm) összehasonlítva. Ezen felül, a betegek szignifikánsan nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a vérnyomáscsökkenés ? 10 Hgmm) a valzartán/hidroklorotiazid 80 mg/12,5 mg csoportban (51%), mint a valzartán 80 mg (36%) és valzartán 160 mg (37%) csoportokban.

Egy kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos, faktoriális felépítésű vizsgálatban a valzartán/hidroklorotiazid különböző dózis-összeállítású kombinációit a különálló komponensekkel összehasonlítva szignifikánsan nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenés volt megfigyelhető a valzartán/hidroklorotiazid 80 mg/12,5 mg kombinációban (16,5/11,8 Hgmm) a placebóval (1,9/4,1 Hgmm) és akár a 12,5 mg-os hidroklorotiaziddal (7,3/7,2 Hgmm), akár a 80 mg-os valzartánnal (8,8/8,6 Hgmm) összevetve. Ezen felül, a betegek szignifikánsan nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a vérnyomáscsökkenés ? 10 Hgmm) a valzartán/hidroklorotiazid 80 mg/12,5 mg csoportban (64%), a placebóval (29%) és hidroklorotiaziddal (41%) összehasonlítva.

Egy kettős-vak, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban a 12,5 mg hidroklorotiaziddal nem megfelelően kontrollált vérnyomású betegeknél szignifikánsan nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenés volt megfigyelhető a valzartán/hidroklorotiazid 160 mg/12,5 mg kombinációnál (12,4/7,5 Hgmm), mint a 25 mg hidroklorotiazidnál (5,6/2,1 Hgmm). Ezen felül a betegek szignifikánsan nagyobb százaléka reagált (vérnyomás < 140/90 Hgmm vagy a szisztolés vérnyomáscsökkenés ? 20 Hgmm, illetve diasztolés vérnyomáscsökkenés ? 10 Hgmm ) a valzartán/hidroklorotiazid 160 mg/12,5 mg (60%) csoportban, összehasonlítva a 25 mg hidroklorotiazid (25%) arányaival.

Egy kettős-vak, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban a 160 mg valzartánnal nem megfelelően kontrollált vérnyomású betegeknél szignifikánsan nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenés volt megfigyelhető mind a valzartán/hidroklorotiazid 160 mg/25 mg (14,6/11,9 Hgmm), mind a valzartán/hidroklorotiazid 160 mg/12,5 mg (12,4/10, 4 Hgmm) kombinációknál, mint a valzartán 160 mg (8,7/8,8 Hgmm) esetében. A vérnyomáscsökkenésben mért különbségek ugyancsak statisztikailag szignifikánsnak bizonyultak a 160 mg/25 mg, illetve a 160 mg/12.5 mg dózisok között. Ezen felül a betegek szignifikánsan nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a vérnyomáscsökkenés ? 10 Hgmm) valzartán/hidroklorotiazid 160 mg/25 mg (68%) és a 160 mg/12,5 mg (62%) csoportban, összehasonlítva a 160 mg valzartán (49%) arányaival.

Egy kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos, faktoriális felépítésű vizsgálatban a valzartán/hidroklorotiazid különböző dózis-összeállítású kombinációit a különálló komponensekkel összehasonlítva szignifikánsan nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenés volt megfigyelhető a valzartán/hidroklorotiazid 160 mg/12,5 mg kombinációban (17,8/13,5 Hgmm) és a 160 mg/25 mg (22,5/15,3 Hgmm) kombinációban a placebóval (1,9/4,1 Hgmm) és az idevonatkozó monoterápiákkal, vagyis hidroklorotiazid 12,5 mg (7,3/7,2 Hgmm), hidroklorotiazid 25 mg (12,7/9,3 Hgmm) és valzartán 160 mg-mal (12,1/9,4 Hgmm) szemben. Ezen felül a betegek szignifikánsan nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a vérnyomáscsökkenés ? 10 Hgmm) valzartán/hidroklorotiazid 160 mg/25 mg (81%) és a 160 mg/12,5 mg (76%) csoportban, összehasonlítva a placebo (29%) és az idevonatkozó monoterápiák, tehát a hidroklorotiazid 12,5 mg (41%), hidroklorotiazid 25 mg (54%) és valzartán 160 mg (59%) eredményeivel.

Egy kettős-vak, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban a 12,5 mg hidroklorotiaziddal nem megfelelően kontrollált vérnyomású betegeknél szignifikánsan nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenés volt megfigyelhető a valzartán/hidroklorotiazid 160 mg/12,5 mg kombinációnál (12,4/7,5 Hgmm), mint a 25 mg hidroklorotiazidnál (5,6/2,1 Hgmm). Ezen felül a betegek szignifikánsan nagyobb százaléka reagált (vérnyomás < 140/90 Hgmm vagy a szisztolés vérnyomáscsökkenés ? 20 Hgmm, illetve diasztolés vérnyomáscsökkenés ? 10 Hgmm) a valzartán/hidroklorotiazid 160 mg/12,5 mg (60%) csoportban, összehasonlítva a 25 mg hidroklorotiazid (25%) arányaival.

Egy kettős-vak, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban a 160 mg valzartánnal nem megfelelően kontrollált vérnyomású betegeknél szignifikánsan nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenés volt megfigyelhető mind a valzartán/hidroklorotiazid 160 mg/25 mg (14,6/11,9 Hgmm), mind a valzartán/hidroklorotiazid 160 mg/12,5 mg (12,4/10, 4 Hgmm) kombinációknál, mint a valzartán 160 mg (8,7/8,8 Hgmm) esetében. A vérnyomáscsökkenésben mért különbségek ugyancsak statisztikailag szignifikánsnak bizonyultak a 160 mg/25 mg, illetve a 160 mg/12,5 mg dózisok között. Ezen felül a betegek szignifikánsan nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a vérnyomáscsökkenés ? 10 Hgmm) a valzartán/hidroklorotiazid 160 mg/25 mg (68%) és a 160 mg/12,5 mg (62%) csoportban, összehasonlítva a 160 mg valzartán (49%) arányaival.

Egy kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos, faktoriális felépítésű vizsgálatban a valzartán/hidroklorotiazid különböző dózis-összeállítású kombinációit a különálló komponensekkel összehasonlítva szignifikánsan nagyobb átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenés volt megfigyelhető a valzartán/hidroklorotiazid 160 mg/12,5 mg kombinációban (17,8/13,5 Hgmm) és a 160 mg/25 mg (22,5/15,3 Hgmm) kombinációban a placebóval (1,9/4,1 Hgmm) és az idevonatkozó monoterápiákkal, vagyis hidroklorotiazid 12,5 mg (7,3/7,2 Hgmm), hidroklorotiazid 25 mg (12,7/9,3 Hgmm) és valzartán 160 mg (12,1/9,4 Hgmm) szemben. Ezen felül a betegek szignifikánsan nagyobb százaléka reagált (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm vagy a vérnyomáscsökkenés ? 10 Hgmm) valzartán/hidroklorotiazid 160 mg/25 mg (81%) és a 160 mg/12,5 mg (76%) csoportban, összehasonlítva a placebo (29%) és az idevonatkozó monoterápiák, tehát a hidroklorotiazid 12,5 mg (41%), hidroklorotiazid 25 mg (54%), és valzartán 160 mg (59%) eredményeivel.

Valzartán/hidroklorotiazid kontrollált klinikai vizsgálataiban a szérum kálium dózisfüggő csökkenése következett be. A szérum kálium csökkenés gyakrabban fordult elő azoknál a betegeknél, akik 25 mg hidroklorotiazidot kaptak, mint azoknál, akik csak 12,5 mg hidroklorotiazidot szedtek. Valzartán/hidroklorotiazid kontrollált klinikai vizsgálatai során a hidroklorotiazid káliumszint csökkentő hatását a valzartán káliummegtakarító tulajdonsága enyhítette.

A valzartán és hidroklorotiazid kombináció cardiovascularis mortalitásra gyakorolt előnyös hatása jelenleg nem ismert.
Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a tartós hidroklorotiazid-kezelés csökkenti a cardiovascularis mortalitás és morbiditás kockázatát.

Valzartán
A valzartán egy, a hatását per os adagolásban kifejtő, potens és specifikus angiotenzin II (Ang II)-receptor antagonista. Szelektív módon arra az AT1-receptor altípusra hat, amely az angiotenzin II ismert hatásaiért felel. A valzartánnal létrehozott AT1 receptorblokádot követő megemelkedett Ang II plazmaszintek stimulálhatják a nem blokkolt AT2-receptort, amely, úgy tűnik, ellensúlyozza az AT1-receptor hatását. A valzartán nem mutat semmilyen részleges AT1-receptor agonista hatást, továbbá sokkal nagyobb (mintegy 20 000-szeres) affinitással rendelkezik az AT1, mint az AT2-receptorok irányában. A valzartánról nem ismert, hogy a cardiovascularis szabályozásban fontos egyéb hormonreceptorokhoz vagy ioncsatornákhoz kötődik vagy azokat blokkolja.

A valzartán nem gátolja az ACE-t (más néven a kinináz II-t), amely az Ang I-et Ang II-vé alakítja, illetve a bradikinint bontja. Mivel nincs jelen ACE-ra gyakorolt és a bradikinint vagy a P-anyagot (substance P) potencírozó hatás, az angiotenzin II antagonisták esetében nem valószínű köhögés előfordulása. A valzartánt ACE-gátlókkal összehasonlító klinikai vizsgálatokban a száraz köhögés előfordulása szignifikánsan (P < 0,05) kevesebb volt a valzartánt szedő betegeknél, mint az ACE-gátlókkal kezelt pácienseknél (sorrendben 2,6% versus 7,9%). Egy klinikai vizsgálatot olyan betegek részvételével folytattak le, akiknek kórtörténetében az ACE-gátló terápia alatt fellépő száraz köhögés szerepelt; a valzartánnal kezelt kísérleti alanyok 19,5%-ánál, a tiazid-diuretikumokkal kezeltek 19%--ánál fordult elő köhögés, míg az ACE-gátlókat kapóknál ez az arány 68,5% volt (P <0,05).

A valzartán alkalmazása hypertoniás betegeknél a pulzusszámra gyakorolt hatás nélkül csökkenti a vérnyomást. Legtöbb betegnél, egyszeri dózis per os beadását követően a vérnyomáscsökkentő hatás 2 órán belül jelentkezik, maximumát pedig 4-6 órán belül éri el. A vérnyomáscsökkentő hatás az adagolást követő 24 órán túl is fennmarad. Ismételt adagolás mellett a maximális vérnyomáscsökkenés 2-4 héten belül elérhető és a hosszú távú kezelés során végig fennmarad. Hidroklorotiaziddal kombinálva további jelentős vérnyomáscsökkenés érhető el.

A kezelés hirtelen megszakítása nem okoz rebound hypertoniát vagy más nemkívánatos klinikai mellékhatást.
A 2-es típusú diabetesben és microalbuminuriában szenvedő hypertoniás betegeknél a valzartán igazoltan csökkenti az albumin vizelettel történő kiválasztását. A MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) vizsgálat a valzartán (80-60 mg/od) hatására bekövetkező vizelettel való albumin-kiválasztás (UAE) csökkenést elemezte az amlodipinnel szemben (5-10 mg/od) 332 fő, olyan 2-es típusú diabeteses betegnél (átlagos életkor: 58 év; 265 férfi), akik microalbuminuriában is szenvedtek (valzartán: 58 mikrogramm/perc; amlodipin: 55,4 mikrogramm/perc), normál vagy magas vérnyomásuk és megtartott vesefunkciójuk volt (vér kreatinin < 120 mikromol/l). A 24. héten az UAE csökkenése (p < 0,001) 42%-os volt (-24,2 mikrogrammm/perc; 95% CI: -40,4 - -19,1) valzartán mellett és megközelítőleg 3% (-1,7 mikrogramm/perc; 95% CI: -5,6 - 14,9) az amlodipin mellett, annak ellenére, hogy a vérnyomáscsökkentés mértéke mindkét csoportban hasonlóan alakult. A Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) vizsgálat tovább kutatta a valzartán hatékonyságát a vizelettel történő albumin-kiválasztás (UEA) csökkentése terén. A vizsgálatba 391 hypertoniás (BP = 150/88 Hgmm) beteget vontak be, akik 2-es típusú cukorbetegségben és albuminuriában (átlag = 102 mikrogramm/perc; 20-700 mikrogramm/perc) szenvedtek, de akiknek vesefunkciói megtartottak voltak (átlagos szérum kreatinin = 80 mikromol/l). A betegeket 3 különböző valzartán dózisra (160, 320 és 640 mg/od) randomizálták és 30 hétig kezelték. A vizsgálat célja az volt, hogy meghatározzák az UAE csökkentéshez szükséges, optimális valzartán dózist a 2-es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegeknél. A 30. héten az UAE százalékban kifejezett értéke jelentősen, 36%-kal csökkent a kiinduláshoz képest a valzartán 160 mg-os adagja mellett (95%CI: 22 - 47%), és 44%-kal a 320 mg-os valzartán dózissal (95%CI: 31 - 54%). Konklúzióként megállapítható, hogy a valzartán 160-320 mg-os dózisa klinikailag jelentős UAE csökkenést idézett elő a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő hypertoniás betegeknél.

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók esetében is relevánsak.
Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél így tehát nem javasolt.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebo csoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén csoportban, mint a placebo csoportban.

Hidroklorotiazid
A tiazid diuretikumok támadáspontja elsődlegesen a vese disztális kanyarulatos csatornája. Kimutatták, hogy a vesekéregben található egy nagy affinitású receptor, amely a tiazid diuretikumok elsődleges kötődési helye és egyben a disztális kanyarulatos csatornában folyó NaCl transzport gátlásának helye is. A tiazidok hatása Na+ClŻ szimporter gátlásában nyilvánul meg, ahol vélhetően a ClŻ kötőhely kompetitoraként befolyásolja az elektrolit reabszorpció mechanizmusát azzal, hogy megközelítőleg egyenlő mértékben, direkt módon fokozza a nátrium és klorid kiválasztást, és ezzel a diuretikus hatással indirekt módon csökkenti a plazma volument, aminek következményeként fokozódik a plazma renin aktivitása, az aldoszteron szekréció és a vizelettel történő káliumürülés, továbbá csökken a szérum káliumtartalma is. A renin-aldoszteron kapcsolatot az angiotenzin II mediálja, tehát valzartán egyidejű alkalmazásával a szérum kálium csökkenése kevésbé kifejezett, mint amit a hidroklorozid monoterápiában megfigyeltek.

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Valzartán/hidroklorotiazid
A valzartánnal együtt adott hidroklorotiazid szisztémás hasznosulása mintegy 30%-kal csökken. A valzartán kinetikáját az egyidejűleg alkalmazott hidroklorotiazid nem befolyásolja jelentősen. Ez a megfigyelt interakció nincs hatással a valzartán és hidroklorotiazid kombinált alkalmazására, mivel kontrollált klinikai vizsgálatokban egyértelműen nagyobb mértékű vérnyomáscsökkentő hatást mutattak ki, mint akár a két hatóanyagnál külön-külön vagy a placebónál.

Valzartán
Felszívódás
Az önmagában adott valzartán per os adagolást követően 2-4 óra alatt éri el a plazma csúcskoncentrációt. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23%. Táplálék bevitele a valzartán-expozíciót (az AUC-vel mérve) mintegy 40%-kal, a plazma csúcskoncentrációt (Cmax) pedig körülbelül 50%-kal csökkenti, bár a beadást követő 8 óra múlva a plazma valzartán koncentrációja hasonló a táplálékot magukhoz vevő és a koplaló betegeknél. Az AUC csökkenése azonban nem eredményez klinikailag szignifikáns változást a terápiás hatásban, ezért a valzartán étellel együtt vagy anélkül is bevehető.

Eloszlás:
A valzartán egyensúlyi megoszlási térfogata intravénás beadást követően megközelítőleg 17 liter, ami arra utal, hogy a valzartán szöveti eloszlása nem kiterjedt mértékű. A valzartán nagymértékben (94 - 97%) szérumfehérjékhez, főként albuminhoz kötött.

Biotranszformáció
A valzartán nem megy keresztül nagyfokú biotranszformáción, mivel a dózis csupán 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. Egy hidroxi-metabolitot alacsony koncentrációban (kevesebb, mint a valzartán AUC 10%-a) azonosítottak a plazmában. Ez a metabolit farmakológiailag inaktív.

Elimináció
A valzartán multiexponenciális lebomlási kinetikát mutat (t1/2alfa <1 óra és t1/2béta kb. 9 óra). A valzartán változatlan formában, elsődlegesen a széklettel (megközelítőleg a dózis 83%-a) és a vizelettel távozik (a dózis megközelítőleg 13%-a). Intravénás alkalmazást követően a valzartán plazma clearance-e 2 l/óra, renalis clearance-e 0,62 l/óra (a teljes clearance mintegy 30%-a). A valzartán felezési ideje 6 óra.

Hidroklorotiazid
Felszívódás
Egy per os adag után a hidroklorotiazid felszívódása gyors (tmax kb. 2 óra). Az átlagos AUC emelkedése lineáris és a terápiás tartományban a dózissal arányos.
A tápláléknak a hidroklorotiazid felszívódására gyakorolt hatásának, ha van ilyen, klinikai jelentősége csekély. A hidroklorotiazid abszolút biohasznosulása per os alkalmazás esetén 70%.

Eloszlás
A látszólagos megoszlási térfogat 4-8 l/ttkg.
A keringő hidroklorotiazid a szérumfehérjékhez kötött (40-70%), főként szérum albuminhoz. A hidroklorotiazid az erythrocytákban megközelítőleg a plazmaszint 3-szoros koncentrációjában van jelen.

Elimináció
A hidroklorotiazid túlnyomórészt változatlan vegyület formájában eliminálódik. A hidroklorotiazid a plazmából a terminális eliminációs fázisban átlagosan 6-15 órás felezési idővel eliminálódik. Ismételt adagolás mellett a hidroklorotiazid kinetikája nem változik, és napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció minimális. A felszívódott dózis több mint 95%-a változatlan vegyület formájában a vizeletben választódik ki. A renalis clearance passzív filtrációból és a renalis tubulusokba történő aktív szekrécióból tevődik össze.

Különleges betegcsoportok

Idős betegek
A fiatalabbakéhoz képest a valzartán kissé magasabb szisztémás expozíciója volt megfigyelhető az időskorú betegeknél, mint a fiataloknál, ennek azonban semmilyen klinikai jelentőségét nem mutatták ki.
Korlátozott számú adatok arra utalnak, hogy a hidroklorotiazid clearance-e csökken mind az egészséges, mind a hypertoniás idős betegeknél, a fiatal egészséges önkéntesekhez képest.

Vesekárosodás
A Valsotens HCT javasolt dózisa mellett nincs szükség az adagolás módosítására azoknál a betegeknél, akiknek a glomeruláris filtrációs rátája (GFR) 30-70 ml/perc.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR <30 ml/perc) és dialysis kezelés alatt álló betegek Valsotens HCT-vel való kezelésére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A valzartán erős plazmakötődése következtében haemodialysissel nem távolítható el, ezzel szemben a hidroklorotiazid ürülése dialysissel elérhető.

Veseműködési zavar fennállása esetén a hidroklorotiazid átlagos plazma csúcskoncentráció és AUC-értéke emelkedett, és a vizelettel történő kiválasztás aránya csökkent. Az enyhe - közepesen súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél a hidroklorotiazid AUC 3-szoros növekedését figyelték meg. A súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél a hidroklorotiazid AUC 8-szoros növekedését figyelték meg. A hidroklorotiazid alkalmazása ellenjavallt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Májkárosodás
Egy farmakokinetikai vizsgálatban enyhe (n = 6), illetve közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (n = 5) a valzartán expozíció megkétszereződését figyelték meg az egészséges egyénekhez képest (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Nem állnak rendelkezésre adatok a valzartán súlyos májfunkció károsodásban szenvedő betegeknél való alkalmazására vonatkozóan (lásd a 4.3 pont). Májbetegség nem befolyásolja jelentősen a hidroklorotiazid farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A valzartán-hidroklorotiazid kombináció potenciális toxicitását per os adagolást követően patkányokban és selyemmajmokban tanulmányozták, akár hat hónapig is tartó vizsgálatokban. Nem született olyan eredmény, amely kizárná a terápiás adagok embernél való alkalmazását.

A kombináció krónikus toxicitás vizsgálataiban észlelt változásait valószínűleg a valzartán komponens idézte elő. A toxikológiai célszerv a vese volt, a reakció kifejezettebb volt a selyemmajmoknál, mint a patkányoknál. A kombináció vesekárosodást idézett elő (nephropathia tubularis basophiliával, a plazma urea, plazma kreatinin és szérum kálium emelkedése, fokozott vizelet- és elektrolitürítés a vizelettel, amelyek 30 mg/ttkg/nap valzartán + 9 mg/ttkg/nap hidroklorotiazid dózis mellett következtek be a patkányoknál és 10 + 3 mg/ttkg/nap adagnál a selyemmajmoknál), valószínűleg a megváltozott renalis hemodinamika miatt. Ezek a dózisok patkányoknál, mg/m2 alapon számolva, a valzartánra és hidroklorotiazidra vonatkoztatott maximális javasolt emberi dózis (MRHD) sorrendben 0,9-szeresét, illetve 3,5-szeresét jelentették. A selyemmajmoknál az ugyancsak mg/m2 alapon számolt dózisok a valzartánra és hidroklorotiazidra vonatkoztatott maximális javasolt emberi dózis (MRHD) sorrendben 0,3-szeresét, illetve 1,2-szeresét képviselték. (A kalkulációk egy 60 kg testtömegű betegnek adagolt 320 mg/nap valzartán és 25 mg/nap hidroklorotiazid kombinációját feltételezték).

A valzartán-hidroklorotiazid kombináció nagy dózisai a vörösvértest paraméterek csökkenését eredményezte (erythrocytaszám, hemoglobin és hematokrit, patkányoknál 100 + 31 mg/ttkg/nap, illetve selyemmajmoknál 30 + 9 mg/ttkg/nap adagoktól). Ezek a dózisok patkányoknál, mg/m2 alapon számolva, a valzartánra és hidroklorotiazidra vonatkoztatott maximális javasolt emberi dózis (MRHD) sorrendben 3-szorosát, illetve 12-szeresét jelentették. A selyemmajmoknál az ugyancsak mg/m2 alapon számolt dózisok a valzartánra és hidroklorotiazidra vonatkoztatott maximális javasolt emberi dózis (MRHD) sorrendben 0,9-szeresét, illetve 3,5-szeresét képviselték. (A kalkulációk egy 60 kg testtömegű betegnek adagolt 320 mg/nap valzartán és 25 mg/nap hidroklorotiazid kombinációját feltételezték).

Selyemmajmoknál a gyomor nyálkahártyájának károsodását figyelték meg (30 + 9 mg/ttkg/nap dózistól). A kombináció a vesében az afferens arteriolák hyperplasiáját is előidézte (600 + 188 mg/ttkg/nap dózisban a patkányoknál és 30 + 9 mg/ttkg/nap dózistól a selyemmajmoknál). Ezek az adagok a selyemmajmok esetében a valzartán és hidroklorotiazid mg/m2 alapon számított maximális javasolt humán dózisának (MRHD) sorrendben 0,9-szeresét, illetve 3,5-szeresét jelentik. Patkányoknál ezek az adagok a valzartán és hidroklorotiazid mg/m2 alapon számított maximális javasolt humán dózisának (MRHD) sorrendben 18-szorosának, illetve 73-szorosának felelnek meg. (A kalkulációkhoz per os adagolásban alkalmazott, 320 mg/nap valzartánt és a vele kombinált 25 mg/nap hidroklorotiazidot, valamint egy 60 kg testtömegű beteget vettek alapul).

A fenti hatásokat vélhetően a magas valzartán dózisok farmakológiai hatásai idézik elő (a renin felszabadulás angiotenzin II által indukált gátlásának blokkolása, a renin-termelő sejtek stimulációjával), amelyek az ACE-gátlóknál is előfordulnak. Ezek az eredmények úgy tűnik, nem vonatkoznak a terápiás adagban embereknél alkalmazott valzartánra.

A valzartán-hidroklorotiazid kombinációt nem vizsgálták mutagenitás, kromoszóma törés vagy karcinogenitás tekintetében, mivel nincs bizonyíték arra, hogy a két hatóanyag között interakció jönne létre. A vizsgálatokat azonban külön-külön, valzartánra és hidroklorotiazidra elvégezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki mutagenitásra, kromoszóma törésre vagy karcinogenitásra utaló bizonyítékokat.

Patkányoknál az anya számára toxikus dózisokban (600 mg/ttkg/nap), a gestatio utolsó napjaiban, illetve lactatio alatt adott valzartán alacsonyabb túlélési arányt, csökkent testtömeg-gyarapodást és lelassult fejlődést (fülkagyló elkülönülése és hallójárat megnyílása) idéz elő az utódoknál. A patkányoknak adott dózis (600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 18-szorosa a mg/m2-ben mért, javasolt maximális humán dózisnak (a számítások 320 mg/nap per os dózist feltételeznek, 60 kg testtömegű betegre vonatkozóan). Hasonló eredményeket kaptak patkányoknál és nyulaknál a valzartán/hidroklorotiazid kombinációnál. Valzartán/hidroklorotiaziddal, patkányokon, illetve nyulakon végzett embryofoetalis fejlődés (Szegmens II) vizsgálatokban nem találtak teratogenitásra utaló bizonyítékokat, anyai toxicitáshoz köthető foetotoxicitást azonban megfigyeltek.