Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Világoskék, kerek, mindkét oldalán domború felületű, mindkét oldalán felezővonallal ellátott filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Hatóanyag: 20,0 mg prajmalin-bitartarát filmtablettánként. Segédanyagok: 54,93mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mag: indigotin (E132), magnézium-sztearát, povidon, talkum, kukoricakeményítő, laktóz-monohidrát Bevonat: indigotin (E132), makrogol 6000, Eudragit 12,5, titán-dioxid (E 171), talkum, 6.2 Inkompatibilitás Nem ismertek. Javallat4.1. Terápiás javallatok Kezelésre szoruló szimptómás supraventricularis tachycardiás ritmuszavarok mint pl. * AV-junkcionális tachycardia * Wolff-Parkinson-White-szindrómával társuló supraventricularis tachycardia vagy * paroxysmalis pitvarfibrilláció. Súlyos, a klinikus által életveszélyesnek ítélt szimptómás ventricularis tachycardia. Adagolás4.2. Adagolás és alkalmazás Az adagolás, valamint az alkalmazás módjának megválasztása alapvetően feltételezi a pontos diagnózist. Ventricularis ritmuszavarok esetén az antiarritmiás-kezelés bevezetése szoros kardiológiai monitorozást tesz szükségessé. Ezekkel a szerekkel a kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha rendelkezésre állnak az újraélesztés tárgyi feltételei és a monitorozás lehetősége. A kezelés alatt a beteget rendszeres időközönként kontrollvizsgálatnak kell alávetni (pl. havonta EKG-t vagy háromhavonta Holter monitorizálást kell végezni, illetőleg lehetőség esetén terheléses EKG-t kell készíteni). Bármely paraméter romlása esetén, pl. ha a QRS- vagy a QT-megnyúlás mértéke nagyobb, mint 25%, vagy a PQ idő több, mint 50%-kal nő meg, vagy a QT idő 500 ms-nál hosszabbra nyúlik, vagy a ritmuszavarok száma megnő, ill. súlyosságuk fokozódik, a terápiát felül kell vizsgálni. A terápia bevezetése (2-3 nap): Naponta 3-4-szer 1 db Neo-Gilurytmal 20 mg filmtabletta (20 mg prajmalin) egyenlő időközönként 24 órára elosztva (a napi adag 60-80 mg prajmalin-bitartarát). Hosszú távú kezelés: A hatás jelentkezése után a kezdő adagot fokozatosan, naponta 2-4-szeri 1/2 Neo-Gilurytmal 20 mg filmtablettára (10 mg prajmalin) kell csökkenteni. A hosszú távú kezelés dózisa 20-40 mg prajmalin-bitartarát naponta. A filmtabletták a dóziscsökkentés könnyítése érdekében törővonallal vannak ellátva. A napi adag nem haladhatja meg járóbeteg-ellátásban a 100 mg-ot, fekvőbeteg-gyógyintézményben alkalmazva pedig a 120 mg-ot. Májkárosodás esetén, ill. ha csökkent mértékű a májon keresztüli vérátáramlás (szívelégtelenség, acut myocardialis infarctus, hypotensio), esetén a gyógyszer dózisának csökkentése megfontolandó. Veseelégtelenségben szenvedő betegeket fokozott óvatossággal kell kezelni, és a normál esetben alkalmazott adagot felére-harmadára kell csökkenteni. Gyermekkorban történő alkalmazására vonatkozólag nem állnak rendelkezésre pontos adatok. A Neo-Gilurytmal 20 mg filmtablettát szétrágás nélkül, sok folyadékkal, étkezés után kell bevenni. Figyelembe kell venni az arrhytmiák kezelésekor , hogy még egyetlen I. osztályba sorolt antiarritmiás szerről sem bizonyították be, hogy javítja a túlélést. Ellenjavallat4.3. Ellenjavallatok Abszolút ellenjavallatok * másod és harmadfokú AV blokk * korábban is fennálló intraventricularis vezetési rendellenességek * Adams-Stokes roham- * manifeszt szívelégtelenség * jelentősen kiszélesedett QRS komplexus vagy megnyúlt QT idő * bradycardia (? 50 ütés/perc) * szívglikozid-intoxikáció * korábban is fennálló gyógyszer okozta cholestasis * myasthenia gravis * prajmalinnal, ill. a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység * ismert polymorphizmus CYP 450 2D6 -al szemben, amely szívelégtelenséget okozhat (a lakosság 7-8%-ban fordul ez elő) * súlyos vese-működési rendellenesség (creatinin-clearance 30 ml/perc alatt) * a szívinfarktust követő első három hónap vagy olyan betegek, akiknél a bal kamrai ejekciós frakció alacsonyabb ,35%-nál. Kivételt képeznek az életveszélyes ventricularis ritmuszavarokban szenvedő betegek. Szívelégtelenség és szívritmuszavarok párhuzamos fennállása esetén a szívelégtelenséget kell elsősorban kezelni (pl. glikozidokkal), mivel a jelentkező szívritmuszavarok a szívelégtelenség következményei is lehetnek. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Relatív ellenjavallatok: * sick sinus szindróma * első fokú AV blokk * inkomplett szárblokk * nem arrhythmia által okozott hypotensio (szisztolés vérnyomás ? 90 Hgmm) * terhesség és szoptatás. Terhesség alatt prajmalin csak akkor adható, ha az elkerülhetetlenül szükséges, azaz az anya szempontjából jelentkező előny nagyobb, mint a magzatot érintő esetleges kockázat.(lásd 4.6 pont). Jóllehet a prajmalint már alkalmazták gyermekek kezelésére is, de nincs elegendő adat, amely megalapozná a kockázatmentességét gyermekek esetében. A kezelés alatt a betegeket rendszeres időközönként kontrollvizsgálatnak kell alávetni. Bármely paraméter romlása esetén a terápiát felül kell vizsgálni (ld. 4.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegeknél, , ill. azoknál, akiknél csökkent mértékű a májon keresztüli vérátáramlás (szívelégtelenség, acut myocardialis infarctus, hypotensio), a gyógyszeradagot megfelelően csökkenteni kell. Cholestasisra utaló tünetek esetén (icterus, pruritus, a szem besárgulása, illetve barna színű vizelet és világos színű széklet) ellenőrizni kell a májenzimeket és a bilirubinszintet. A megnövekedett gamma-GT (GGT), alkalikus foszfatáz (ALP) és leucin-amino-peptidáz (LAP) szintek a cholestasis jelei. A transzaminázok (GOT és GPT) megemelkedhetnek. A kezelést ezekben az esetekben azonnal meg kell szakítani. Vesekárosodást mutató betegeket fokozott óvatossággal kell kezelni. Mérsékelt veseelégtelenségnél (creatinin-clearance 30-60 ml/perc) a dózist a felére kell csökkenteni és a lehetséges mellékhatásokat szigorúan figyelni kell. Fenntartó terápiában az adagot a klinikailag épphogy hatásos szintre kell csökkenteni. Súlyos veseelégtelenség esetében (creatinin- clearance 30 ml/perc alatt) a prajmalin nem alkalmazható. A prajmalin szint magasabb lehet azoknál a betegeknél, akiknél polymorphizmus mutatható ki CYP 450 2D6 -tal szemben . Mivel ezen polymorphizmus a lakosság 7-8%-ban fordul elő, a mellékhatások előfordulására még fokozottabban kell ügyelni. Amennyiben mellékhatások figyelhetők meg alacsony standard dózisoknál, meg kell vizsgálni a genetikai polymorphizmus lehetőségét. A prajmalin jelentősen megnöveli a pacemaker excitációs hullámát. Congesztiv szívelégtelenséget a Neo-Gilurytmal-kezelés megkezdése előtt kompenzálni kell. Laktóz intoleranciában figyelembe kell venni, hogy a készítmény 54,93 mg laktóz-monohidrátot is tartalmaz filmtablettánként. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A prajmalin befolyásolhatja a gépjárművezetéshez, ill. gépek kezeléséhez szükséges készségeket, különösen a terápia kezdetén, a gyógyszerváltás esetén, vagy alkohol fogyasztásakor. 4.9 Túladagolás Latens időszak 50-90 perc (tünetmentes) Toxikus adag * enyhe mérgezés 2 mg/ttkg-tól (= 7 tabletta felnőtt esetében) * súlyosan toxikus 3 mg/ttkg-tól (= 10 tabletta felnőtt esetében) * életveszélyes 5 mg/ttkg-tól (= 17 tabletta felnőtt esetében) A mérgezés tünetei A depolarizáció lassulása és a cardiodepressiv hatás számos cardiovascularis zavart idézhet elő. * Hypotensio, cardiogen shock, tüdőödéma, oliguriától az anuriáig. * Bradycardia, vezetési zavarok: QRS-kiszélesedés, intraventricularis blokk, teljes AV blokk, asystolia * Tachycardiás ritmuszavarok súlyosbodása (pl. torsades de pointes), kamrafibrilláció. A prajmalin dózisának megtöbbszörözése magasabb plazmaszintet okozhat hiányos metabolizmusban genetikailag indukált CYP 450 2D6-al szemben. Különösen súlyos veseelégtelenségben nem zárható ki az életveszélyes mérgezés lehetősége. Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeket (creatinin-clearance 30 ml/perc alatt) nem kezelhetnek prajmalinnel. A mérgezés kezelése Túladagolás esetén sürgős gyomormosással el kell távolítani a prajmalint, előtte elsősegélyként aktív szenet kell alkalmazni. Ideiglenes pacemaker alkalmazása megfontolandó, mivel a gyomormosást kísérheti vagus stimulációval kiváltott bradycardia. A további kezelés tünet-orientált legyen, szükség lehet hemoperfúzióra, forszírozott diuresisre és más intenzív ellátásra. Súlyos tachyarrhythmiás esetekben nátriumion- (sóoldat) infúziót (20-80 ml 1 mólos oldatot 2-3 perc alatt) kell alkalmazni, bradyarrhythmia esetén orciprenalin (metaproterenol) lassú intravénás adása javasolt, szükség esetén átmeneti pacemakeres elektrostimulációval. A keringés támogatására dopamint (2-10 ?g/ttkg/min) kell adni, és a tachycardia elhárítására defibrilláció és mesterséges lélegeztetés idejekorán való elkezdése javasolt. Szívmegállás esetén kardiopulmonáris bypass javasolt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A prajmalin - kombinációban adva egyéb antiarritmikumokkal, ?-blokkolókkal vagy kalcium-antagonistákkal - fokozhatja az AV vezetésre, az intraventricularis vezetésre és a kontrakciós erőre gyakorolt gátlást (additív hatás). Kerülni kell a prajmalinnak a hasonló hatású antiarritmikumokkal (Vaughan-Williams I. osztály) történő kombinálását. A prajmalin magasabb verapamil plazmaszinthez vezet. A prajmalin dózisfüggő módon súlyosbítja a szívglikozidok által kiváltott vezetési zavarokat. Klinikailag szignifikáns gyógyszerinterakciója a prajmalinnak lehetséges mindazon gyógyszerekkel, amelyek a CYP 2D6-on metabolizálódnak és azt gátolják, de ennek mértéke nem ismert. Prajmalin és kinidin együttes alkalmazása megemeli a prajmalin plazmaszintjét és fokozza a His-Purkinje rendszerre kifejtett hatását. A hosszan tartó cholestasis kialakulásának incidenciáját növeli a prajmalin egyidejű alkalmazása hormonokkal, szulfonamidokkal (beleértve a megfelelő orális antidiabetikumokat ), szalicilátokkal és diazepammal.. Együttes alkalmazása enzimindukciós hatóanyagokkal (például rifampicin, fenobarbitál, fenitoin, karbamazepin) a prajmalin májban való lebomlásának felgyorsulásához , és ily módon egy jelentős prajmalin plazmaszint csökkenéshez vezet. Együttes alkalmazása adenozsinnal a QT idő megnyújtásához vezethet. A prajmalin együttes alkalmazása más ismerten QT idő megnyúlást okozó gyógyszerekkel, valószínűleg fokozza a gyógyszer okozta arrhytmia kockázatát, az együttes alkalmazás pharmakodinámiás hatásának következtében (additív QT-megnyúlás). 6.2 Inkompatibilitás Nem ismertek. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások A mellékhatások gyakorisági kategóriái: nagyon gyakori (? 1/10) gyakori (? 1/100 - < 1/10) nem gyakori (? 1/1000 - <1/100) ritka (? 1/10000 - < 1/1000) nagyon ritka (?1/10000) nem ismert(a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Prajmalin terápia során leukopenia és thrombocytopenia izolált eseteit figyelték meg, amelyeket az allergiás mechanizmusnak tulajdonítanak. Immunrendszeri betegségek és tünetek: Más szervekben is megfigyelték az immunológiai elváltozások jeleit, olyanokat, mint bőrbetegségek, ízületi fájdalmak, glomerulonephritis, hemolysis, veseelégtelenség, csontvelő depresszió, emelkedett IgE, IgG, IgM, valamint anti-mitochondriális és anti-nukleáris antitest szintek. Pszichiátriai kórképek: Zavartság, nyugtalanság vagy dezorientáció Szembetegségek és szemészeti tünetek: Nagyon ritkán jelentettek látászavarokat kettőslátás és homályos látás formájában. Mindez a szemizomra gyakorolt hatással függ össze. Ez a mellékhatás dózisfüggő és azonnal és teljesen megszűnik a dózis-szint csökkentését követően. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Előfordulhat, hogy a prajmalin negatív inotrop és érösszehúzó hatása szívelégtelenséget idéz elő, ill. azt súlyosbítja. Prajmalin alkalmazása szívritmuszavarokat vált ki, illetve súlyosbíthatja azokat (proarritmiás hatás), beleértve a pitvari tachycardiát és fibrillációt, torsades de pointes- t, továbbá szívmegállást. Pitvar-fibrilláció vagy -lebegés esetén a prajmalin alkalmazása nagymértékű kamrai frekvencia megemelkedéshez is vezethet. Prajmalin adása kiválthat sinusbradycardiát, sinoauricularis blokkot, különböző fokozatú AV blokkot és asystoliát is. Proarritmiás hatása megváltoztathatja vagy fokozza a cardiális disrrhytmiat, amely a szívműködés súlyos elégtelenségéhez vezethet, beleértve a szívmegállás lehetőségét. Érbetegségek és tünetek Ritkán előfordulhatnak hőhullámok, illetve fejfájás. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gastrointestinalis rendellenességek előfordulhatnak prajmalin terápia alatt (hányinger, hányás, hasmenés, étvágytalanság, székrekedés) Máj- és epebetegségek: Esetenként intrahepaticus cholestasis volt megfigyelhető prajmalin terápiában, amely spontán módon megszűnt a készítmény alkalmazásának felfüggesztését követően. A gyógyszer alkalmazását azonnal abba kell hagyni, ha a kezelés kezdetét követően 2-4 héten belül a következő tünetek valamelyike jelentkezik: láz, viszketés, szemek besárgulása, barna vizelet, világos széklet .- A láz néhány nappal előbb jelentkezhet a többi tünetnél. Az intrahepaticus cholestasist nem lehet gyógyszerrel kezelni. Ritka esetben tüneteket nem okozó, átmeneti, a normál értéknek akár háromszorosát is elérő mértékű transzamináz emelkedést észleltek a kezelés első néhány hetében. Ritkán hepatocelluláris típusú májkárosodás előfordult. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: prajmalin-bitartarát / antiarrhythmiás szerek ATC: C01B A08 A prajmalin gátolja a gyors Na?-áramlást a szívizomzaton belüli ingerületvezetésben, s ily módon csökkenti a depolarizáció mértékét az akciós potenciál 0 fázisában. Ennek megfelelően csökken a pitvari és a kamrai vezetés sebessége is. A pitvar és a kamra izomzatában megnyúlik az akciós potenciál és a refrakter idő. A prajmalin-bitartarát elnyújtja a diasztolés depolarizációt a Purkinje-sejtekben (az akciós potenciál IV. fázisa) és ezzel gátolja a spontán excitációt. A prajmalin a Vaughan-Williams-féle I.a csoportba tartozó antiarrhythmicum. Terápiás dózisban való alkalmazása esetén az EKG a PQ idő növekedését, a QRS kiszélesedését és a QT idő növekedését mutatja, ami a vezetési excitáció gátlását tükrözi. Ez a gátlás különösen erősen jut kifejezésre a His-Purkinje- rendszerben (HV idő). A prajmalin negatív inotrop hatást gyakorol a szív izomzatára. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A prajmalin-bitartarát az N-(propil)-ajmalin borkősavval alkotott sója (hidrogén-tartarát). Per os alkalmazás után a prajmalin-bitartarát csaknem teljesen felszívódik a gastrointestinalis traktusból. Biohasznosulása kb. 78%. A maximális plazmaszint egy adag alkalmazását követően 60-90 percen belül alakul ki. A terápiás plazmaszint kb. 50 ng/ml és 300 ng/ml között van. Az eliminációs felezési idő 4-7 óra, a volumeneloszlás kb. 2 l/ttkg. A teljes clearance 5 ml/ttkg x min körül van. Terápiás tartományban in vitro mintegy 60%-os plazmafehérje-kötést tapasztaltak. Újabb ex vivo vizsgálatok 89%-os plazmafehérje-kötést állapítottak meg. A hatóanyagnak kb. 1/3-a ürül a vesén át, ennek mintegy 40%-a nem metabolizálódott. 2/3 rész a májban metabolizálódik és az epével választódik ki. Az egyes metabolitok pontos struktúrája és esetleges hatékonysága nem ismert. Májkárosodás esetén a plazmaszint megemelkedhet. Enyhe és mérsékelt veseelégtelenség esetén (a kreatinin-clearance 22 és 45 ml/min között alakul) jelentős plazmaszint-emelkedést észleltek, ezért valószínűleg csökken az elimináció veseelégtelenség fennállásakor. A prajmalin metabolizmus genetikai okokból bekövetkező lassulása kivételes esetekben nagymértékben megnyújthatja az eliminációs felezési időt. Nincs megbízható adat arra vonatkozólag, hogy a gyógyszer átjut-e a placentán, ill. kiválasztódik-e az anyatejbe. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás Patkányoknál az LD50 54 mg/ttkg volt per os alkalmazás esetén és 3,4 mg/ttkg volt iv. alkalmazás (1 mg/ttkg/min) után. Egereknél ez az érték 43 mg/ttkg per os és 1,7 mg/ttkg iv. (1 mg/ttkg/min) alkalmazás esetén. Az LD100 tengerimalacoknál 3,3-8,9 mg/ttkg volt iv. alkalmazás után és kutyáknál 14-20 mg/ttkg per os alkalmazás esetén. Toxicitás ismételt adagok esetén Szubkrónikus és krónikus toxicitási vizsgálatok során 12 hónapon keresztül adtak prajmalint per os patkányoknak és kutyáknak. Az egyéves toxicitási vizsgálatban 16, négy csoportba osztott beagle fajtájú kutya vett részt. Az első csoport placebót kapott, a többi 3 csoportnak 1mg/ttkg, 3 mg/ttkg, ill. 6 mg/ttkg prajmalin volt a napi gyógyszeradagja. A legmagasabb napi dózist 2-szer 3 mg-ként alkalmazták. Az állatokat folyamatos megfigyelésnek vetették alá. A toxikus hatásnak semmi jelét nem tapasztalták náluk. Mutagenitás, karcinogenitás Nem állnak rendelkezésre szabvány vizsgálatokból nyert adatok a prajmalin mutagenitására vonatkozólag. Nem végeztek az esetleges karcinogén hatásra vonatkozó hosszú távú vizsgálatokat sem. Reprodukciós toxicitás A reprodukciós toxicitást patkányokon és nyulakon vizsgálták. Az eredmények az alábbiakat mutatták: * patkányoknál a humán dózis négyszeresét kitevő adagoknál sem mutatkozott fertilitást befolyásoló hatás, embriotoxicitást és teratogén hatást sem észleltek? * nyulak esetében a humán toxikus dózis sem idézett elő embriotoxicitást vagy teratogén hatást. Csomagolás6.5 Csomagolás (jellege, anyaga, kiszerelési egységek) 100 db filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25oC-on tartandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pharmaselect International Beteiligungs GmbH Ernst-Melchior-Gasse 20 1020 Vienna, Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-1177/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK IDŐPONTJA 2006. április 10. / 2011. október 19. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK IDŐPONTJA 2011. október 19. OGYI/32735/2010 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A prajmalin terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozólag nincsenek megfelelő adatok. Az állatkísérletek csak emberi életre veszélyes dózis alkalmazásánál mutattak ki reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). Emberre gyakorolt potenciális kockázata nem ismert. Prajmalint terhesség alatt nem adható, kivéve ha az elkerülhetetlenül szükséges. Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok a prajmalin szoptatás alatt történő alkalmazásáról . | 
