Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Valsotens 80 mg filmtabletta: Rózsaszínű, kerek, mindkét oldalán domború, 8 mm átmérőjű filmtabletta, mindkét oldalán bemetszéssel, oldalsó bemetszéssel és egyik oldalán mélynyomású "V" jelöléssel ellátva. Valsotens 160 mg filmtabletta: Sárga, ovális, mindkét oldalán domború, 15 x 6,5 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel, a másik oldalán mélynyomású "V" jelöléssel és oldalsó bemetszéssel ellátva. A filmtabletták egyenlő adagokra oszthatók. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Valsotens 80 mg filmtabletta: 80 mg valzartán filmtablettánként. Valsotens 160 mg filmtabletta: 160 mg valzartán filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: Valsotens 80 mg filmtabletta: Minden egyes Valsotens 80 mg filmtabletta 42,22 mg laktóz-monohidrátot és 0,252 mg (szójaolaj tartalmú) lecitint tartalmaz. Valsotens 160 mg filmtabletta: Minden egyes Valsotens 160 mg filmtabletta 84,44 mg laktóz-monohidrátot és 0,504 mg (szójaolaj tartalmú) lecitint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium povidon K29-K32 talkum magnézium-sztearát vízmentes kolloid szilícium-dioxid Filmbevonat poli(vinil-alkohol) makrogol 3350 talkum lecitin (szójaolajat tartalmaz) (E322) titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypertonia Essentialis hypertonia kezelése felnőtt betegeknél, és hypertonia kezelése 6-18 éves gyermekeknél és serdülőknél. Nemrégiben bekövetkezett myocardialis infarctus Klinikailag stabil, tünetekkel járó szívelégtelenségben vagy tünetek nélküli balkamrai szisztolés diszfunkcióban szenvedő betegek kezelése, közelmúltban (12 óra-10 nap) lezajlott myocardialis infarctust követően (lásd a 4.4 és 5.1 pont). Szívelégtelenség Tünetekkel járó szívelégtelenség kezelése azokban az esetekben, amikor angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitorok nem alkalmazhatók vagy mineralokortikoid receptor-gátlók melletti párhuzamos terápia, amikor béta-blokkolók nem használhatók (lásd a 4.2, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Hypertonia A Valsotens javasolt kezdő adagja 80 mg naponta egyszer. Két héten belül jelentős vérnyomáscsökkentő hatás alakul ki, a maximális hatás 4 héten belül érhető el. Egyes betegeknél, akiknek vérnyomása nem kontrollálható megfelelően, a dózis 160 mg-ra, majd a maximális 320 mg-ra emelhető. A Valsotens egyéb vérnyomáscsökkentőkkel is alkalmazható együtt (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Diuretikum, pl. hidroklorotiazid hozzáadása a kezelési sémához még tovább csökkentheti a vérnyomást ezeknél a betegeknél. Nemrégiben bekövetkezett myocardialis infarctus A klinikailag stabil betegeknél a kezelést már a myocardialis infarctust követő 12 óra múlva is el lehet kezdeni. A naponta kétszer 20 mg kezdő dózis után a valzartán adagját a következő néhány hét alatt naponta kétszer 40 mg, 80 mg, és 160 mg-ra lehet emelni. A kezdő adagoláshoz a két egyenlő dózisra osztható 40 mg-os tabletta alkalmazható. A célként kitűzhető maximális dózis 160 mg naponta kétszer. Az általános ajánlások szerint a betegnél a kezelés elindítása után két héttel kell elérni a naponta kétszer 80 mg dózisszintet, míg a célként kitűzhető, maximális, naponta kétszer 160 mg, a beteg toleranciájától függően, három hónap alatt érhető el. Tünetekkel járó hypotonia vagy veseműködés zavar bekövetkeztekor megfontolandó a dózis csökkentése. A valzartán alkalmazható olyan betegeknél, akik egyéb infarctus utáni terápiában, pl. trombolitikumokkal, acetilszalicilsavval, béta-blokkolókkal, sztatinokkal és diuretikumokkal végzett kezelésben részesülnek. Az ACE-gátlókkal való kombináció nem javasolt (lásd a 4.4 és 5.1 pont). A myocardialis infarctus utáni betegek állapotának felmérésébe mindig bele kell tartoznia a vesefunkció ellenőrzésének. Szívelégtelenség A Valsotens javasolt kezdő adagja 40 mg naponta kétszer. A dózis naponta kétszer 80 mg-ra, illetve 160 mg-ra emelése legalább kéthetes időközönként történjék egészen a beteg által tolerált legmagasabb dózisig. Diuretikumok egyidejű alkalmazásakor megfontolandó az adagok csökkentése. A klinikai vizsgálatok során alkalmazott maximális napi dózis 320 mg, megosztott adagokban. A valzartán a szívelégtelenség egyéb kezelési módjaival is alkalmazható együtt. Az ACE-gátló, valzartán és béta-blokkoló vagy káliumsporoló diuretkum hármas kombináció azonban nem ajánlott (lásd a 4.4 és 5.1 pont). A szívelégtelenségben szenvedő betegek állapotának felmérésébe mindig bele kell tartoznia a vesefunkció ellenőrzésének. További, különleges betegcsoportokra vonatkozó információk Idősek Idős betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin clearance-e >10 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont). A valzartán aliszkirénnel történő egyidejű alkalmazása vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m2) ellenjavallt (lásd 4.3 és pont). Diabetes mellitus A valzartán aliszkirénnel történő egyidejű alkalmazása cukorbetegségben ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Májkárosodás A Valsotens ellenjavallt súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban szenvedő betegeknél és cholestasisban (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Cholestasis nélküli enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban a valzartán dózisa nem haladhatja meg a 80 mg-ot. Gyermekek és serdülők Gyermekkori hypertonia Gyermekek és serdülők, 6-tól 18 éves korig A kezdő adag 35 kg alatti testtömegű gyermekek esetén naponta egyszer 40 mg, és 35 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek esetén naponta egyszer 80 mg. Az adagot a vérnyomásban bekövetkező válaszreakció alapján kell módosítani. A klinikai vizsgálatokban értékelt maximális adagokat lásd az alábbi táblázatban. Az itt felsoroltnál magasabb dózisokat nem vizsgálták, ezért azok alkalmazása nem javasolt. Testtömeg A klinikai vizsgálatokban értékelt maximális adagok ?18 kg - <35 kg 80 mg ?35 kg - <80 kg 160 mg ?80 kg - ?160 kg 320 mg 6 évnél fiatalabb gyermekek A rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1 és 5.2 pont alatt kerülnek ismertetésre. A Valsotens biztonságosságát és hatásosságát azonban 1-6 éves gyermekek esetében nem igazolták. Alkalmazása 6-18 éves korú, károsodott veseműködésű gyermekgyógyászati betegeknél Alkalmazását azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a kreatitnin-clearance-e <30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akik kreatinin-clearance-e >30 ml/perc. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). Alkalmazása 6-18 éves korú, károsodott májműködésű gyermekgyógyászati betegeknél A felnőttekhez hasonlóan a súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban, valamint cholestasisban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a Valsotens ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a Valsotens filmtablettával szerzett klinikai tapasztalat korlátozott. A valzartán dózisa ezeknél a betegeknél nem haladhatja meg a 80 mg-ot. Szívelégtelenség és nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus gyermekgyógyászati betegeknél A Valsotens nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára szívelégtelenség vagy nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus kezelésére a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Az alkalmazás módja A Valsotens bevehető étkezéstől függetlenül, és vízzel kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával, szójaolajjal, mogyoró-olajjal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd a 6.1 pont). - Súlyos májkárosodás, biliaris cirrhosis és cholestasis. - Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). - A valzartán aliszkirénnel történő egyidejű alkalmazása diabetes mellitusban vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m2) ellenjavallt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hyperkalaemia Káliumpótlók, káliummegtakarító diuretikumok, káliumtartalmú sópótlók vagy egyéb, a káliumszintet esetleg megemelő gyógyszerek (heparin stb.) egyidejű alkalmazása nem javasolt. A káliumszint ellenőrzését szükség szerint kell elvégezni. Nátrium- és/vagy volumenhiányos betegek Az olyan súlyos nátriumhiányban és/vagy volumenhiányban szenvedő betegeknél, akik pl. nagy dózisú diuretikumokat kapnak, ritkán tünetekkel járó hypotonia következhet be a valzartán-terápia elindítása után. A nátrium- és/vagy volumenhiányos állapotot a valzartán-kezelés megkezdése előtt rendezni kell, pl. a diuretikumok dózisának csökkentésével. Artéria renalis stenosis A valzartán biztonságosságát nem bizonyították bilaterális artéria renalis stenosisban, vagy szoliter működő veséhez vezető artéria stenosisában szenvedő betegeknél. Artéria renalis stenosis miatt másodlagosan kialakult renovascularis hypertoniában szenvedő tizenkét betegnél a rövid ideig alkalmazott valzartán nem indukált szignifikáns változásokat a renalis hemodinamikában, a szérum kreatinin- vagy vér urea nitrogén (blood urea nitrogen - BUN) szintekben. Mivel azonban a renin-angiotenzin rendszert befolyásoló egyéb készítmények megnövelhetik a vér urea és a szérum kreatinin szintjeit az unilaterális artéria renalis stenosisban szenvedő betegeknél, ezért az ilyen betegek valzartán-kezelésekor a vesefunkció monitorozása javasolt. Vesetranszplantáció Jelenleg nem áll rendelkezésre tapasztalat a valzartán friss vesetranszplantáción átesett betegeknél történő biztonságos alkalmazásáról. Primer hyperaldosteronismus A primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek nem kezelhetők valzartánnal, mivel náluk nem aktivált a renin-angiotenzin rendszer. Aorta és mitrális billentyű stenosis, obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia Mint minden egyéb értágító esetében, itt is fokozott óvatosság szükséges az aorta illetve mitralis billentyű stenosisában vagy obstructiv hypertrophiás cardiomyopathiában (HOCM) szenvedő betegek kezelésekor. Vesekárosodás A biztonságos alkalmazással kapcsolatosan jelenleg nem állnak rendelkezésre tapasztalatok a 10 ml/percnél kisebb kreatinin clearance-szel rendelkező, illetve a dialízis kezelésben részesülő betegekre vonatkozóan, ezért náluk a valzartán csak kellő óvatossággal alkalmazható. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a felnőtt betegeknél, akik kreatinin-clearance-e >10 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az ATII receptor antagonistával - köztük a valzartán- vagy ACE-gátlók aliszkirénnel történő egyidejű alkalmazása vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m2) ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pont). Májkárosodás A valzartán csak kellő óvatossággal alkalmazható enyhe vagy közepesen súlyos, cholestasis nélküli májkárosodásban (lásd a 4.2 és 5.2 pont). Terhesség ATII receptor antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII receptor antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3, 4.6 pont). Anamnézisben szereplő angioödéma Valzartánnal kezelt betegeknél beszámoltak angioödémáról (beleértve a gége és a glottis megduzzadását, ami a légutak elzáródását okozza és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv feldagadását). Közülük néhány beteg esetében már előzőleg is kialakult angioödéma egyéb gyógyszerek (beleértve az ACE-gátlókat) szedése mellett. A Valsotens szedését azonnal abba kell hagyni olyan betegek esetében, akiknél angioödéma alakul ki, és a Valsotens-t nem szabad újra adni (lásd 4.8 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hipotónia, hiperkalémia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél nem javasolt. Nemrégiben bekövetkezett myocardialis infarctus Kaptopril és valzartán egyidejű alkalmazásáról nem mutatták ki, hogy további klinikai előnyöket biztosítana, viszont a külön végzett terápiákhoz képest fokozódott a kezelés során jelentkező mellékhatások kockázata (lásd a 4.2 és 5.1 pont). Ezért a valzartán és ACE-gátló kombinált alkalmazása nem javasolt. Óvatosság szükséges a myocardialis infarctuson átesett betegek kezelésének elindításakor. A myocardialis infarctus utáni betegek állapotának felmérése mindig foglalja magába a vesefunkciók ellenőrzését is (lásd a 4.2 pont). Myocardialis infarctuson átesett betegeknél a valzartán rendszerint előidéz bizonyos mértékű vérnyomáscsökkenést, ennek ellenére a kezelést a folyamatosan fennálló, tünetekkel járó hypotonia miatt általában nem kell felfüggeszteni, ha pontosan betartják az adagolási utasításokat (lásd a 4.2 pont). Szívelégtelenség A mellékhatások kockázatát különösen a hypotonia, a hyperkalémia és a veseelégtelenség (beleértve az akut veseelégtelenséget) növelheti, ha a Valsotens filmtablettát ACE-gátlókkal együtt alkalmazzák Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az ACE-gátló, béta-blokkoló és Valsotens hármas kombináció nem mutatott semmilyen klinikai előnyt (lásd az 5.1 pont). Ez a kombináció úgy tűnik, megnöveli a mellékhatások kockázatát ezért alkalmazása nem javasolt. Az ACE-gátló, a mineralokortikoid receptor antagonista és a valzartán hármas kombinációja nem ajánlott. Ezen kombináció használata csak speciális orvosi felügyelet és a vese funkció az elektrolitok és a vérnyomás gyakori szigorú ellenőrzése mellett lehetséges. Óvatosság szükséges a szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésének elindításakor. A szívelégtelenségben szenvedő betegek állapotának felmérése mindig foglalja magába a vesefunkciók ellenőrzését is (lásd a 4.2 pont). Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a Valsotens rendszerint előidéz bizonyos mértékű vérnyomáscsökkenést, ennek ellenére a kezelést a folyamatosan fennálló, tünetekkel járó hypotonia miatt általában nem kell felfüggeszteni, ha pontosan betartják az adagolási utasításokat (lásd a 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknek vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer működésétől függhet (pl. súlyos, pangásos szívelégtelenségben) az ACE-inhibitorokkal végzett terápia oliguria és/vagy progresszív azotaemia, ritka esetekben pedig akut veseelégtelenség előidézésével és /vagy a beteg halálával volt összefüggésbe hozható. Mivel a Valsotens egy angiotenzin II receptor blokkoló, nem zárható ki, hogy alkalmazása összefügghet a vesefunkció károsodásával. Diabeteses nephropatiában szenvedő betegeknél az ACE-gátlók és az angiotenzin II receptor blokkolók együtt nem alkalmazhatóak. Gyermekek és serdülők Vesekárosodás Alkalmazását azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a kreatitnin-clearance-e <30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akik kreatinin-clearance-e >30 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell a valzartán-kezelés során. Ez különösen érvényes abban az esetben, amikor a valzartánt egyéb, olyan betegségek (láz, dehydratio) fennállásakor adják, melyek a vesefunkció károsodásához vezethetnek. Az ATII receptor antagonisták - köztük a valzartán- vagy az ACE-gátlók aliszkirénnel történő egyidejű alkalmazása vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m2) ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pont). Májkárosodás A felnőttekhez hasonlóan a súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban, valamint cholestasisban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a Valsotens ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont). Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a Valsotens filmtablettával szerzett klinikai tapasztalat korlátozott. A valzartán dózisa ezeknél a betegeknél nem haladhatja meg a 80 mg-ot. Galaktóz intolerancia, laktóz-intolerancia, glükóz-galaktóz malabszorpció Ritka, örökletes galaktóz intoleranciában, laktóz-intoleranciában, vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a készítményt. Lecitin A mogyoró- vagy szójaolajra túlérzékeny betegek nem használhatják ezt a készítményt. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy alkalmanként szédülés vagy kimerültség előfordulhat. 4.9 Túladagolás Tünetek A Valsotens túladagolása jelentős hypotoniát eredményezhet, ami az éberségi szint csökkenését, keringés összeomlást és/vagy shockot idézhet elő. Terápia A terápia kiválasztása a gyógyszer bevételétől eltelt időtől, és a tünetek típusától, illetve súlyosságától függ. Az elsődleges cél a keringés stabilizálása. Hypotonia bekövetkeztekor a beteget vízszintesen a hátára kell fektetni, és azonnal gondoskodni kell a volumenpótlásról. A valzartán nagy valószínűséggel nem távolítható el hemodialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A renin-angiotenzin aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja ATII receptor antagonistákal, ACE-gátlókkal és aliszkirénnel Az angiotenzin II receptor blokkolók (ARB-k) - köztük a valzartán - vagy az angiotenzin-konvertáló enzim gátlók (ACE-gátlók) aliszkirénnel történő egyidejű alkalmazása diabetes mellitusban vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m2) ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont). A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Egyidejű alkalmazás nem ajánlott Lítium A szérum lítium koncentráció reverzibilis emelkedéséről, továbbá toxicitásról is beszámoltak az ACE-gátlókkal végzett egyidejű terápia alatt. Mivel nem áll rendelkezésre tapasztalat a valzartán és lítium együttes alkalmazására vonatkozóan, ez a kombináció nem javasolt. Amennyiben a kombináció mégis szükségesnek bizonyul, javasolt a szérum lítium szint szoros monitorozása. Ha vízhajtót is alkalmaznak, a lítium toxicitás kialakulásának kockázata feltehetően tovább növekedhet. Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók és egyéb készítmények, amelyek növelhetik a káliumszintet Amennyiben a valzartánnal együtt egy káliumszintet befolyásoló gyógyszerkészítmény alkalmazását is szükségesnek tartják, ilyen esetekben ajánlott a plazma káliumszintjének ellenőrzése. Egyidejű alkalmazáskor kellő elővigyázatosság szükséges Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), ideértve a szelektív COX-2-gátlókat, az acetilszalicilsavat (>3 g/nap dózisban) és a nem szelektív NSAID-okat is Angiotenzin II antagonisták és NSAID-ok együttes alkalmazásakor a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése következhet be. Ezen túlmenően az angiotenzin II antagonisták és NSAID-ok egyidejű alkalmazása a vesefunkciók romlásának fokozott kockázatával járhat együtt, illetve a szérum káliumszint emelkedésével. Ennek megfelelően a kezelés kezdetén javasolt a beteg vesefunkcióinak és megfelelő hidratációjának ellenőrzése. Transzporterek In vitro eredmények azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake-transzporter OATP1B1/OATP1B3 és a hepaticus efflux-transzporter MRP2 szubsztrátja. A klinikai jelentősége ennek az eredménynek nem ismert. Az uptake-transzporter inhibitorok (pl. rifampicin, ciklosporin) vagy az efflux-transzporter inhibitorok (pl. ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját. Ezekkel a gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés megkezdésekor és befejezésekor megfelelő gondossággal kell eljárni. Egyéb készítmények Valzartánnal végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokban nem figyeltek meg klinikailag jelentős interakciókat a valzartán és következő gyógyszerkészítmények között: cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin és glibenklamid. Gyermekek és serdülők Hypertoniás gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a vesebetegség gyakori alapbetegség, a valzartán egyéb, olyan hatóanyagokkal való együttes alkalmazásakor, amelyek gátolják a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert, ami emelheti a szérum káliumszintet, elővigyázatosság javasolt. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Hypertoniás betegeken végzett kontrollos klinikai vizsgálatok során a mellékhatások összesített előfordulási gyakorisága hasonló volt, mint a placebocsoportban, továbbá megfelelt a valzartán farmakológiájának. A mellékhatások előfordulási gyakoriságát úgy tűnik nem befolyásolta sem az alkalmazott dózis vagy a kezelés időtartama sem a nem, kor, vagy rasszok közötti különbség. A klinikai vizsgálatok során, a forgalomba hozatalt követően és a laboratóriumi eredmények alapján jelentett mellékhatások szervrendszerenként, az alábbiak szerint kerülnek felsorolásra. A mellékhatásokat előfordulási gyakoriságuk szerint osztályozták - a leggyakoribb szerepel legelsőként - a következő konvenciók szerint: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A forgalomba hozatalt követően és a laboratóriumi eredmények alapján jelentett mellékhatásokra vonatkozóan nem állapítható meg gyakoriság, ezek a "nem ismert gyakoriságú" kategóriában szerepelnek. * Hypertonia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert gyakoriságú Csökkent hemoglobin, csökkent hematokrit értékek, neutropenia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert gyakoriságú Túlérzékenység, többek között szérumbetegség Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert gyakoriságú A szérum káliumszintjének emelkedése, hyponatremia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Vertigo Érbetegségek és tünetek Nem ismert gyakoriságú Vasculitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Hasi fájdalom Máj- és epebetegségek illetve tünetek Nem ismert gyakoriságú Emelkedett májfunkciós értékek, beleértve a szérum bilirubinszint emelkedését is. A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert gyakoriságú Angioödéma, bőrkiütés, pruritus, dermatitis bullosa A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert gyakoriságú Myalgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert gyakoriságú Veseelégtelenség és vesekárosodás, a szérum kreatininszint emelkedése Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori Kimerültség Gyermekek Hypertonia A valzartán vérnyomáscsökkentő hatását két randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban (mindegyiket egy kiterjesztett periódus vagy vizsgálat követte), és egy nyílt vizsgálatban értékelték. A vizsgálatokban 711, 6 év feletti és 18 évesnél fiatalabb, krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő vagy nem szenvedő gyermekgyógyászati beteg vett részt, akik közül 560 beteg kapott valzartánt.. Az izolált emésztőrendszeri tünetek (mint amilyen a hasi fájdalom, hányinger, hányás) és a szédülés kivételével a 6 éves és 18 évesnél fiatalabb kor közötti gyermekgyógyászati betegek és a korábban a felnőtt betegek esetén jelentett biztonságossági profilok között nem észleltek lényeges különbségeket a mellékhatások típusában, gyakoriságában és súlyosságában. Elvégezték annak az 560 hypertoniás gyermekgyógyászati (6-17 éves) betegnek az összevont analízisét, akik vagy valzartán monoterápiát [n=483] vagy valzartánt is tartalmazó kombinált antihipertenzív terápiát kaptak [n=77]. Az 560 betegből 85 (15,2%) szenvedett krónikus vesebetegségben (kiindulási GFR <90 ml/perc/1,73 m2). Összesen 45 (8,0%) beteg hagyta el a vizsgálatokat mellékhatások miatt. Összesen 111 (19,8%) beteg tapasztalt gyógyszer mellékhatást (ADR), amelyek közül a leggyakoribb a fejfájás (5,4%), a szédülés (2,3%), és a hyperkalaemia (2,3%) volt. A krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél a leggyakoribb gyógyszer-mellékhatásnak a hyperkalaemia (12,9%), a fejfájás (7,1%), a vér emelkedett kreatininszintje (5,9%), és a hypotonia (4,7%) bizonyult. A krónikus vesebetegségben nem szenvedő betegeknél a leggyakoribb gyógyszer-mellékhatás a fejfájás (5,1%) és a szédülés (2,7%) volt. Nagyobb gyakorisággal észleltek gyógyszer-mellékhatást azoknál a betegeknél, akik a valzartánt más antihipertenzív gyógyszerekkel együtt kapták, mint azoknál, akik valzartán monoterápiában részesültek. A legfeljebb 1 éven át tartó kezelés után a 6-16 éves gyermekgyógyászati betegek kognitív vizsgálata és fejlődésének értékelése összességében nem mutatott ki semmilyen, klinikailag jelentős ártalmas hatást. Egy kettős vak, randomizált vizsgálatban, amit 90, 1-6 éves gyermekkel végeztek, és amit egy 1 évig tartó nyílt kiterjesztés követett, két halálesetet és a hepaticus transzaminázok aktivitásának jelentős emelkedésének egyedülálló eseteit észlelték. Ezek az esetek egy olyan populációban következtek be, amelyben komoly kísérőbetegségek fordultak elő. Az ok-okozati összefüggést nem állapították meg. Egy második vizsgálatban, amelybe 75, 1-6 éves gyermeket randomizáltak, a valzartán mellett sem a hepaticus transzaminázok aktivitásának jelentős emelkedését, sem halálesetet nem észleltek. Azoknál a 6-18 éves gyermekeknél és serdülőknél, akiknek az alapbetegségük krónikus vesebetegség volt, gyakrabban észleltek hyperkalaemiát. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a valzartán, myocardialis infarctus utáni állapotban lévő és/vagy szívelégtelenségben szenvedő betegeknél megfigyelt biztonságossági profilja eltér a hypertoniás betegeknél észlelt biztonsági profiltól. Ez a betegnél fennálló alapbetegséggel lehet összefüggésben. A myocardialis infarctus utáni állapotban lévő és/vagy szívelégtelenségben szenvedő betegeknél bekövetkezett mellékhatásokat az alábbi felsorolás tartalmazza: * Myocardialis infarctust követően és/vagy szívelégtelenségben tapasztalt mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert gyakoriságú Thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert gyakoriságú Túlérzékenység, többek között szérumbetegség Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori Hyperkalaemia Nem ismert gyakoriságú A szérum káliumszint emelkedése,hyponatremia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés, felálláskor bekövetkező szédülés Nem gyakori Syncope, fejfájás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypotonia, orthostaticus hypotonia Nem ismert gyakoriságú Vasculitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Hányinger, hasmenés Máj- és epebetegségek illetve tünetek Nem ismert gyakoriságú Emelkedett májfunkciós értékek A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Angioödéma Nem ismert gyakoriságú Bőrkiütés, pruritus, dermatitis bullosa A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert gyakoriságú Myalgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Veseelégtelenség és vesekárosodás Nem gyakori Akut veseelégtelenség, a szérum kreatininszint emelkedése Nem ismert gyakoriságú A vér urea nitrogén szintjének emelkedése Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori Asthenia, kimerültség Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II antagonisták ATC-kód: C09CA03 A valzartán egy, a hatását per os adagolásban kifejtő, potens és specifikus angiotenzin II (Ang II) receptor antagonista. Szelektív módon arra az AT1 receptor altípusra hat, amely az angiotenzin II ismert hatásaiért felel. A valzartánnal létrehozott AT1 receptor-blokádot követő megemelkedett Ang II plazmaszintek stimulálhatják a nem blokkolt AT2 receptort, amely, úgy tűnik, ellensúlyozza az AT1 receptor hatását. A valzartán nem mutat semmilyen részleges AT1-receptor agonista hatást, továbbá sokkal nagyobb (mintegy 20 000-szeres) affinitással rendelkezik az AT1, mint az AT2-receptorok irányában. A valzartánról nem ismert, hogy a cardiovascularis szabályozásban fontos egyéb hormon-receptorokhoz vagy ioncsatornákhoz kötődik, vagy azokat blokkolja. A valzartán nem gátolja az ACE-t (más néven a kinináz II-t), amely az Ang I-et Ang II-vé alakítja, illetve a bradikinint bontja. Mivel nincs jelen ACE-ra gyakorolt és a bradikinint vagy a P-anyagot (substance P) potencírozó hatás, az angiotenzin II antagonisták esetében nem valószínű köhögés előfordulása. A valzartánt ACE-gátlókkal összehasonlító klinikai vizsgálatokban a száraz köhögés előfordulása szignifikánsan (P <0,05) kevesebb volt a valzartánt szedő betegeknél mint az ACE-gátlókkal kezelt pácienseknél (sorrendben 2,6% versus 7,9%). Egy klinikai vizsgálatot olyan betegek részvételével folytattak le, akiknek kórtörténetében az ACE-gátló terápia alatt fellépő száraz köhögés szerepelt; a valzartánnal kezelt kísérleti alanyok 19,5%-ánál, a tiazid-diuretikumokkal kezeltek 19,0%--ánál fordult elő köhögés, míg az ACE-gátlókat kapóknál ez az arány 68,5% volt (P <0,05). Hypertonia A valzartán alkalmazása hypertoniás betegeknél a pulzusszámra gyakorolt hatás nélkül csökkenti a vérnyomást. Legtöbb betegnél - egyszeri dózis per os beadását követően - a vérnyomáscsökkentő hatás 2 órán belül jelentkezik, maximumát pedig 4-6 órán belül éri el. A vérnyomáscsökkentő hatás az adagolást követő 24 órán túl is fennmarad. Ismételt adagolás mellett jelentős antihypertensiv hatás tapasztalható 2 héten belül, a maximális vérnyomáscsökkenés pedig 4 héten belül érhető el és a hosszú távú kezelés során végig fennmarad. Hidroklorotiaziddal kombinálva további jelentős vérnyomáscsökkenés érhető el. A kezelés hirtelen megszakítása nem okoz rebound hypertoniát vagy más nemkívánatos klinikai mellékhatást. A 2-es típusú diabetesben és microalbuminuriában szenvedő hypertoniás betegeknél a valzartán igazoltan csökkenti az albumin vizelettel történő kiválasztását. A MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) vizsgálat a valzartán (80-160 mg/od) hatására bekövetkező vizelettel való albumin-kiválasztás (UAE) csökkenést elemezte az amlodipinnel szemben (5-10 mg/od) 332, olyan 2-es típusú diabeteses betegnél (átlagos életkor: 58 év; 265 férfi), akik microalbuminuriában is szenvedtek (valzartán: 58 mikrogramm/perc; amlodipin: 55,4 mikrogramm/perc), normál vagy magas vérnyomásuk és megtartott vesefunkciójuk volt (vér kreatinine <120 mikromól/l). A 24. héten az UAE csökkenése (p<0.001) 42%-os volt ( -24,2 mikrogramm/perc; 95% CI: -40,4 - -19,1) valzartán mellett és megközelítőleg 3% (-1,7 mikrogramm/perc; 95% CI: -5,6 - 14,9) az amlodipin mellett, annak ellenére, hogy a vérnyomáscsökkentés mértéke mindkét csoportban hasonlóan alakult. A valzartán Reduction of Proteinuria (DROP) vizsgálat tovább kutatta a valzartán hatékonyságát a vizelettel történő albumin-kiválasztás (UEA) csökkentése terén. A vizsgálatba 391 hypertoniás (BP=150/88 Hgmm) beteget vontak be, akik 2-es típusú cukorbetegségben és albuminuriában (átlag=102 mikrogramm/perc; 20-700 mikrogramm/perc) szenvedtek, de akiknek vesefunkciói megtartottak voltak (átlagos szérum kreatinin = 80 mikromol/l). A betegeket 3 különböző valzartán dózisra (160, 320 és 640 mg/od) randomizálták és 30 hétig kezelték. A vizsgálat célja az volt, hogy meghatározzák az UAE csökkentéshez szükséges, optimális valzartán dózist a 2-es típusú diabetesben szenvedő hypertoniás betegeknél. A 30. héten az UAE százalékban kifejezett értéke jelentősen, 36%-kal csökkent a kiinduláshoz képest a valzartán 160 mg-os adagja mellett (95% CI: 22 - 47%), és 44%-kal a 320 mg-os valzartán dózissal (95% CI: 31 - 54%). Konklúzióként kijelenthető, hogy a valzartán 160-320 mg-os dózisa klinikailag jelentős UAE csökkenést idézett elő a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő hypertoniás betegeknél. Nemrégiben bekövetkezett myocardialis infarctus A VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) egy randomizált, kontrollos, multinacionális, kettős vak vizsgálat volt, amelyet 14 703 olyan, akut myocardialis infarctuson átesett beteg részvételével folytattak le, akiknél radiológiailag bizonyított pangásos szívelégtelenség jelei, tünetei és/vagy balkamrai szisztolés diszfunkció bizonyítékai voltak jelen (a manifesztáció bizonyítéka: radionuklid ventriculográfiával mért, 40%, illetve ennél kisebb, vagy electrocardiográfiával, illetve a balkamrai kontraszt angiográfiával bizonyított 35%, vagy ennél kisebb ejekciós frakció). A betegeket a myocardialis infarctus tüneteinek észlelésétől számított 12 órán-10 napon belül valzartánnal, kaptoprillel vagy a kettő kombinációjával kezelt csoportokba randomizálták. A kezelés átlagos időtartama két év volt. Az elsődleges végpont a bármilyen okból bekövetkező mortalitás volt. A valzartán a myocardialis infarctust követő, bármely okból bekövetkező mortalitás csökkentésében ugyanolyan hatékonynak bizonyult, mint a kaptopril. A bármely okból bekövetkező mortalitás gyakorlatilag megegyezett a valzartán (19,9%), a kaptopril (19,5%) illetve a valzartán + kaptopril (19,3%) csoportban. A kaptopril- valzartán kombináció nem biztosított további előnyöket az egyedül kaptoprilt alkalmazó kezeléshez képest. A résztvevők korát, nemét, etnikai hovatartozását, a kiinduláskor kapott kezelését vagy alapbetegségét figyelembe véve sem volt kimutatható különbség a valzartán és kaptopril csoportnál a bármely okból bekövetkező mortalitás terén. A valzartán hatékonyan megnyújtotta a cardiovascularis mortalitás bekövetkeztéig eltelt időt, illetve csökkentette azok számát, csökkentette a szívelégtelenség miatti hospitalizációk számát, a myocardialis infarctus ismételt előfordulásának gyakoriságát, az újraélesztést igénylő szívmegállások eseteit, végül a nem-fatális kimenetelű stoke-ig eltelt időt (másodlagos összetett végpont). A valzartán biztonsági profilja konzisztens volt a myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegek klinikai kezelése során. A vesefunkció tekintetében a szérum kreatinin értékének kétszeresre emelkedése volt megfigyelhető a valzartánnal kezelt betegek 4,2%-ánál, a valzartán+kaptopril-kezelésben részesülők 4,8% -ánál és a kaptopril-terápiát kapók 3,4%-ánál. Különböző vesefunkció rendellenességek miatt a kezelés megszüntetése vált szükségessé a valzartánnal kezelt betegek 1,1%-ánál, a valzartán+kaptopril-kezelésben részesülők 1,3%-ánál és a kaptoprillel kezelt betegek 0,8%-ánál. A myocardialis infarctuson átesett betegek állapotának felmérésének magában kell foglalnia a vesefunkciók ellenőrzését is. Nem mutatkozott különbség a bármely okból bekövetkező mortalitásban vagy cardiovascularis mortalitásban, illetve morbiditásban, ha a valzartán + kaptopril kombinációval, illetve a különálló valzartánnal vagy kaptoprillel egyidejűleg béta-blokkolókat is alkalmaztak. A kezeléstől függetlenül a béta-blokkolóval kezelt betegek körében csökkent a mortalitás, ami arra utal, hogy a béta-blokkolók ennél a populációnál igazolt előnyös hatásai ebben a vizsgálatban is kimutathatók voltak. Szívelégtelenség A Val-HeFT egy randomizált, kontrollos, multinacionális klinikai vizsgálat volt, amelyben a valzartánt hasonlították össze placebóval a morbiditás és mortalitás tekintetében, 5010 olyan NYHA II-es (62%), III-as (36%) és IV-es (2%) osztályba sorolt szívelégtelenségben szenvedő betegek részvételével, akik a szokásos kezelést kapták és akiknek balkamrai ejekciós frakciója (LVEF) <40%, balkamrai belső diasztolés átmérője pedig (LVIDD) >2,9 cm/m2 volt. A kiinduláskor biztosított kezelés ACE-gátlókkal (93%), diuretikumokkal (86%), digoxinnal (67%) és béta-blokkolókkal (36%) folytatott terápiát jelentett. Az átlagos utánkövetési periódus közel két évig tartott. A Val-HeFT során alkalmazott átlagos napi valzartán dózis 254 mg volt. A vizsgálat két elsődleges végponttal rendelkezett: a bármilyen okból bekövetkező mortalitás (elhalálozásig eltelt idő) és az összetett morbiditás, illetve a szívelégtelenségben való megbetegedés (a betegség első megjelenéséig eltelt idő), amelynek definíciója a halál bekövetkezte, újraélesztést szükségesé tévő hirtelen halál, szívelégtelenség miatti hospitalizáció vagy hospitalizáció nélküli, négy órát meghaladó inotrop illetve vasodilatátor intravénás infúzió szükségessége. A bármilyen okból bekövetkező mortalitás hasonló (p=NS) volt a valzartán (19,7%) és a placebo- (19,4%) csoportban. Az elsődleges előnyt az első, szívelégtelenség miatti hospitalizáció szükségességének 27,5%-os (95% CI: 17 - 37%) csökkenése jelentette (13,9% vs. 18,5%). Láthatóan a placebo előnyét kimutató eredményeket figyeltek meg (az összetett mortalitás és morbiditás 21,9% volt a placebo csoportban, szemben a valzartán csoport 25,4%-ával) azokkal a betegekkel szemben, akik az ACE-gátló, béta-blokkoló és valzartán hármas kombinációt kapták. A morbiditásra vonatkozóan a legmarkánsabb előny azon betegek alcsoportjában jelentkezett (n=366), akik nem kaptak ACE-gátlót. Ebben az alcsoportban a bármilyen okból bekövetkező mortalitás jelentősen, 33%-kal csökkent a valzartánnal kezelteknél a placebóval összehasonlításban (95% CI: -6% -58%) (17,3% valzartán vs. 27,1% placebo), továbbá az összetett mortalitás, illetve morbiditás kockázat is jelentős mértékben, 44%-kal csökkent (24,9% valzartán vs.42,5% placebo). A béta-blokkoló nélkül ACE-gátlót kapó betegeknél a bármilyen okból bekövetkező mortalitás hasonló volt (p=NS) a valzartán (21,8%) és a placebo (22,5%) csoportban. Az összetett mortalitás és morbiditás kockázata jelentősen, 18,3%-kal (95% CI: 8% - 28%) csökkent a valzartán kezelés alatt, összehasonlítva a placebo értékeivel (31,0% vs. 36,3%). A teljes Val-HeFT populációban a valzartánnal kezelt betegek a placebocsoporttal szemben szignifikáns javulást mutattak az NYHA-besorolás tekintetében csakúgy, mint a szívelégtelenség olyan jeleinek és tüneteinek terén, mint pl. a dyspnoe, kimerültség, ödéma és szörty-zörejek. A kiindulástól a végpontig követett Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life score változásai alapján a valzartánnal kezelt betegek életminősége jobbnak bizonyult a placebóval összehasonlításban. Az ejekciós frakció a placebóhoz képest szignifikánsan növekedett a valzartán kezelésben részesült betegeknél, az LVIDD viszont szignifikáns csökkenést mutatott a kiindulási és végpont között. Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET -ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial- és VA NEPHRON-D -The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hiperkalémia, akut veseelégtelenség és/vagy hipotónia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél így tehát nem javasolt. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hiperkalémia, hipotónia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban. Gyermekek és serdülők Hypertonia A valzartán vérnyomáscsökkentő hatását négy randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban, 561, 6-18 éves gyermekgyógyászati betegnél, valamint 165, 1-6 éves gyermekgyógyászati betegnél értékelték. Az ezekbe a vizsgálatokba beválogatott gyermekeknél a leggyakoribb, a hypertoniához potenciálisan hozzájáruló, kezelésre szoruló alapbetegségek a vese- és húgyúti megbetegedések és az elhízás voltak. Klinikai tapasztalat a 6 éves és idősebb gyermekeknél Egy 261, 6-16 éves, hypertoniás gyermekgyógyászati beteggel végzett klinikai vizsgálatban azok a betegek, akiknek a testtömege 35 kg alatt volt, 10, 40 vagy 80 mg-os valzartán tablettát kaptak naponta (alacsony, közepes és magas dózis), és azok a betegek, akiknek a testtömege 35 kg vagy annál magasabb volt, 20, 80 és 160 mg-os valzartán tablettát kaptak naponta (alacsony, közepes és magas dózis). A 2. hét végére a valzartán mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást dózisfüggő módon csökkentette. Összességében mindhárom valzartán dózisszint (alacsony, közepes és magas) jelentősen, sorrendben 8, 10, 12 Hgmm-rel csökkentette a kiindulási szisztolés vérnyomást. A betegeket ismételten randomizálták, és vagy ugyanazt a valzartán dózist kapták tovább, vagy placebóra váltottak át. Azoknál a betegeknél, akik tovább kapták a valzartán közepes vagy magas dózisait, a legalacsonyabb szisztolés vérnyomás -4 és -7 Hgmm-rel alacsonyabb volt, mint a placebokezelést kapó betegeknél. A valzartán alacsony dózisát kapó betegek legalacsonyabb szisztolés vérnyomása hasonló volt a placebo-kezelést kapó betegekéhez. Összességében a valzartán dózisfüggő vérnyomáscsökkentő hatása minden demográfiai alcsoportban hasonló volt. Egy másik klinikai vizsgálatban 300, 6-18 éves hypertoniás gyermekgyógyászati beteg vett részt, és a vizsgálatban való részvételre alkalmas betegek 12 héten keresztül random módon valzartán vagy enalapril tablettát kaptak. A ?18 kg és <35 kg közötti testtömegű gyermekek 80 mg valzartánt vagy 10 mg enalapril kaptak. Azok, akiknek a testtömege ?35 kg és <80 kg között volt, 160 mg valzartánt vagy 20 mg enalapril kaptak. A ?80 kg testtömegűek 320 mg valzartánt vagy 40 mg enalapril kaptak. A szisztolés vérnyomásban bekövetkező csökkenés a valzartánt kapó betegeknél (15 Hgmm) és az enalaprilt kapó betegeknél (14 Hgmm) hasonló volt ["nem rosszabb, mint" (non-inferiority) p-érték <0,0001]. Hasonló eredményeket észleltek a diasztolés vérnyomás esetén is, ami a valzartán mellett 9,1 Hgmm-rel, az enalapril mellett 8,5 Hgmm-rel csökkent. Egy harmadik, nyílt klinikai vizsgálatba 150, 6-17 éves, hypertoniás gyermekgyógyászati, beteget vontak be, amelyben a kritériumoknak megfelelő betegek (szisztolés vérnyomás eléri a kornak, nemnek és testmagasságnak megfelelő ?95% osztályt) 18 hónapon keresztül kaptak valzartánt, annak érdekében, hogy felmérjék a biztonságosságot és tolerálhatóságot. A vizsgálatban résztvevő 150 beteg közül 41 kapott egyidejűleg más antihipertenzív-terápiát is. A betegek kezdő és fenntartó adagját testtömeg kategóriájuk alapján adták. Azok a betegek, akiknek testtömege ?18 - < 35 kg, ?35 - < 80 kg és ? 80 - < 160 kg volt, sorrendben 40 mg, 80 mg és 160 mg-ot kaptak, majd egy hét elteltével az adagot 80 mg, 160 mg és 320 mg dózisra emelték. A vizsgálatba bevont betegek fele (50,0%, n=75) szenvedett krónikus vesebetegségben (CKD), ami a betegek 29,3%-ánál (44) volt 2. stádiumú (GFR 60-89 ml/perc/1,73 m2) vagy 3. stádiumú (GFR 30-59 ml/perc/1,73 m2) vesebetegség. A szisztolés vérnyomás átlagos csökkenése 14,9 Hgmm volt az összes betegre vonatkoztatva (kiindulási érték 133,5 Hgmm), 18,4 Hgmm a vesebetegségben szenvedőknél (kiindulási érték 131,9 Hgmm), illetve 11,5 Hgmm a vesebetegségben nem szenvedők esetében (kiindulási érték 135,1 Hgmm). Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akik teljes vérnyomáskontrollt értek el (mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás <95 százalékosztály) kissé magasabb volt a vesebetegségben szenvedő csoportnál (79,5%), mint azoknál, akiknek nem volt vesebetegségük (72,2%). Klinikai tapasztalat a 6 évnél fiatalabb gyermekeknél Két klinikai vizsgálatot végeztek 1-6 éves betegekkel, az egyikben 90, a másikban 75 beteg vett részt. Ezekbe a vizsgálatokba 1 éves kor alatti gyermekeket nem válogattak be. Az első vizsgálatban megerősítették a valzartán placebóhoz viszonyított hatásosságát, de a dózisfüggő választ nem tudták kimutatni. A második vizsgálatban a nagyobb valzartán dózisok nagyobb vérnyomás-csökkenéssel jártak, de a dózisfüggő-válasz tendencia nem érte el a statisztikai szignifikancia szintet, és a placebóhoz viszonyított terápiás különbség sem volt szignifikáns. Ezek miatt az eltérések miatt a valzartán ebben a korcsoportban nem javasolt (lásd 4.8 pont). Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint a valzartán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál szívelégtelenségben és a nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus után szívelégtelenségben. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az önmagában adott valzartán per os adagolást követően 2-4 óra alatt éri el a plazma csúcskoncentrációt. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23%. Táplálék bevitele a valzartán-expozíciót (az AUC-vel mérve) mintegy 40%-al, a plazma csúcskoncentrációt (cmax) pedig körülbelül 50%-kal csökkenti, bár a beadást követő 8 óra múlva a plazma valzartán koncentrációja hasonló a táplálékot magukhoz vevő és a koplaló betegeknél. Az AUC csökkenése azonban nem eredményez klinikailag szignifikáns változást a terápiás hatásban, ezért a valzartán étellel együtt vagy anélkül is bevehető. Eloszlás: A valzartán egyensúlyi megoszlási térfogata intravénás beadást követően megközelítőleg 17 liter, ami arra utal, hogy a valzartán szöveti eloszlása nem kiterjedt mértékű. A valzartán nagymértékben (94 - 97%) szérumfehérjékhez, főként albuminhoz kötött. Biotranszformáció A valzartán nem megy keresztül nagyfokú biotranszformáción, mivel a dózis csupán 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. Egy hidroxi-metabolitot alacsony koncentrációban (kevesebb, mint a valzartán AUC 10%-a) azonosítottak a plazmában. Ez a metabolit farmakológiailag inaktív. Elimináció A valzartán multiexponenciális lebomlást mutat (t1/2? <1 óra és t1/2ß kb. 9 óra). A valzartán, változatlan formában, elsődlegesen biliáris úton a széklettel (megközelítőleg a dózis 83%-a) és renalis úton a vizelettel távozik (a dózis megközelítőleg 13%-a). Intravénás alkalmazást követően a valzartán plazma clearance-e 2 l/óra, renalis clearance-e 0,62 l/óra (a teljes clearance mintegy 30%-a). A valzartán felezési ideje 6 óra. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél: A valzartán csúcskoncentrációjának eléréséhez szükséges átlagos idő és az eliminációs felezési idő szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, az egészséges önkénteseknél megfigyelthez hasonló. A valzartánra vonatkozó AUC és cmax értékek a klinikai dózistartományon belül (40 - 160 mg naponta kétszer) szinte teljesen dózisarányos módon emelkedtek. Az átlagos akkumulációs faktor 1,7. Per os beadást követően a valzartán látszólagos clearance-e megközelítőleg 4.5 l/óra. A látszólagos clearance-et szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a kor nem befolyásolja. Különleges betegcsoprtok Idősek A fiatalabbakéhoz képest a valzartán kissé magasabb szisztémás expozíciója volt megfigyelhető az idős betegeknél, ennek azonban semmilyen klinikai jelentőségét nem mutatták ki. Vesekárosodásban szenvedő betegek Ahogyan az várható egy olyan vegyülettől, amelynek renalis clearance-e a teljes plazmaclearance csupán 30%-át teszi ki, nem figyelhető meg összefüggés a vesefunkciók állapota és a valzartán szisztémás expozíciója között. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél tehát (kreatinin clearance >10 ml/min) nincs szükség dózismódosításra. A biztonságos alkalmazásra vonatkozóan jelenleg nem állnak rendelkezésre tapasztalatok a 10 ml/perc alatti kreatinin clearance-szel rendelkező, illetve a dialízis-kezelésben részesülő betegekre vonatkozóan, ezért a valzartán csak kellő óvatosság mellett alkalmazható ezeknél a betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). A valzartán nagymértékben plazmaproteinhez kötött, ezért valószínűleg nem távolítható el dialízissel. Májkárosodásban szenvedő betegek A felszívódott dózis mintegy 70%-a eliminálódik az epén keresztül változatlan formában. A valzartán nem megy keresztül jelentős biotranszformáción. Egészséges egyénekhez képest az enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a valzartán expozíció (AUC) megkétszereződését figyelték meg. A plazma valzartán-koncentrációja és a májfunkciózavar között azonban nem volt észlelhető összefüggés. A Valsotens-t nem vizsgálták súlyos májfunkció károsodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). Gyermekek Egy 26, hypertoniás gyermekgyógyászati beteggel (1-16 éves) végzett vizsgálatban egyetlen adag valzartán szuszpenzió (átlag: 0,9 - 2 mg/kg, 80 mg-os maximális dózissal) adásakor a valzartán-clearance (liter/óra/kg) a teljes, 1 évestől 16 éves korig terjedő életkor-tartományban hasonló volt, és az ugyanezt a gyógyszerformát kapó felnőtteknél észlelthez is hasonló volt. Vesekárosodás Alkalmazását azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a kreatitnin-clearance-e <30 ml/perc, valamint a dialízis alatt álló gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták, ezért a valzartán ezeknek a betegeknek nem javasolt. Nem szükséges a dózis módosítása azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akik kreatinin-clearance-e >30 ml/perc. A vesefunkciót és a szérum káliumszintet szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Patkányoknál az anya számára toxikus dózisokban (600 mg/ttkg/nap), a gestatio utolsó napjaiban, illetve lactatio alatt adott valzartán alacsonyabb túlélési arányt, csökkent testtömeg-gyarapodást és lelassult fejlődést (fülkagyló elkülönülése, és hallójárat megnyílása) idéz elő az utódoknál. A patkányoknak adott dózis (600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 18-szorosa a mg/m2-ben mért, javasolt maximális humán dózisnak (a számítások 320 mg/nap per os dózist feltételeznek, 60 kg testtömegű betegre vonatkozóan). Nem klinikai vizsgálatokban a valzartán nagy dózisai (200-600 mg/ttkg/nap) a vörösvértest paraméterek (erythrocytaszám, hemoglobin és hematokrit) csökkenését eredményezte, továbbá a renalis hemodinamikában idézett elő változást (kissé emelkedett plazma urea és renalis tubuláris hyperplasia, illetve a hím állatok basophiliája). Ezek a patkányoknak adott dózisok (200-600 mg/ttkg/nap) megközelítőleg 6-18-szorosát jelentik a mg/m2-ben mért, javasolt maximális humán dózisnak (a számítások 320 mg/nap per os dózist feltételeznek, 60 kg testtömegű betegre vonatkozóan). Selyemmajmokban a hasonló dózisok hasonló, de súlyosabb elváltozásokat idéztek elő, főként a vesékben, ahol az elváltozások nephropathiává fejlődtek, ami viszont emelkedett urea és kreatinin szinteket eredményezett. A renalis juxtaglomeruláris sejtek hypertrophiája mindkét fajnál megfigyelhető volt. Ezek az elváltozások vélhetően a valzartán farmakológiai hatásainak köszönhetők, aminek következménye a selyemmajmoknál különösen hangsúlyos, hosszan tartó hypotonia. A renalis juxtaglomeruláris sejtek hypetrophiája valószínűleg nem bír klinikai jelentőséggel a javasolt dózisban valzartánt szedő embereknél. Gyermekpopuláció Újszülött/juvenilis patkányoknál (a születést követő 7. naptól a születést követő 70. napig) a valzartán alacsony dózisban történő mindennapos per os adagolása már 1 mg/kg/nap-os adagnál maradandó, irreverzibilis vesekárosodást idézett elő (ez szisztémás expozíció alapján számítva a maximális javasolt 4 mg/kg/nap-os gyermekgyógyászati adag 10-35%-a). Ezek a fent említett hatások az angiotenzin konvertáló enzim inhibitorok és az 1-es típusú angiotenzin-II blokkolók várható, túlzott farmakológiai hatásait reprezentálják. Ilyen hatásokat akkor észleltek, ha patkányokat az életük első 13 napja alatt kezeltek. Ez az időszak embereknél a 36. gesztációs hétnek felel meg, ami esetenként embernél a fogamzást követő 44. hétig is meghosszabbodhat. A juvenilis vizsgálatban résztvevő patkányoknak a 70. napig adagolták a valzartánt, és a renális maturációra gyakorolt hatásokat (postnatalis 4-6. hét) nem tudták kizárni. A funkcionális renális maturáció embereknél az első életévben zajló folyamat. Következésképpen ennek klinikai jelentősége az 1 éves kor alatti gyermekeknél nem zárható ki, miközben a preklinikai adatok az 1 évnél idősebb gyermekeknél nem jeleznek semmiféle biztonságossági problémát. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 7, 14, 28, 56, 98 és 280 filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban vagy 7, 14, 28, 56, 98 és 280 filmtabletta polietilén tartályban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás: Legfeljebb 30°C-on tárolandó. Polietilén tablettatartály: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban: 3 év Polietilén tablettatartályban 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Aramis Pharma Kft 1095. Mester u.28 Budapest Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20929/04. Valsotens 80 mg filmtabletta 14x OGYI-T-20929/05. Valsotens 80 mg filmtabletta 28x OGYI-T-20929/06. Valsotens 80 mg filmtabletta 56x OGYI-T-20929/07. Valsotens 160 mg filmtabletta 14x OGYI-T-20929/08. Valsotens 160 mg filmtabletta 28x OGYI-T-20929/09. Valsotens 160 mg filmtabletta 56x 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. június 19. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. május 31. 3 OGYÉI/23716/2019 OGYÉI/23715/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az ATII receptor antagonista alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ATII receptor antagonista alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az ATII antagonisták teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, feltételezhető, hogy a kockázat erre a gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az ATII receptor antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII receptor antagonista kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni. Ismert, hogy az ATII receptor antagonista második és harmadik trimeszterben történő szedése emberen magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatális toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII receptor antagonista szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. ATII receptor antagonistát szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3, 4.4 pont). Szoptatás Mivel nem áll rendelkezésre adat a Valsotens szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a készítmény adása nem javasolt. Szoptatás alatt - különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén - olyan készítményt kell előnyben részesíteni, amelynek szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott. Termékenység A valzartánnak hím és nőstény patkányok esetén 200 mg/kg/nap-os per os dózisig nincs a reproduktív teljesítményre gyakorolt mellékhatása. Ez a dózis a mg/m2 alapon számított maximális javasolt humán dózis 6-szorosa (a számítások napi 320 mg-os per os dózist és egy 60 kg-os beteget tételeznek fel). | 
