Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Rágótabletta. Márványozott rózsaszín, négyszögletes tabletta, az egyik oldalán "93", a másikon "7425" jelzéssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5 mg montelukaszttal egyenértékű (5,2 mg) montelukaszt-nátrium rágótablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok): 0,5 mg aszpartám (E951) rágótablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit (E 421) Nátrium-lauril-szulfát Hidroxipropilcellulóz Vörös vas-oxid (E 172) Cseresznyearoma PHS-143671 (maltodextrinek [kukorica] és módosított kukoricakeményítő [E 1450]) Aszpartám (E 951) A-típusú karboximetilkeményítő-nátrium (kukorica) Magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok A Montelukast Teva 5 mg rágótabletta az asztma adjuváns kezelésére javallt azoknál az enyhe vagy közepesen súlyos, perzisztáló asztmában szenvedő 6-14 éves betegeknél, akiknél az inhalációs kortikoszteroidok és a "szükség szerint" alkalmazott rövid hatású béta-agonisták nem biztosítják megfelelően az asztma klinikai kontrollját. A Montelukast Teva 5 mg rágótabletta az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok alternatív terápiája is lehet azoknál a betegeknél, akik enyhe perzisztáló asztmában szenvednek, közeli kórtörténetükben nem szerepel olyan súlyos asztmás roham, amely orális kortikoszteroid-használatot tett szükségessé, valamint azoknál, akikről bebizonyosodott, hogy nem képesek használni az inhalációs kortikoszteroidokat (lásd 4.2 pont). A Montelukast Teva 5 mg rágótabletta az asztma megelőzésére is javasolt azoknál a 6-14 éves gyermekeknél, akiknél a predomináns ok a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictio. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás 6-14 éves gyermekkorú betegek részére az ajánlott napi adag egy 5 mg-os rágótabletta, melyet este kell bevenni. Ha a Montelukast Teva 5 mg rágótablettát étkezéshez kötve alkalmazzák, a gyógyszert étkezés előtt 1 órával vagy étkezés után 2 órával kell bevenni. Ebben a korcsoportban dózismódosítás nem szükséges. Általános ajánlások A Montelukast Teva 5 mg rágótabletta terápiás hatása az asztmakontroll paramétereire egy napon belül jelentkezik. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a Montelukast Teva 5 mg rágótablettát az asztma egyensúlyi állapotában és rosszabbodásának időszakaiban egyaránt folyamatosan kell szedni. A Montelukast Teva 5 mg rágótabletta alkalmazása az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroid helyettesítő terápiájaként enyhe, perzisztáló asztmában: A montelukaszt alkalmazása monoterápiaként nem javasolt közepes fokú, perzisztáló asztmában. A montelukaszt használata az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok alternatív terápiájaként kizárólag azoknál az enyhe, perzisztáló asztmában szenvedő gyermekeknél jön szóba, akiknek közeli kórtörténetében nem szerepel olyan súlyos asztmás roham, amely orális kortikoszteroid-használatot tett szükségessé, valamint akikről bebizonyosodott, hogy nem tudják az inhalációs kortikoszteroidokat használni (lásd 4.1 pont). Az enyhe, perzisztáló asztma meghatározása: az asztma tüneteinek megjelenése hetente többször, de napi egynél kevesebbszer, az éjszakai tünetek megjelenése havi kettőnél többször, de heti egynél kevesebbszer, az epizódok közötti normális tüdőfunkcióval. Ha az ellenőrző vizsgálatig (általában egy hónapon belül) nem áll be az asztma kielégítő egyensúlyi állapota (asztmakontroll), az asztma kezelésének lépcsőzetes terápiás módszere alapján meg kell állapítani, hogy szükséges-e egy kiegészítő vagy eltérő gyulladáscsökkentő terápia. A betegek állapotát az asztmakontroll szempontjából rendszeresen ellenőrizni kell. A Montelukast Teva 5 mg rágótabletta-terápia az egyéb asztmakezeléssel összefüggésben: Az inhalációs kortikoszteroidokkal kombinációban alkalmazott Montelukast Teva 5 mg rágótabletta-terápia esetén nem szabad az inhalációs kortikoszteroidokat hirtelen felváltani a Montelukast Teva 5 mg rágótablettával (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Veseelégtelenség vagy enyhe-közepes fokú májkárosodás esetén nem szükséges a dózis módosítása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Az adagolás azonos a férfi és a női betegek esetében. Gyermekek és serdülők A Montelukast Teva alkalmazása nem javasolt a 2 évesnél fiatalabb korú gyermekeknél a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt (lásd 5.1 pont). 15 éves vagy annál idősebb felnőttek részére a 10 mg-os filmtabletta áll rendelkezésre. 2-5 éves korú gyermekek részére a 4 mg-os rágótabletta áll rendelkezésre. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás. A tablettát össze kell rágni lenyelés előtt. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a szájon át szedett montelukasztot soha ne használják akut asztmás rohamok oldására, és az erre a célra megfelelő rohamoldó gyógyszerük mindig legyen náluk. Akut rohamok esetén rövid hatású inhalációs béta-agonistát kell alkalmazni. A betegnek mihamarabb orvoshoz kell fordulnia, ha a szokásosnál több rövid hatású béta-agonista inhalálására van szüksége. Az inhalációs vagy orális kortikoszteroidokat nem szabad hirtelen montelukaszttal felváltani. Nem áll rendelkezésre arra vonatkozó adat, hogy az orális kortikoszteroidok dózisa csökkenthető lenne montelukaszt egyidejű alkalmazása esetén. Ritka esetekben az asztma-ellenes készítményekkel - beleértve a montelukasztot is - kezelt betegeknél szisztémás eosinophilia léphet fel, néhány esetben a Churg-Strauss szindrómára jellemző vasculitis klinikai tüneteivel. A Churg-Strauss szindrómát gyakran szisztémás kortikoszteroid-terápiával kezelik. Ezek az esetek néha az orális kortikoszteroid-terápia csökkentésével vagy megvonásával álltak összefüggésben. Habár az ok-okozati összefüggés a leukotrién-receptor antagonistákkal nem volt megállapítható, a kezelőorvosoknak figyelniük kell az eosinophilia, vasculitises bőrkiütés, rosszabbodó pulmonalis tünetek, cardialis szövődmények, és/vagy neuropathia megjelenésére. A fenti tüneteket mutató betegeket újra ki kell vizsgálni, és kezelésüket át kell értékelni. Acetilszalicilsavra érzékeny asztmás betegek montelukaszttal történő kezelése során a betegeknek továbbra is kerülniük kell az acetilszalicilsav és egyéb nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek szedését. Neuropszichiátriai eseményeket jelentettek felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél a montelukaszt alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A betegek és kezelőorvosaik figyelmét fel kell hívni a neuropszichiátriai események előfordulására. A betegeket és/vagy gondviselőiket utasítani kell, hogy értesítsék a kezelőorvost, ha ilyen jellegű változásokat tapasztalnak. Az ilyen események fellépésekor a kezelőorvosnak körültekintően értékelnie kell a montelukaszt-kezelés folytatásának kockázatait és előnyeit. Segédanyagok Aszpartám Az aszpartám szájon át történő alkalmazást követően az emésztőrendszerben hidrolizálódik. A fő hidrolízistermékeinek egyike a fenilalanin. Ez ártalmas lehet a fenilketonuriában (FKU) szenvedő beteg esetében. Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz rágótablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A montelukaszt nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Nagyon ritka esetekben azonban álmosságot vagy szédülést jelentettek. 4.9 Túladagolás Perzisztáló asztma vizsgálatokban, felnőtteknek, a 22 héten át adott napi maximum 200 mg montelukaszt, valamint rövid távú vizsgálatokban, a kb. 1 héten át adott napi maximum 900 mg nem okozott klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeket. A forgalomba hozatalt követően, valamint montelukaszttal végzett klinikai vizsgálatok során beszámoltak akut túladagolásról, beleértve olyan jelentéseket, amelyek felnőttek és gyermekek esetében 1000 mg-os (egy 42 hónapos gyermekre számított hozzávetőleg 61 mg/kg) adagról is beszámoltak. A megfigyelt klinikai és laboratóriumi eredmények megegyeztek a felnőttekben és gyermekekben megfigyelt biztonságossági profillal. A túladagolások túlnyomó részénél nem jelentettek mellékhatást. A túladagolás tünetei A montelukaszt-túladagolás kezelésére vonatkozóan nem áll rendelkezésre specifikus információ. Nem ismert, hogy a montelukaszt eltávolítható-e peritoneális dialízissel vagy hemodialízissel. A túladagolás kezelése A leggyakrabban előforduló mellékhatások megfeleltek a montelukaszt biztonságossági profiljának, és ide tartozott a hasi fájdalom, aluszékonyság, szomjúság, fejfájás, hányás és pszichomotoros hiperaktivitás. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A montelukaszt együtt adható az asztma megelőzésére és krónikus kezelésére a rutinszerűen használt egyéb készítményekkel együtt. Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok során a montelukaszt javasolt terápiás adagja nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a következő gyógyszerek farmakokinetikájára: teofillin, prednizon, prednizolon, orális fogamzásgátlók (etinil-ösztradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoxin és warfarin. Fenobarbitállal történő együttadáskor a montelukaszt plazmakoncentráció-görbéje alatti terület (AUC) megközelítőleg 40%-kal csökkent. Mivel a montelukaszt a CYP 3A4, 2C8 és 2C9 enzimeken keresztül metabolizálódik, kellő óvatossággal kell eljárni, különösen gyermekek esetében, ha a montelukasztot CYP 3A4, 2C8 és 2C9 enziminduktorokkal (pl. fenitoin, fenobarbitál és rifampicin) adják együtt. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt a CYP 2C8 enzim erős inhibitora. Ugyanakkor egy montelukaszt és roziglitazon (az elsődlegesen a CYP 2C8 által metabolizált gyógyszerek csoportjába tartozó kontroll-szubsztrát) bevonásával végzett gyógyszer-gyógyszer interakciós klinikai vizsgálat adatai azonban azt bizonyították, hogy a montelukaszt in vivo nem gátolja a CYP 2C8 izoenzimet. A montelukaszt tehát várhatóan nem változtatja meg jelentős mértékben az ezen enzim által metabolizált gyógyszerek (pl. paklitaxel, roziglitazon, és repaglinid) metabolizmusát. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt a CYP 2C8 enzim, és kevésbé szignifikáns mértékben a 2C9 és 3A4 enzim szubsztrátja. Egy montelukaszt és gemfibrozil (a CYP 2C8 és 2C9 inhibitora) bevonásával végzett gyógyszer-gyógyszer interakciós klinikai vizsgálat alapján a gemfibrozil 4,4-szeresére emelte a montelukaszt szisztémás expozícióját. Nincs szükség a montelukaszt rutinszerű dózismódosítására a gemfibrozillal vagy más erős CYP 2C8 inhibitorokkal való együttadásakor, azonban a kezelőorvosnak tudnia kell, hogy a mellékhatások száma megemelkedhet. In vitro adatok alapján nem várható klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás kevésbé erős CYP 2C8 inhibitorokkal (pl. trimetoprim). A montelukaszt és az erős CYP 3A4 inhibitor itrakonazol együttadása nem eredményezte a montelukaszt szisztémás expozíciójának szignifikáns emelkedését. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A montelukasztot a következő klinikai vizsgálatokban értékelték perzisztáló asztmában szenvedő betegeken: * 10 mg-os filmtablettát kb. 4000, 15 éves vagy idősebb serdülő és felnőtt betegen * 5 mg-os rágótablettát kb. 1750, 6-14 éves gyermek betegen * 4 mg-os rágótablettát 851, 2-5 éves gyermek betegen * 4 mg-os granulátumot 175, 6 hónap és 2 éves kor közötti gyermek betegen. A montelukasztot egy intermittáló asztmában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban értékelték: * 4 mg-os granulátumot és rágótablettát 1038, 6 hónapos és 5 éves kor közötti gyermek betegen. A klinikai vizsgálatok során a montelukaszttal kezelt betegek körében az alábbi, gyógyszer alkalmazásával összefüggő gyakori (> 1/100 - < 1/10) mellékhatások fordultak elő a placebóval kezelt betegekhez képest nagyobb incidenciával. Szervrendszer 15 éves vagy idősebb serdülő és felnőtt betegek (két 12 hetes vizsgálat; n = 795) 6-14 éves gyermek betegek (egy 8 hetes vizsgálat, n = 201); (két 56 hetes vizsgálat, n = 615) 2-5 éves gyermek betegek (egy 12 hetes vizsgálat,n = 461) (egy 48 hetes vizsgálat, n = 278) 6 hónap és 2 éves kor közötti gyermek betegek (egy 6 hetes vizsgálat, n = 175) Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás fejfájás hyperkinesia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek asthma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom hasi fájdalom hasmenés A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei ekzemás dermatitis, bőrkiütés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók szomjúság Korlátozott számú betegen végzett, meghosszabbított (felnőttek esetén maximum 2 évvel, 6-14 éves gyermekgyógyászati betegek esetén maximum 12 hónappal) klinikai vizsgálatokban, kezelés során a biztonságossági profil nem változott. Összesen 502, 2-5 éves gyermek beteget kezeltek montelukaszttal legalább 3 hónapig, 338 beteget 6 hónapig vagy annál tovább, és 534 beteget 12 hónapig vagy tovább. A biztonságossági profil ezeknél a betegeknél sem változott a tartós kezelés során. A biztonságossági profil a 6 hónap és 2 éves kor közötti gyermek betegeknél sem változott a 3 hónapig meghosszabbított kezelés során. Az alábbi mellékhatásokat jelentették a forgalomba hozatalt követően: A következő kifejezéseket használják a nemkívánatos események gyakoriságának jellemzésére: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori: felső légúti fertőzés1 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: megnövekedett vérzési hajlam Nagyon ritka: thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiát Nagyon ritka: hepaticus eosinophil-beszűrődés Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: rendellenes álmok, beleértve a rémálmokat, insomnia, somnambulismus, szorongás, izgatottság (beleértve az agresszív viselkedést vagy ellenségességet), depresszió, pszichomotoros hiperaktivitás (beleértve az ingerlékenységet, nyugtalanságot, tremort§ is) Ritka: figyelemzavar, memóriazavar, tic Nagyon ritka: hallucinációk, dezorientáció, öngyilkossági gondolatok és magatartás (öngyilkossági hajlam), obszesszív-kompulzív tünetegyüttes, dysphemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: szédülés, álmosság, paraesthesia/hypaesthesia, görcsroham Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka: palpitatio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: epistaxis Nagyon ritka: Churg-Strauss szindróma (CSS) (lásd 4.4 pont), pulmonalis eosinophilia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hasmenés2, hányinger2, hányás2 Nem gyakori: szájszárazság, dyspepsia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: emelkedett szérum transzaminázszintek (ALAT, ASAT) Nagyon ritka: hepatitis (beleértve a cholestaticus, hepatocellularis és kevert típusú májkárosodást) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: kiütés2 Nem gyakori: véraláfutás, urticaria, pruritus, Ritka: angiooedema Nagyon ritka: erythema nodosum, erythema multiforme A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: arthralgia, myalgia (beleértve az izomgörcsöket is) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: gyermekeknél enuresis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: lázas állapot2 Nem gyakori: asthenia/fáradtság, rossz közérzet, oedema 1 Ez a mellékhatás, mely a montelukasztot kapó betegek körében a "Nagyon gyakori" jelentett kategóriába került, a klinikai vizsgálatokban placebót kapó betegeknél szintén a "Nagyon gyakori" jelentett kategóriába tartozott. 2 Ez a mellékhatás, mely a montelukasztot kapó betegek körében a "Gyakori" jelentett kategóriába került, a klinikai vizsgálatokban placebót kapó betegeknél szintén a "Gyakori" jelentett kategóriába tartozott. § Gyakorisági kategória: ritka. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Leukotrién-receptor antagonista ATC kód: R03D C03 Hatásmechanizmus A ciszteinil-leukotriének (LTC4, LTD4, LTE4) erős gyulladást kiváltó eikozanoidok, melyek különböző sejtekből, többek között mastocytákból vagy eosinophilekből szabadulnak fel. Az asztma ezen fontos mediátorai a légutakban található ciszteinil-leukotrién-receptorokhoz (CysLT) kötődnek, és légúti történéseket okoznak, beleértve a bronchoconstrictiót, nyákelválasztást, érpermeabilitás-fokozódást és az eosinophil sejtek felszaporodását is. Farmakodinámiás hatások A montelukaszt egy orálisan aktív vegyület, mely erős affinitással és nagy szelektivitással kötődik a CysLT1-receptorhoz. Klinikai vizsgálatokban a montelukaszt már mintegy 5 mg-os adagban is gátolja a belélegzett LTD4 által indukált bronchoconstrictiót. A szájon át történő adagolást követően két órán belül bronchodilatatiót figyeltek meg. A béta-agonisták által kifejtett bronchodilatatiós hatás és a montelukaszt által létrehozott bronchodilatatio összeadódott. A montelukaszt-kezelés gátolta az antigén hatására fellépő korai és késői fázisú bronchoconstrictiót. A montelukaszt a placebóhoz képest csökkentette a perifériás vérben keringő eosinophil sejtek számát felnőttekben és gyermekekben egyaránt. Egy különálló vizsgálatban a montelukaszt-kezelés szignifikánsan csökkentette a (köpetben mért) légúti eosinophilek számát is. A felnőtt és a 2-14 év közötti gyermekkorú betegeknél a montelukaszt, a placebóhoz képest, csökkentette a perifériás vérben keringő eosinophil sejtek számát, egyidejűleg pedig javította a klinikai asztmakontrollt. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőttek körében végzett vizsgálatok során a napi egyszeri 10 mg-os dózisban adott montelukaszt a placebóhoz képest jelentős javulást eredményezett a reggeli erőltetett kilégzési másodperctérfogatban (FEV1) (10,4% javulás a 2,7%-kal szemben, a kezdeti értékekhez képest), a reggeli kilégzési csúcsáramlási sebességben (PEFR) (24,5 l/perc javulás a 3,3 l/perccel szemben, a kezdeti értékekhez képest), és szignifikánsan csökkentette a teljes béta-agonista-használatot (-26,1% a -4,6%-kal szemben, a kezdeti értékekhez képest). A betegek által jelentett nappali és éjszakai asztmatünetek értékelése szignifikánsan javult a placebóhoz képest. Felnőttek bevonásával végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a montelukaszt hatása hozzáadódik az inhalációs kortikoszteroidok klinikai hatásához (FEV1 százalékos változása a kezdeti értékekhez képest az inhalációs beklometazon+montelukaszt esetén 5,43%, beklometazon esetén 1,04%; béta-agonista használatának százalékos változása a kezdeti értékekhez képest az inhalációs beklometazon+montelukaszt esetén -8,7%, míg beklometazon esetén 2,64%). Az inhalációs beklometazonhoz (adagolóval adott napi kétszeri 200 µg) képest a montelukaszt gyorsabb kezdeti hatást mutatott, bár a 12 hetes vizsgálat teljes időtartama alatt a beklometazon átlagosan nagyobb terápiás hatást fejtett ki (FEV1 százalékos változása a kezdeti értékekhez képest montelukaszt esetén 7,49%, míg beklometazon esetén 13,3%; béta-agonista használatának százalékos változása a kezdeti értékekhez képest montelukaszt esetén -28,28%, beklometazon esetén -43,89%). Mindazonáltal a montelukaszttal kezelt betegek nagy százalékában hasonló klinikai hatást értek el, mint a beklometazonnal kezeltek körében (pl. a beklometazonnal kezelt betegek 50%-ánál mért, a kezdeti értékekhez képest legalább 11%-os FEV1-javulást a montelukaszttal kezelt betegek kb. 42%-a tapasztalta). Egy 12 hétig tartó, 2-5 éves gyermekek bevonásával végzett placebokontrollos vizsgálat során a napi egyszeri 4 mg dózisban alkalmazott montelukaszt, az egyidejű egyéb kezeléstől (inhalációs/porlasztott kortikoszteroidok vagy inhalációs/porlasztott nátrium-kromoglikát) függetlenül, javította az asztmakontroll paramétereit a placebóhoz képest. A betegek 60%-a nem kapott egyéb asztma-kezelést. A montelukaszt szignifikánsan javította mind a nappali tüneteket (beleértve a köhögést, zihálást, nehezített légzést, valamint a korlátozott aktivitást), mind az éjszakai tüneteket a placebóhoz viszonyítva. A montelukaszt ezen felül a placebónál szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a "szükség-szerint" adagolt béta-agonisták használatát, valamint az asztma romlása miatt szükséges kortikoszteroidok sürgősségi alkalmazását is. A montelukasztot kapó betegeknek több asztma-mentes napja volt, mint a placebót kapóknak. A kezelés hatása már az első adag után jelentkezett. Egy 12 hónapig tartó, placebokontrollos vizsgálat során, melyet 2-5 éves, exacerbációs epizódokkal járó enyhe asztmában szenvedő gyermekek bevonásával végeztek, a napi egyszer 4 mg dózisban adott montelukaszt szignifikánsan (p? 0,001) csökkentette az asztmás exacerbációs epizódok (EE) éves arányát a placebóhoz képest (1,6 EE vs. 2,34 EE, ahol az EE meghatározása: ? 3 egymást követő nap, amikor a nappali tünetek enyhítésére béta-agonista vagy orális/inhalációs kortikoszteroid használatára vagy asztma miatti hospitalizációra volt szükség). Az éves EE arány százalékos csökkenése 31,9% volt (95%CI: 16,9, 44,1). Egy placebokontrollos vizsgálatban, melyet olyan 6 hónapos és 5 éves kor közötti, intermittáló asztmában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken végeztek, akik nem szenvedtek perzisztáló asztmában, a montelukaszt kezelést 12 hónapig adták, vagy naponta egyszer 4 mg adagolási rend, vagy 12 napos kezelési sorozatok formájában, melyek mindegyikét az intermittáló tünetek felléptekor kezdték meg. A 4 mg montelukaszttal vagy placebóval kezelt betegek között nem figyeltek meg jelentős különbséget az olyan asztmarohammal végződő asztma-epizódok számát illetően, melyek egészségügyi beavatkozást, pl.: nem tervezett orvosi ellátást, sürgősségi ellátást vagy hospitalizációt, illetve orális, intravénás vagy intramuszkuláris kortikoszteroid-kezelést igényeltek. Egy 8 hétig tartó, 6-14 éves gyermekek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a napi egyszeri 5 mg-os dózisú montelukaszt a placebóhoz képest szignifikánsan javította a légzésfunkciót (FEV1: a kezdeti értékekhez képest történt változás 8,71% a 4,16%-kal szemben; reggeli PEFR: a kezdeti értékekhez képest történt változás 27,9 l/perc a 17,8 l/perccel szemben) és csökkentette a "szükség szerinti" béta-agonista-használatot (a kezdeti értékekhez képest -11,7% a +8,2%-kal szemben). Egy 12 hónapig tartó vizsgálatban, amely a montelukaszt és az inhalációs flutikazon asztmakontrollra gyakorolt hatásosságát hasonlította össze enyhe, perzisztáló asztmában szenvedő 6-14 éves gyermekeknél, a montelukaszt nem volt klinikailag kevésbé hatásos a flutikazonnál az asztmás rohamok nélküli napok (rescue free days, RFD) százalékos növelésében, amely a vizsgálat primer végpontja volt. A kezelés 12 hónapjának átlaga alapján az RFD-k százalékos aránya 61,6-ról 84,0-re növekedett a montelukaszt-csoportban, és 60,9-ről 86,7-re a flutikazon-csoportban. A csoportok közötti korrigált átlagos különbség az RFD-k százalékos növekedésében statisztikailag szignifikáns volt (-2,8, 95%CI: -4,7, -0,9), de az előre meghatározott noninferioritási küszöbértéken belül maradt. Mind a montelukaszt, mind a flutikazon javulást eredményezett az asztmakontroll másodlagos paramétereiben, amelyek értékelésre kerültek a kezelés 12 hónapja alatt: * A FEV1 1,83 literről 2,09 literre növekedett a montelukaszt-csoportban, és 1,85 literről 2,14 literre a flutikazon-csoportban. A csoportok közötti korrigált átlagos különbség a FEV1 növekedésében -0,02 liter volt, 95%CI: -0,06, 0,02. Az elvárt százalékos FEV1-érték növekedésének átlaga a kezdeti értékekhez képest 0,6% volt a montelukaszt-csoportban és 2,7% volt a flutikazon-csoportban. A két eredmény korrigált átlagos különbsége szignifikáns volt: -2,2%, 95%CI: -3,6%, -0,7%. * Azon napok százalékos aránya, amelyeken béta-agonista-használatra volt szükség, lecsökkent 38,0%-ról 15,4%-re a montelukaszt-csoportban és 38,5%-ről 12,8%-ra a flutikazon-csoportban. A csoportok közötti korrigált átlagos különbség szignifikáns volt: 2,7, 95%CI: 0,9, 4,5. * Azon betegek százalékos aránya, akiknél asztmás roham lépett fel (asztmás rohamnak az asztmás állapot romlásának olyan időszakát tekintették, amely orális szteroid-kezelést, nem tervezett orvosi ellátást, sürgősségi ellátást vagy hospitalizációt igényelt), 32,2% volt a montelukaszt-csoportban és 25,6% volt a flutikazon-csoportban, az esélyarány (95%CI) szignifikáns volt: 1,38 (1,04, 1,84). * A vizsgálati időszakban szisztémás (főleg orális) kortikoszteroidot használó betegek aránya 17,8% volt a montelukaszt-csoportban és 10,5% a flutikazon-csoportban. A csoportok közötti korrigált átlagos különbség különbsége szignifikáns volt: 7,3%, 95%CI: 2,9%, 11,7%. Egy felnőtteken végzett, 12 hetes vizsgálat során a fizikai terhelés által kiváltott bronchoconstrictio (exercise-induced bronchoconstriction, EIB) szignifikánsan javult (a FEV1 maximális esése montelukaszt esetén 22,33%, míg placebo esetén 32,4% volt; a FEV1 kezdeti értékénél 5%-kal kisebb értékig történő visszaálláshoz szükséges idő montelukaszt esetén 44,22 perc, placebo esetén 60,64 perc volt). Ez a hatás állandó volt a vizsgálat 12 hete alatt. Az EIB csökkenését egy rövid távú, 6-14 éves gyermekgyógyászati betegeken végzett vizsgálat is kimutatta (a FEV1 maximális esése montelukaszt esetén 18,27%, míg placebo esetén 26,11% volt; a kezdeti értékeket 5%-on belül megközelítő javuláshoz szükséges idő a montelukaszt esetén 17,76 perc, placebo esetén 27,98 perc volt). A hatás mindkét vizsgálatban kimutatható volt a napi egyszeri adagolási intervallum végén is. Acetilszalicilsav-érzékeny asztmás betegeknél, akik egyidejű inhalációs és/vagy orális kortikoszteroid-kezelésben részesültek, a montelukaszt-kezelés a placebóhoz képest az asztma paramétereinek szignifikáns javulását eredményezte (a FEV1 változása a kezdeti értékekhez képest 8,55% volt a -1,74%-kal szemben, és a teljes béta-agonista-használat csökkenése a kezdeti értékekhez képest -27,78% volt a 2,09%-kal szemben). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A montelukaszt gyorsan felszívódik szájon át történő adagolást követően. A 10 mg-os filmtabletta esetén a plazma csúcskoncentráció (Cmax) éhgyomorra beadva, felnőtteknél, a bevételt követően 3 óra (Tmax) múlva alakul ki. Az átlagos orális biohasznosíthatóság 64%. A standard étkezés nem befolyásolja az orális biohasznosíthatóság és a Cmax értékét. A biztonságosságot és hatásosságot olyan klinikai vizsgálatokban mutatták ki, ahol a 10 mg-os filmtablettát az étkezés időpontjától függetlenül alkalmazták. Az 5 mg-os rágótabletta esetén a Cmax-érték éhgyomorra beadva, felnőtteknél, a bevételt követően 2 órán belül alakul ki. Az átlagos orális biohasznosíthatóság 73%, amely 63%-ra csökken egy átlagos étkezés következtében. A 4 mg-os rágótabletta Cmax értéke éhgyomorra beadva, 2-5 éves gyermekeknél a bevételt követő 2 órán belül alakul ki. Az átlagos Cmax 66%-kal magasabb, míg a Cmin alacsonyabb, mint azoknál a felnőtteknél, akik 10 mg-os tablettát kaptak. Eloszlás A montelukaszt több mint 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A montelukaszt átlagos eloszlási térfogata egyensúlyi állapotban 8-11 liter. Patkányokon, radioaktív jelzett montelukaszttal végzett vizsgálatok, a vér-agy gáton történő minimális átjutást mutatták. Ezen felül az adagolást követő 24 órával a radioaktív jelzett anyag koncentrációja az egyéb szövetekben minimális volt. Biotranszformáció A montelukaszt nagymértékben metabolizálódik. Terápiás adagokkal végzett vizsgálatok során, felnőttekben és gyermekekben, az egyensúlyi állapotban a montelukaszt metabolitjainak plazmakoncentrációi nem voltak kimutathatóak. A montelukaszt metabolizmusában a citokróm P450 2C8 a legjelentősebb enzim. Kismértékben hozzájárulhat továbbá a CYP 3A4 és 2C9 is, habár a CYP 3A4 inhibitor itrakonazolról kimutatták, hogy nem változtatja meg a montelukaszt farmakokinetikai változóit napi 10 mg montelukasztot kapó egészséges egyénekben. További, humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei alapján a montelukaszt terápiás plazmakoncentrációi nem gátolják a citokróm P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 és 2D6 enzimeket. A montelukaszt metabolitjainak hozzájárulása a terápiás hatáshoz minimális. Elimináció A montelukaszt átlagos plazmaclearance-e egészséges felnőttekben 45 ml/perc. Radioaktív jelzett montelukaszt orális adását követően a radioaktivitás 86%-a az 5 napig gyűjtött székletből, és kevesebb mint 0,2% a vizeletből volt visszanyerhető. A montelukaszt orális biohasznosíthatóságával összevetve ez azt jelzi, hogy a montelukaszt és metabolitjai szinte kizárólag az epén keresztül eliminálódnak. Különleges betegcsoportok Időskorú, vagy enyhe-közepes májelégtelenségben szenvedő betegek esetén nincs szükség dózismódosításra. Vesekárosodásban szenvedő betegek körében még nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a montelukaszt és metabolitjai az epén keresztül ürülnek ki, vesekárosodásban szenvedő betegek esetén várhatóan nem szükséges dózismódosítás. Súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh pontszám > 9) szenvedőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok a montelukaszt farmakokinetikájáról. A montelukaszt nagy dózisban (az előírt felnőtt dózis 20-60-szorosa mellett) történő alkalmazásakor a plazma teofillin koncentrációjának csökkenését figyelték meg. Ez a hatás az ajánlott napi egyszeri 10 mg-os adag alkalmazása esetén nem volt megfigyelhető. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatokon végzett toxicitási vizsgálatokban kismértékű, átmeneti biokémiai változásokat figyeltek meg a szérum ALAT (SGOT), glükóz, foszfor és trigliceridek szintjeiben. A toxicitás jelei állatokban a fokozott nyálszekréció, gastrointestinalis tünetek, laza széklet és az ionegyensúly felborulása voltak. Ezek a tünetek a klinikai szisztémás dózisexpozíció több mint 17-szeresénél jelentkeztek. Majmokban a nemkívánatos hatások 150 mg/kg/nap feletti dózisoknál jelentkeztek (> 232-szerese a klinikai dózisexpozíciónak). Állatokon végzett vizsgálatokban a montelukaszt nem befolyásolta a fertilitást vagy a reprodukciós teljesítményt a klinikai szisztémás expozíció több mint 24-szeresét meghaladó dózisokban. Kismértékű csökkenés volt megfigyelhető az utódok testsúlyában a nőstény patkányokon végzett fertilitási vizsgálatok során 200 mg/kg/nap dózisnál (ez több mint 69-szerese a klinikai szisztémás expozíciónak). Nyulakon végzett vizsgálatokban a klinikai szisztémás expozíció több mint 24-szeresének megfelelő szisztémás expozíció esetén, a befejezetlen csontosodás magasabb előfordulását figyelték meg, a párhuzamosan megfigyelt kontroll állatokhoz képest. Patkányoknál nem figyeltek meg rendellenességeket. Kimutatták, hogy a montelukaszt átjut a placentán és kiválasztódik a laktáló állatok tejébe. Nem okozott elhullást a montelukaszt egyszeri orális, legfeljebb 5000 mg/kg dózisának beadása egereknél és patkányoknál (15 000 mg/m2 egerekben és 30 000 mg/m2 patkányokban),amely a maximális vizsgált dózis volt. Ez a dózis az ajánlott felnőtt humán dózis 25 000-szeresével ekvivalens (50 kg testsúlyú felnőtt beteg esetén). A montelukasztot nem találták fototoxikusnak egerekben UVA, UVB és a látható fényspektrumok esetén 500 mg/kg/nap (kb. több mint 200-szorosa a szisztémás expozíciónak) dózis esetén. A montelukaszt nem volt mutagén sem az in vitro, sem az in vivo vizsgálatok során, sem tumorképző a rágcsálófajokban. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Rágótabletták alumínium - alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. Kiszerelések: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 vagy 100 db tabletta Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében a buborékcsomagolás a dobozban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen Pallagi út 13. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Montelukast Teva 5 mg rágótabletta OGYI-T-20896/04 (14 db) OGYI-T-20896/05 (28 db) OGYI-T-20896/06 (56 db) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. május 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. július 17. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. december 16. 12 OGYÉI/40873/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Állatkísérletek nem igazoltak a terhességet vagy az embrionális/magzati fejlődést károsan befolyásoló hatásokat. A terhes nőkkel montelukaszt alkalmazása mellett végzett publikált prospektív és retrospektív kohorsz vizsgálatokból rendelkezésre álló adatok nem igazoltak a gyógyszerrel összefüggő kockázatot a jelentős fejlődési rendellenességek tekintetében. A rendelkezésre álló vizsgálatoknak metodológiai korlátai vannak, ide értve a kisszámú mintát, egyes esetekben a retrospektív adatgyűjtést, és az inkonzisztens komparátor csoportok alkalmazását. A Montelukast Teva 5 mg rágótabletta terhességben csak akkor adható, ha az egyértelműen szükséges. Szoptatás Patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a montelukaszt/metabolitjai kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Montelukast Teva 5 mg rágótabletta szoptató anyáknak csak akkor adható, ha az egyértelműen szükséges. | 
