Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Voredanin 40 mg: Fehér, ovális, mindkét oldalán domború felületű, 8,2×17 mm átmérőjű filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGoodwill Pharma Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 40 mg atorvasztatin (41,44 mg atorvasztatin-kalcium formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Mannit (E 421), Mikrokristályos cellulóz, Kalcium-karbonát (E 170) Povidon (K30) Kroszkarmellóz-nátrium, Nátrium-lauril-szulfát, Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát. Filmbevonat: Hipromellóz 6 cP (E 464) Titán-dioxid (E 171) Makrogol (6000) Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypercholesterinaemia A Voredanin primaer hypercholesterinaemiában, heterozygota familiaris hypecholesterinaemiában vagy kombinált (kevert) hyperlipidaemiában (pl. Fredrickson IIa és IIb típus) szenvedő betegeknél kiegészítő kezelésként alkalmazható az étrendváltoztatás mellett az emelkedett összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, apolipoprotein B- vagy trigliceridszintek csökkentésére, ha a speciális diéta és az egyéb nem gyógyszeres kezelések nem hoztak megfelelő eredményt. A Voredanin továbbá javallt az összkoleszterin- és LDL-koleszterin-szint csökkentésére homozygota familiaris hypercholeszterinaemiában szenvedő betegeknél más lipidcsökkentő módszerek (pl. LDL-aferezis) mellett kiegészítésként, illetve ha ilyen kezelések nem állnak rendelkezése. Cardiovascularis megbetegedés prevenciója Az első cardiovascularis esemény kialakulása szempontjából nagy kockázatú csoportba sorolt betegeknél (lásd 5.1 pont) a cardiovascularis esemény megelőzésére kiegészítésként, a többi rizikótényező korrekciója mellett. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A beteget standard koleszterincsökkentő étrendre kell állítani a Voredanin adása előtt, és ezt az étrendet a Voredanin-kezelés alatt is folytatni kell. A dózist egyénileg kell megállapítani a kiindulási LDL-koleszterin-érték, a kezelési cél és a beteg válasza alapján. A szokásos kezdődózis 10 mg naponta egyszer. A dózist 4 vagy több hetes időközönként lehet emelni. A maximális dózis 80 mg naponta egyszer. Tekintettel arra, hogy a 10 mg-os kezdődózis és a 20 mg-os dózis ezzel a készítménnyel nem biztosítható, ezen dózisok alkalmazásának igénye esetén más, 10 mg-os vagy 20 mg-os hatáserősségű atorvasztatintartalmú készítmény alkalmazható. Primaer hypercholesterinaemia és kombinált (kevert) hyperlipidaemia A legtöbb betegnél megfelelő a napi egyszeri 10 mg-os atorvasztatin dózis. A terápiás válasz 2 héten belül jelentkezik, a maximális válasz 4 hét alatt érhető el. A válasz a tartós kezelés során megmarad. Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia A kezdő dózis 10 mg atorvasztatin naponta egyszer. A dózist minden beteg esetében egyénileg kell meghatározni, és 4 hetes időközönként lehet emelni maximum 40 mg napi dózisig. Ezt követően a dózis vagy emelhető maximum napi 80 mg-ra, vagy adható tovább a 40 mg-os napi dózis epesavkötőkkel való kombinációban. Homozygota familiaris hypercholesterinaemia A rendelkezésre álló adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont). A homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél az atorvasztatin adagja naponta 10-80 mg (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatint az egyéb lipidcsökkentő kezelések (pl. LDL-aferezis) kiegészítéseként, vagy ilyen kezelések hiányában kell alkalmazni. Cardiovascularis megbetegedés prevenciója A primer prevenciós vizsgálatokban az adag napi 10 mg volt. A jelenlegi ajánlásoknak megfelelő (LDL-) koleszterin-szint eléréséhez szükség lehet magasabb dózisok alkalmazására. Károsodott veseműködésű betegek Az adag módosítása nem szükséges (lásd 4.4 pont). Károsodott májműködésű betegek Májkárosodásban szenvedő betegeknél a Voredanint óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). A Voredanin ellenjavallt az aktív májbetegségben szenvedő betegek esetében (lásd 4.3 pont). Idősek Az ajánlott dózisokat alkalmazó 70 évnél idősebb betegek esetében a hatásosság és a biztonságosság hasonló az átlagos populációban megfigyelthez. Gyermekek és serdülők Gyermekgyógyászati alkalmazása csak szakorvosi felügyelet mellett lehetséges. A gyógyszer gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozó tapasztalat korlátozott és csak kisszámú (4 és 17 év közötti) beteganyagról áll rendelkezésre, akik súlyos dyslipidaemiában, pl. homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedtek. A javasolt kezdő dózis ennél a betegcsoportnál 10 mg atorvasztatin naponta. A válasz és a tolerancia alapján a dózist napi 80 mg-ig lehet emelni. A fejlődésre vonatkozó biztonságossági adatokat ennél a betegcsoportnál nem értékelték. Együttadás más gyógyszerekkel A hepatitis C elleni antivirális gyógyszert, elbasvirt/grazoprevirt az atorvasztatinnal együtt alkalmazó betegek esetében az atorvasztatin adagja nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot (lásd 4.4 és 4.5 pont). Az alkalmazás módja A Voredanin orálisan alkalmazandó. Az atorvasztatin napi adagja egyszerre, a nap bármely szakában, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Voredanin ellenjavallt, * a készítmény hatóanyagával vagy 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. * aktív májbetegségben szenvedőknél, vagy akiknél a szérum transzaminázszintek nem tisztázott tartós emelkedése áll fenn, ha az emelkedés meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát. * terhesség és szoptatás alatt, illetve megfelelő fogamzásgátló módszert nem alkalmazó fogamzóképes nőknél (lásd 4.6 pont). * hepatitis C elleni antivirális gyógyszerrel, glekaprevirrel/pibrentaszvirrel kezelt betegek Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Májműködésre gyakorolt hatások A kezelés elkezdése előtt, valamint az után rendszeresen májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Májfunkciós vizsgálatot kell végezni akkor is, ha májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek. A transzaminázszintek emelkedése esetén a beteget addig kell monitorozni, amíg az eltérések megszűnnek. A normálérték felső határának háromszorosát meghaladó transzaminázszintek esetén javasolt a dózis csökkentése, vagy a Voredanin-kezelés leállítása (lásd 4.8 pont). A Voredanin csak óvatosan alkalmazható azoknál a betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy a kórelőzményükben májbetegség szerepel. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), azaz a "A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint-csökkentéssel" elnevezésű vizsgálat A stroke altípusainak post-hoc analízise szerint szívkoszorúér-betegségben nem szenvedő betegeknél, akik a közelmúltban stroke-on vagy TIA-n (transiens ischaemiás attack) estek át, a haemorrhagiás stroke előfordulása nagyobb volt a 80 mg atorvasztatint szedő betegeknél a placebót kapókkal összehasonlítva. Megnövekedett kockázatnak különösen azok a betegek voltak kitéve, akiknél haemorrhagiás stroke vagy lacunaris infarctus fordult elő a vizsgálatba való belépést megelőzően. A 80 mg atorvasztatin adásának kockázat és haszon aránya bizonytalan az előzőleg haemorrhagiás stroke-on átesett betegeknél, és a haemorrhagiás stroke potenciális kockázatát figyelembe kell venni a kezelés megkezdése előtt (lásd 5.1 pont). Vázizomzatra gyakorolt hatások Az atorvasztatin, a többi HMG-CoA-reduktáz-inhibitorhoz hasonlóan ritkán hatással lehet a vázizomzatra, és myalgiát, myositist, illetve myopathiát okozhat, ami akár a potenciálisan életet veszélyeztető állapot, rhabdomyolysis kialakulásához is vezethet, amely emelkedett (a normálérték felső határának több mint 10-szeresét meghaladó) CK-értékkel, valamint veseelégtelenséget okozó myoglobinémiával és myoglobinuriával járhat. Diabetes mellitus A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglycaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vaszkuláris betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglycaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell. A kezelés kezdete előtt: Az atorvasztatint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik hajlamosak rhabdomyolysisre. A kreatin-kináz (CK) értéket a következő esetekben kell megmérni a sztatin kezelés előtt: * károsodott veseműködés, * hypothyreosis, * a beteg saját vagy családi kórelőzményében szereplő örökletes izomrendszeri rendellenességek * sztatin vagy fibrát okozta izomtoxicitás a kórelőzményben, * májbetegség és/vagy túlzott mértékű alkoholfogyasztás a kórelőzményben, * idős betegeknél (70 év felett) a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők meglétének függvényében megfontolandó a CK-szint ellenőrzésének szükségessége, * olyan állapotok, melyekben emelkedett plazmaszintek jelentkezhetnek, mint interakciók (lásd 4.5 pont) és speciális populációkban, beleértve a genetikai szubpopulációkat (lásd 5.2 pont). Ezekben az esetekben a kezeléssel járó kockázatot gondosan kell mérlegelni a lehetséges előnyök mellett. Javasolt a gondos klinikai monitorozás. Ha a CK-érték jelentősen magasabb (meghaladja a normálérték felső határának ötszörösét), a kezelést nem szabad elkezdeni. Kreatin-kináz (CK) mérése A CK-értéket nem szabad kimerítő testmozgás, vagy CK emelkedést okozó egyéb nyilvánvaló ok esetén végezni, mivel ez az értékek értelmezését megnehezíti. Ha a CK-érték szignifikánsan magasabb (meghaladja a normálérték felső határának ötszörösét), a mérést 5-7 nap múlva meg kell ismételni az eredmény megerősítése érdekében. A kezelés alatt: * fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, izomgörcsöket vagy izomgyengeséget tapasztalnak, különösen, ha ezt rossz közérzet és láz kíséri. * ha ezek a tünetek az atorvasztatin-kezelés alatt jelentkeznek, ellenőrizni kell a CK-értéket, és szignifikáns (a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó) emelkedés esetén a kezelést le kell állítani. * ha az izomtünetek súlyosak és napi panaszokat okoznak, mérlegelni kell a kezelés leállítását még akkor is, ha a CK-értékek nem haladják meg a normálérték felső határának ötszörösét. * ha a tünetek megszűnnek és a CK-értékek normalizálódnak, mérlegelhető az atorvasztatin vagy egyéb sztatin-kezelés újbóli elkezdése a legalacsonyabb dózissal és szoros monitorozás mellett. * szignifikáns (a normálérték felső határának tízszeresét meghaladó) CK-emelkedés vagy rhabdomyolysis diagnózisa, illetve gyanúja esetén az atorvasztatin-kezelést le kell állítani. Egyidejű kezelés egyéb gyógyszerekkel A rhabdomyolysis kockázatát növeli az atorvasztatin egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek növelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, úgymint a CYP3A4 vagy a transzportfehérjék erős inhibitorai (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol és HIV-proteáz-gátlók, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir stb.). A myopathia kockázata is emelkedhet az alábbi szerekkel történő együttes alkalmazás esetén: gemfibrozil és egyéb fibrinsav-származékok, a hepatitis C (HCV) kezelésére szolgáló vírusellenes szerek (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicin, niacin vagy ezetimib. Amennyiben lehetséges, alternatív (gyógyszerkölcsönhatással nem járó) terápiaát kell fontolóra venni a fenti gyógyszerek helyett. Azokban az esetekben, ahol ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal egyidejű alkalmazása szükséges, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés előnyét és kockázatát. Amikor a beteg az atorvasztatin plazmaszintjét növelő gyógyszert kap, az atorvasztatin alacsonyabb maximális dózisának alkalmazása ajánlott. Továbbá erős CYP3A4-gátlók esetében meg kell fontolni az atorvasztatin alacsonyabb kezdő dózisának alkalmazását és a betegek megfelelő klinikai monitorozása ajánlott (lásd 4.5 pont). Az atorvasztatin és a fuzidinsav egyidejű alkalmazása nem ajánlott, ezért az atorvasztatin átmeneti felfüggesztése megfontolható a fuzidinsav-kezelés során (lásd 4.5 pont). Interstitialis tüdőbetegség Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal kapcsolatban, különösen hosszú távú alkalmazáskor (lásd 4.8 pont). A betegség kialakulását jelezhetik a dyspnoe, szárazköhögés, és az általános egészségi állapot romlása (kimerültség, fogyás, láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin-kezelést abba kell hagyni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az atorvasztatin csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A Voredanin túladagolásnak nincs specifikus kezelése. Túladagolás esetén a beteget tünetileg kell kezelni és támogató beavatkozásokat végezni, ha szükséges. Monitorozni kell a májfunkciót és a szérum CK-értékeit. A nagyarányú fehérjekötődés miatt a hemodialysis várhatóan nem fokozza jelentős mértékben az atorvasztatin-clearance-t. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az egyidejűleg adott gyógyszerek atorvasztatinra gyakorolt hatása Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, emellett májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint a multidrog-rezisztencia-1-fehérje (MDR1) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét (lásd 5.2 pont). A CYP3A4-et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása megnövelheti az atorvasztatin plazmaszintjét és a myopathia kockázatát. Ennek kockázatát az atorvasztatin és más, myopathiát potenciálisan kiváltó gyógyszerek, többek között fibrinsav-származékok és az ezetimib, egyidejű alkalmazása szintén fokozhatja (lásd 4.4 pont). CYP3A4-inhibitorok Ismert, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok jelentősen emelik az atorvasztatin koncentrációját (lásd 1. táblázat és specifikus információk, alább). Lehetőség szerint kerülni kell az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális szerek (pl. elbasvir/grazoprevir) és HIV-proteáz-gátlók, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir stb.) együttes alkalmazását. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal történő együttes adása elkerülhetetlen, meg kell fontolni az atorvasztatin kezdő és maximális adagjának csökkentését, és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása (lásd 1. táblázat). A közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) emelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia emelkedett kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4-aktivitást, és az atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin-expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megfontolandó az atorvasztatin alacsonyabb maximális adagjának alkalmazása és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetén vagy az inhibitor adagjának módosítását követően. CYP3A4-induktorok Atorvasztatin és citokróm P450 3A-induktorok (pl.efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjában változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A indukció és a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 gátlása) következtében az atorvasztatin rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő adása javasolt, mert ha az atorvasztatint a rifampicin után később adták, akkor az az atorvasztatin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenésével járt. A rifampicinnek az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása azonban nem ismert, és ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél a hatásosságot gondosan monitorozni kell. Transzportinhibitorok A transzportfehérjék inhibitorai (pl. a ciklosporin) növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját (lásd 1. táblázat). A hepaticus uptake transzporterek gátlásának az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása nem ismert. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor adagcsökkentés és a hatékonyság klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat). Gemfibrozil / fibrinsav-származékok A fibrátok monoterápiában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a fibrinsav-származékok és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor növekedhet. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a terápiás cél eléréséhez szükséges legalacsonyabb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a betegeket megfelelő módon monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Ezetimib Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazása izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata az ezetimib és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásával növekedhet. Ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt. Kolesztipol Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb volt (mintegy 25%-kal), amikor a kolesztipolt atorvasztatinnal adták egyidejűleg. Ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatások az atorvasztatin és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában adták. Fuzidinsav Atorvasztatinnal és fuzidinsavval nem végeztek interakciós vizsgálatokat. Más sztatinokhoz hasonlóan a forgalomba hozatalt követően izomrendszeri eseményekről, köztük rhabdomyolysisről is beszámoltak, amikor az atorvasztatint és a fuzidinsavat egyidejűleg alkalmazták. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa nem ismert. A betegeket gondosan monitorozni kell, és helyes lehet az atorvasztatin-kezelés átmeneti felfüggesztése. Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerekre gyakorolt hatása Digoxin Többszöri digoxin adagok és 10 mg atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén megemelkedett. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon ellenőrizni kell. Orális fogamzásgátlók A Voredanin és egy orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása a noretindron és az etinil-ösztradiol plazmakoncentrációjának az emelkedését idézte elő. Warfarin Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal történő egyidejű alkalmazása az adagolás első 4 napján a protrombinidő kismértékű csökkenését (kb. 1,7 másodperc) okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin-kezelés alatt normalizálódott. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakció csak nagyon ritka eseteit jelentették, kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombinidőt az atorvasztatin megkezdése előtt és a korai kezelés alatt elegendő gyakorisággal ahhoz, hogy biztosítsuk, hogy a protrombin időben nem jelentkezik jelentős eltérés. Ha a protrombinidő már nem változik, a protrombinidő meghatározható a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknek általában javasolt intervallumonként. Ugyanígy kell eljárni, az adag módosításakor vagy a kezelés felfüggesztésekor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin kezelés nem társult vérzéssel vagy eltérésekkel a protrombin időben. 1. táblázat: Az egyidejűleg adott gyógyszereknek az atorvasztatin farmakokinetikájára gyakorolt hatása Egyidejűleg adott gyógyszer és adagolási rend Atorvasztatin Adag (mg) Az AUC változása& Klinikai javaslat#M Tipranavir naponta 2×500 mg / ritonavir naponta 2×200 mg, 8 napig (a 14-21 napokon) 40 mg az 1. napon, 10 mg a 20. napon 9,4-szeres ^ Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 10 mg-ot. Ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. Ciklosporin 5,2 mg/ttkg/nap, stabil dózis 10 mg naponta egyszer, 28 napig 8,7-szeres ^ Glekaprevir naponta 1×400 mg /Pibrentaszvir naponta 1×120 mg, 7 napig 10 mg naponta egyszer 7 napig 8,3-szeres ^ A glekaprevirt vagy pibrentaszvirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Lopinavir naponta 2×400 mg / ritonavir naponta 2× 100 mg, 14 napig 20 mg naponta egyszer, 4 napig 5,9-szeres ^ Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 20 mg-ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. Klaritromicin naponta 2×500 mg, 9 napig 80 mg naponta egyszer, 8 napig 4,4-szeres ^ Szakvinavir naponta 2×400 mg / ritonavir (naponta 2×300 mg az 5-7 naptól, a 8. napon naponta 2×400 mg-ra emelve), 5-18 napig, 30 perccel az atorvasztatin adása után 40 mg naponta egyszer, 4 napig 3,9-szeres ^ Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 40 mg-ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. Darinavir naponta 2×300 mg / ritonavir naponta 2×100 mg, 9 napig 10 mg naponta egyszer, 4 napig 3,3-szoros ^ Itrakonazol naponta 1×200 mg, 4 napig 40 mg, egyszeri adag 3,3-szoros ^ Fozamprenavir naponta 2×700 mg / ritonavir naponta 2×100 mg ritonavir, 14 napig 10 mg naponta egyszer, 4 napig 2,5-szörös ^ Fozamprenavir naponta 2×1400 mg, 14 napig 10 mg naponta egyszer, 4 napig 2,3-szoros ^ Nelfinavir naponta 2×1250 mg, 14 napig 10 mg naponta egyszer, 28 napig 1,7-szeres^ ^ Nincs specifikus javaslat. Elbasvir naponta 1×50 mg /Grazoprevir naponta 1×200 mg, 13 napig 10 mg egyszeri adag 1,95-szeres ^ Az atorvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. Grépfrútlé, 240 ml, naponta 1×* 40 mg, egyszeri adag 37%-os ^ Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása és atorvasztatin egyidejű bevétele nem javasolt. Diltiazem naponta 1×240 mg, 28 napig 40 mg, egyszeri adag 51%-os ^ Az adagolás elkezdése vagy módosítása után ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt. Eritromicin naponta 4×500 mg, 7 napig 10 mg, egyszeri adag 33%-os^ ^ Alacsonyabb maximális adag és ezeknek a betegeknek a klinikai Amlodipin 10 mg, egyszeri adag 80 mg, egyszeri adag 18%-os ^ Nincs specifikus javaslat. Cimetidin naponta 4×300 mg, 2 hétig 10 mg naponta egyszer, 4 hétig kevesebb mint 1%-os^ ˇ Nincs specifikus javaslat. Magnézium- és alumínium-hidroxid antacid szuszpenziók, naponta 4×30 ml, 2 hétig 10 mg naponta egyszer, 4 hétig 35%-os^ ˇ Nincs specifikus javaslat. Efavirenz naponta 1×600 mg, 14 napig 10 mg, 3 napig 41%-os ˇ Nincs specifikus javaslat. Rifampicin naponta 1×600 mg, 7 napig (együtt adva) 40 mg, egyszeri adag 30%-os ^ Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor az atorvasztatin rifampicinnel történő együttes alkalmazása egyszerre, klinikai monitorozás mellett javasolt. Rifampicin naponta 1×600 mg 5 napig (szétválasztott adagok) 40 mg, egyszeri adag 80%-os ˇ Gemfibrozil naponta 2×600 mg, 7 napig 40 mg, egyszeri adag 35%-os ^ Alacsonyabb kezdő adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. Fenofibrát naponta 1×160 mg, 7 napig 40 mg, egyszeri adag 3%-os ^ Alacsonyabb kezdő adag és ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. & "x"-szeres változásban megadott értékek az egyidejű alkalmazás és önmagában az atorvasztatin alkalmazása közötti egyszerű arányszám (azaz 1-szeres = nincs változás). A %-os változásként megadott adat az atorvasztatin önmagában való alkalmazásához képest relatív %-os különbséget jelent (azaz 0% = nincs változás). #M A klinikai jelentőségét lásd a 4.4 és 4.5 pontban. * Egy vagy több, a CYP3A4-et gátló összetevőt tartalmaz, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240 ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi-metabolit AUC-jének a 20,4%-os csökkenését eredményezte még. Nagymennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2 l 5 napon keresztül) az atorvasztatin AUC-jét 2,5-szeresére és az aktív (atorvasztatin és metabolitok) AUC-jét emelte. ^ Összes, atorvasztatinekvivalens aktivitás A "^" növekedést, a "ˇ" csökkenést jelez. 2. táblázat: Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatása Atorvasztatin és adagolási rend Egyidejűleg adott gyógyszer Gyógyszer/Adag (mg) Az AUC változása& Klinikai javaslat Naponta 1×80 mg, 10 napig Digoxin naponta 1×0,25 mg, 20 napig 15%-os ^ A digoxint szedő betegeket megfelelő módon monitorozni kell. Naponta 1×40 mg, 22 napig Orális fogamzásgátló, naponta 1×, 2 hónapig - 1 mg noretindron - 35 mikrogramm etinil-ösztradiol 28%-os ^ 19%-os ^ Nincs specifikus javaslat. Naponta 1×80 mg, 15 napig * Fenazon 600 mg, egyszeri adag 3%-os ^ Nincs specifikus javaslat. & A %-ban kifejezett változás az atorvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív eltérést jelenti (azaz 0%=nincs változás). * Többszöri atorvasztatin adagok és fenazon egyidejű alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon clearance-ére. A "^" növekedést, a "ˇ" csökkenést jelez. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az atorvasztatinnal végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban átlagosan 53 héten át kezelt 16066 beteg (8755 atorvasztatinnal vs. 7311 placebóval kezelt) adatait tartalmazó adatbázis szerint a betegek 5,2%-a mellékhatások megjelenése miatt hagyta abba az atorvasztatin-kezelést, míg ez az arány a placebót kapóknál 4,0% volt. Klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő széleskörű alkalmazásból származó adatok alapján a következő táblázat mutatja az atorvasztatin mellékhatás-profilját. A mellékhatások becsült gyakoriság szerinti besorolása az alábbiak szerint történt: gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (? 1/10 000). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: nasopharyngitis. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: thrombocytopenia. Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: allergiás reakciók. Nagyon ritka: anaphylaxia. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: hyperglycaemia. Nem gyakori: hypoglycaemia, testtömeg-növekedés, anorexia. Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: rémálmok, insomnia. Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás. Nem gyakori: szédülés, paraesthesia, hypaesthesia, dysgeusia, amnézia. Ritka: perifériás neuropathia. Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: homályos látás. Ritka: látászavarok. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: tinnitus. Nagyon ritka: halláscsökkenés. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: pharyngolaryngealis fájdalom, epistaxis. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: obstipatio, flatulentia, dyspepsia, émelygés, hasmenés. Nem gyakori: hányás, felső és alsó abdominalis fájdalom, eructatio, pancreatitis. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori: hepatitis. Ritka: cholestasis. Nagyon ritka: májelégtelenség. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: urticaria, bőrkiütés, pruritus, alopecia. Ritka: angioneurotikus oedema, dermatitis bullosa, beleértve erythema multiformét, a Stevens-Johnson-szindrómát és a toxicus epidermalis necrolysist. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: myalgia, arthralgia, végtagfájdalom, izomspazmus, ízületi duzzanat, hátfájás. Nem gyakori: nyakfájdalom, izmok fáradékonysága. Ritka: myopathia, myositis, rhabdomyolysis, izomszakadás, néha ínszakadással szövődő tendopathia. Nagyon ritka: lupus-szerű szindróma A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon ritka: gynecomastia. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: rossz közérzet, asthenia, mellkasi fájdalom, perifériás oedema, nagyfokú fáradtság, pyrexia. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: kóros májfunkciós eredmények, emelkedett kreatin-kináz szint a vérben. Nem gyakori: fehérvérsejtek a vizeletben. Mint egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlók esetében, az atorvasztatinnal kezelt betegek körében is a szérum transzaminázok emelkedését jelentették. Ezek a változások általában csekély mértékűek, átmenetiek voltak és nem tették szükségessé a terápia megszakítását. A szérum transzaminázszint klinikai jelentőségű emelkedése (több mint a normálérték felső határának 3-szorosa) az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,8%-ában jelentkezett. Ezek az emelkedések minden betegnél dózisfüggők és reverzibilisek voltak. A klinikai vizsgálatokban a szérum kreatin-kináz (CK) (normáltartomány felső értékének háromszorosát meghaladó) emelkedését az atorvasztatint kapó betegek 2,5%-nál figyelték meg, ami hasonló a többi HMG-CoA-redukáz-inhibitorhoz. A normáltartomány felső határát több mint tízszeresen meghaladó értékeket az atorvasztatint kapó betegek 0,4%-nál találtak (lásd 4.4 pont). A hatóanyag-csoportra jellemző hatások * Szexuális diszfunkció. * Depresszió. * Interstitialis tüdőbetegség kivételes esetei, különösen hosszú távú kezeléskor (lásd 4.4 pont). * Diabetes mellitus: A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ? 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hipertónia a kórtörténetben). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, ATC kód: C10AA05 Az atorvasztatin egy szelektív, kompetitív HMG-CoA-reduktáz-inhibitor; ez az enzim a sebesség korlátozója a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzimA mevalonáttá, a szterinek, többek között a koleszterin prekurzorává történő átalakulásának. A trigliceridek és a koleszterin a májban VLDL-be (nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinhez) épülnek be, és a plazmába kerülnek, hogy a perifériás szövetekhez szállítódjanak tovább. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL-ből alakul ki és elsősorban a nagy affinitású LDL-receptorok révén bomlik le. Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis gátlásán keresztül csökkenti a koleszterin és lipoprotein szérumkoncentrációját és növeli a hepatikus LDL-receptorok számát is a májsejtek felszínén, ami az LDL fokozott felvételét és lebomlását eredményezi. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-termelést és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin kifejezetten és tartósan növeli az LDL-receptor aktivitását, ami a keringő LDL-részecskék minőségének számos előnyös változásával párosul. Az atorvasztatin hatékonyan csökkenti az LDL-koleszterin-szintet a homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél, de ez a betegcsoport általában nem reagál a vérzsírcsökkentő kezelésekre. Egy dózis-hatás tanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterinszintet (30-46%), az LDL-koleszterin-szintet (41-61%), az apolipoprotein B-t (34-50%) és a trigliceridszintet (14-33%), és egyidejűleg változó mértékben emeli a HDL-koleszterin-szintet és az apolipoprotein A1-szintet a plazmában. Ezek az eredmények ugyanúgy vonatkoznak a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában, nem-familiaris hypercholesterinaemiában és kevert hyperlipidaemiában szenvedő betegekre, beleértve a nem inzulindependens diabetes mellitusban szenvedőket is. Az összkoleszterin-, LDL-koleszterin- és apolipoprotein B-szint csökkenése bizonyítottan csökkenti a cardiovascularis események és a cardiovascularis halálozás kockázatát. Homozygota familiaris hypercholesterinaemia Egy multicentrikus, 8 hetes, nyílt, kivételes körülmények által indokolt alkalmazást értékelő ("compassionate use") vizsgálatba, amelynek opcionális, különböző ideig tartó kiterjesztése volt, 335 beteget vontak be, akik közül 89-nél homozygota familiaris hypercholesterinaemiát állapítottak meg. Ennél a 89 betegnél az LDL-C-szint átlagos százalékos csökkenése megközelítőleg 20% volt. Az atorvasztatint legfeljebb napi 80 mg-os dózisban adták. Atherosclerosis A REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering - Atherosclerosis folyamatának visszafordítása agresszív lipidcsökkentéssel) vizsgálatban angiográfia során intravaszkuláris ultrahanggal (IVUS) határozták meg a 80 mg atorvasztatin intenzív lipidcsökkentő és a 40 mg pravasztatin standard lipidcsökkentő hatását a coronaria atherosclerosisára koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. Ebben a randomizált, kettős vak, multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálatban 502 betegnél végeztek IVUS vizsgálatot a vizsgálat kezdetén és a 18. hónapban. Az atorvasztatincsoportban (n = 253) az atherosclerosis nem progrediált. Az atheroma teljes térfogatában (a vizsgálat elsődleges paraméterében) a kiinduláskor mért értékhez képest százalékban kifejezett medián változás az atorvasztatincsoportban -0,4% (p = 0,98), a pravasztatincsoportban (n = 249) +2,7% (p = 0,001) volt. A pravasztatin és az atorvasztatin hatása között mért különbség statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,02). Az intenzív lipidcsökkentés cardiovascularis végpontokra (revaszkularizáció szükségessége, nem-fatális MI, coronaria halál) kifejtett hatását ebben a tanulmányban nem vizsgálták. Az atorvasztatincsoportban az LDL-C-szint a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) értékről átlagosan 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) értékre csökkent. A pravasztatincsoportban az LDL-C-szint a kiindulási 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) értékről átlagosan 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) értékre csökkent (p < 0,0001). Az atorvasztatin ugyancsak szignifikánsan, 34,1%-kal csökkentette az átlagos TC-szintet (pravasztatin: -18,4%, p < 0,0001), 20%-kal az átlagos TG-szintet (pravasztatin: -6,8%, p < 0,0009) és 39,1%-kal az átlagos apolipoprotein B-szintet (pravasztatin: -22,0%, p < 0,0001). Az atorvasztatin 2,9%-kal növelte az átlagos HDL-C-szintet (pravasztatin: +5,6%, p = NS). Az atorvasztatincsoportban a C-reaktív protein- (CRP) szint átlagosan 36,4%-kal csökkent, míg a pravasztatincsoportban 5,2%-os csökkenést mértek (p < 0,0001). A vizsgálati eredményeket a 80 mg-os hatáserősség alkalmazásával nyerték, ezért az adatok nem extrapolálhatók kisebb hatáserősségekre. A biztonságosságra és tolerálhatóságra vonatkozó adatok a két kezelési csoportban hasonlóak voltak. Ebben a vizsgálatban nem vizsgálták az intenzív lipidcsökkentés fő cardiovascularis végpontokra kifejtett hatását. Ezért a képalkotó vizsgálatok cardiovascularis események elsődleges és másodlagos prevenciójára vonatkozó eredményeinek a klinikai jelentősége nem ismert. Acut coronaria szindróma A MIRACL vizsgálatban 80 mg atorvasztatin adását vizsgálták 3086 acut coronaria szindrómában (non Q-hullám MI és instabil angina) szenvedő betegnél (atorvasztatin n = 1538; placebo n = 1548). A kezelést az akut fázisban, a kórházba történő felvételt követően indították és 16 héten át tartott. A napi 80 mg atorvasztatin kezelés növelte a kombinált elsődleges végpont jelentkezéséig eltelt időt, mely 16%-os (p = 0,048) kockázatcsökkenést eredményezett. A kombinált elsődleges végpontot a következőképpen határozták meg: bármely okból bekövetkező halál, halált nem okozó myocardialis infarctus, újraélesztett szívmegállás, vagy hospitalizációt igénylő angina pectoris diagnosztizált myocardialis ischaemiával. Ez elsősorban a diagnosztizált myocardialis ischaemiával járó angina pectoris rehospitalizációjában bekövetkező 26%-os csökkenésből adódott (p = 0,018). Az egyéb másodlagos végpontok önmagukban nem értek el statisztikai szignifikanciát (általában a placebo: 22,2%, atorvasztatin: 22,4%). A MIRACL vizsgálatban az atorvasztatin biztonságossági profilja megegyezett a 4.8 fejezetben leírttal. Cardiovascularis megbetegedés prevenciója Az atorvasztatin hatását a halálos és nem halálos coronaria szívbetegségre egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, az Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, az Angol-skandináv kardiológiai kimenetel vizsgálat lipidcsökkentő ágában (ASCOT-LLA) vizsgálták. A 40-79 év közötti betegek magas vérnyomás betegségben szenvedtek, korábban nem volt myocardialis infarctusuk vagy nem kezelték őket anginával, és összkoleszterin (TC) szintjük ? 6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Minden betegnél legalább 3 állt fenn az előre meghatározott cardiovascularis kockázati tényezők közül: férfi nem, életkor ? 55 év, dohányzás, diabetes, koszorúér-betegség előfordulása első fokú rokonnál, TC:HDL > 6, perifériás érbetegség, balkamra-hypertrophia, már előfordult cerebrovascularis esemény, bizonyos EKG-eltérések, proteinuria/albuminuria. Nem minden a vizsgálatba bevont betegnél volt magas az első cardiovascularis esemény kialakulásának kockázata. A betegek vérnyomáscsökkentő kezelést (amlodipin vagy atenolol alapú kezelés) és napi 10 mg atorvasztatint (n = 5168) vagy placebót (n = 5137) kaptak. Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő: Esemény Relatív kockázatcsökkenés (%) Események száma (atorvasztatin vs. placebo) Abszolút kockázatcsökkenés1 p-érték Halált okozó CHD és halált nem okozó MI) 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005 Összes cardiovascularis esemény és revaszkularizáció 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008 Összes coronaria-esemény 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006 1 medián 3,3 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján. CHD = koszorúér-betegség; MI = myocardialis infarctus Az összmortalitás és a cardiovascularis mortalitás nem csökkent szignifikánsan (185, ill. 212 esemény, p = 0,17 és 74, ill. 82 esemény, p = 0,51). A nemek szerinti alcsoport-elemzésben (81% férfi, 19% nő) az atorvasztatin kedvező hatását észlelték férfiaknál, de a nők alcsoportjában - talán az események alacsony aránya miatt - ezt nem lehetett igazolni. Az össz- és a cardiovascularis mortalitás számszerűleg magasabb volt a nőbetegeknél (38, ill. 30 és 17, ill. 12), de ez statisztikailag nem volt szignifikáns. Jelentős kölcsönhatás volt a beállított vérnyomáscsökkentő kezeléssel. Az atorvasztatin szignifikánsan csökkentette az elsődleges végpontot (végzetes koszorúér-betegség plusz nem-fatális MI) az amlodipinnel kezelt betegeknél (relatív hazárd: 0,47 [0,32-0,69], p = 0,00008), de nem csökkentette az atenolollal kezelt betegeknél (relatív hazárd: 0,83 [0,59-1,17], p = 0,287). Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban, a Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), azaz "Együttműködésen alapuló atorvasztatin diabetes" vizsgálatban az atorvasztatin halálos és nem-halálos kimenetelű cardiovascularis betegségre gyakorolt hatását értékelték, 40-75 év közötti, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek részvételével, akiknél előzőleg nem fordult elő cardiovascularis betegség, valamint LDL-C-értékük ? 4,14 mmol/l (160 mg/dl), TG-értékük ? 6,78 mmol/l (600 mg/dl) volt. Minden betegnél fennállt legalább egy a következő kockázati tényezőkből: hypertonia, aktív dohányzás, retinopathia, microalbuminuria vagy macroalbuminuria. A betegeket napi 10 mg atorvasztatinnal (n = 1428) vagy placebóval (n = 1410) kezelték a medián 3,9 évig tartó utánkövetés során. Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő: Esemény Relatív kockázat-csökkenés (%) Események száma (Atorvasztatin vs placebo) Abszolút kockázat-csökkenés1 (%) p-érték Jelentős cardiovascularis események (halálos és nem-halálos kimenetelű AMI, néma MI, akut CHD miatti halál, instabil angina, CABG, PTCA, revaszkularizáció, stroke) 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010 MI (halálos és nem-halálos AMI, silent MI) 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070 Stroke (halálos és nem-halálos) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163 1 medián 3,9 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján. AMI = akut myocardialis infarctus; CABG = coronaria arteria bypass graft; CHD = koszorúér-betegség; MI = myocardialis infarctus; PTCA = percutan transluminalis coronaria angioplastica. Nem mutatkozott különbség a kezelés hatásában a betegek nemét, korát vagy a kiindulási LDL-C-szintet figyelembe véve. A mortalitási rátában kedvező irány figyeltek meg (82 haláleset a placebocsoportban vs. 61 haláleset az atorvasztatincsoportban, p = 0,0592). Rekurráló stroke A Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) azaz a "A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint-csökkentéssel" elnevezésű vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin vagy placebo hatását értékelték a stroke előfordulására 4731 beteg részvételével, akiknél a megelőző 6 hónapban stroke vagy átmeneti ischaemiás megbetegedés (transiens ischaemiás attack - TIA) fordult elő, azonban koszorúér-betegség (CHD) nem volt megfigyelhető. A betegek 60%-a férfi volt, életkoruk 21-92 év (az átlag életkor 63 év) volt, és az átlagos kiindulási LDL-szint 3,4 mmol/l (133 mg/dl) volt. Az atorvasztatin-kezeléssel elért átlagos LDL-C-szint 1,9 mmol/l (73 mg/dl) volt, míg a placebóval 3,3 mmol/l (129 mg/l). Az utánkövetési periódus medián 4,9 év volt. 80 mg atorvasztatin 15%-kal csökkentette az elsődleges végpont, a halálos vagy nem-halálos kimenetelű stroke kockázatát (relatív hazárd 0,85; 95%-os CI: 0,72-1,00; p = 0,05 illetve 0,84; 95,5%-os CI: 0,71-0,99; p = 0,03). Az összhalálozás 9,1% volt (216/2365) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 8,9%-kal (211/2366). Egy post-hoc értékelésben 80 mg atorvasztatin csökkentette az ischaemiás stroke előfordulását (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p = 0,01) és megnövelte a haemorrhagiás stroke előfordulását (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p = 0,02) a placebóval összehasonlítva. * A haemorrhagiás stroke kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően haemorrhagiás stroke fordult elő (7/45 atorvasztatin vs 2/48 placebo; relatív hazárd 4,06; 95%-os CI: 0,84-19,57) és az ischaemiás stroke kockázata közel azonos volt a két csoportban (3/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; kockázati arány 1,64; 95%-os CI: 0,27-9,82). * A haemorrhagiás stroke kockázata emelkedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően lacunaris stroke fordult elő (20/708 atorvasztatin vs. 4/701 placebo; relatív hazárd 4,99; 95%-os CI: 1,71-14,61), de ugyanakkor az ischaemiás stroke kockázata csökkent ezeknél a betegeknél (79/708 atorvasztatin vs. 102/701 placebo; relatív hazárd 0,76; 95%-os CI: 0,57-1,02). Lehetséges, hogy a stroke-kockázat összességében növekedett a napi 80 mg atorvasztatint kapó, előzőleg lacunaris infactuson átesettek körében. A korábban haemorhagiás stroke-on átesett betegeknél az össz-halálozás 15,6% volt (7/45) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 10,4 %-kal (5/48). Az összhalálozás 10,9% volt (77/708) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 9,1%-kal (64/701) a korábban lacunáris infarctuson átesettek körében. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az atorvasztatin orális alkalmazást követően gyorsan felszívódik, a maximális plazmakoncentráció (Cmax) 1-2 órán belül kialakul. A felszívódás mértéke az atorvasztatin dózisával arányosan nő. A filmtabletta bevételét követően az atorvasztatin biohasznosulása 95-99% az atorvasztatin oldathoz képest. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása körülbelül 12%, és a HMG-CoA-reduktáz-inhibitor-aktivitás szisztémás hasznosulása kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance-szel és/vagy a hepatikus first-pass metabolizmussal magyarázható. Eloszlás Az atorvasztatin átlagos megoszlási térfogata körülbelül 381 liter. Az atorvasztatin > 98%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Metabolizmus Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 metabolizálja orto- és parahidroxilált származékokra és számos béta-oxidációs termékké. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a vegyületek glükuronizációval tovább metabolizálódnak. A HMG-CoA-reduktáz in vitro gátlása az orto- és parahidroxilált metabolitok esetében egyenértékű az atorvasztatin által kialakítottal. A HMG-CoA-reduktázra irányuló keringő inhibitoros aktivitásának körülbelül 70%-a az aktív metabolitoknak tulajdonítható. Elimináció Az atorvasztatin elsősorban az epével választódik ki a hepatikus és/vagy extrahepatikus metabolizmust követően. Úgy tűnik azonban, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepatikus körforgásban. Emberben az atorvasztatin átlagos felezési ideje a plazmában körülbelül 14 óra. Az aktív metabolitoknak köszönhetően a HMG-CoA-reduktázt gátló aktivitás felezési ideje körülbelül 20-30 óra. Az atorvasztatin májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint két efflux transzporter, a multidrog-rezisztencia-1-fehérje (MDR1) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét. Speciális betegcsoportok Idősek: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja egészséges idős egyéneknél magasabb, mint fiatal felnőtteknél, de a lipidekre kifejtett hatás hasonló volt a fiatalabb betegpopulációnál tapasztaltakhoz. Gyermekek és serdülők: Gyermekgyógyászati populációra vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Nem: Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja különbözik nőknél (nők: a Cmax körülbelül 20%-kal magasabb és az AUC kb. 10%-kal alacsonyabb) a férfiakhoz képest. Ennek a különbségnek a klinikai jelentősége nincs, mivel a lipidekre kifejtett hatás nők és férfiak között nem különbözik szignifikánsan. Vesekárosodás: A vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját és lipidekre kifejtett hatását. Májkárosodás: Az atorvasztatin és aktív metabolitjai plazmakoncentrációja jelentősen emelkedik (a Cmax körülbelül 16-szorosára, az AUC 11-szeresére) krónikus alkoholos májbetegségben szenvedő betegeknél (Child-Pugh B). SLCO1B1 polimorfizmus: Minden HMG-CoA reduktáz-inhibitor, köztük az atorvasztatin, májba történő felvétele az OATP1B1 transzporter segítségével történik. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott atorvasztatin-expozíció kockázata, amely a rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1-t kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) esetén az atorvasztatin-expozíció (AUC) 2,4-szer magasabb, mint azoknál az egyéneknél, akiknél nincs jelen ez a genotípus variáns (c.521TT). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatin májba történő felvétele genetikailag is csökkent lehet. A hatásosságra vonatkozó következmények nem ismertek. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az atorvasztatin 4 in vitro és 1 in vivo vizsgálatból álló vizsgálatsorozatban nem mutatott mutagén és klasztogén potenciált. Az atorvasztatin nem bizonyult karcinogénnek patkányoknál, de egereknél a magas dózisok (amelyek az embereknél a javasolt legmagasabb dózis mellett elért AUC0-24 6-11-szeresét eredményezték) a hímeknél hepatocellularis adenomák és nőstényeknél hepatocellularis carcinomák kialakulásához vezettek. Vannak állatkísérletekből származó bizonyítékok arra, hogy a HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok befolyásolhatják az embryo és a foetus fejlődését. Patkányoknál, nyulaknál és kutyáknál az atorvasztatin nem volt hatással a fertilitásra, és nem volt teratogén, ugyanakkor patkányoknál és nyulaknál az anyára toxikus dózisok mellett foetalis toxicitást észleltek. Az anyaállatokat ért nagy dózisú atorvasztatin-expozíció alatt a patkány utódok fejlődése késett, és a posztnatális túlélés csökkent. Patkányoknál bizonyíték van a placentáris transzferre. Patkányoknál az atorvasztatin plazmakoncentrációja hasonló az anyatejben lévő koncentrációhoz. Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Filmtabletták (OPA/Al//PVC/Al) buborékcsomagolásban és dobozban: 4 db, 7 db, 10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 84 db, 98 db, 100 db, 200 db (10 x 20), és 500 db minden hatáserősségben. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Goodwill Pharma Kft. 6724 Szeged Cserzy Mihály u. 32. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20869/03 30× buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. április 30. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. szeptember 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. november 19. 3 OGYÉI/40537/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3 pont). Terhesség A Voredanin terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Biztonságossága terhes nőknél nem alátámasztott. Terhes nőknél nem végeztek kontrollált klinikai vizsgálatokat az atorvasztatinnal. HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal történt intrauterin expozíciót követően congenitalis anomáliák ritka eseteit jelentették. Állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az anya atorvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a foetalis mevalonát szintet, ami a koleszterin bioszintézis egyik prekurzora. Az atherosclerosis krónikus folyamat, a lipidcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti felfüggesztésnek hatása a primaer hypercholesterinaemiával összefüggő hosszú távú kockázatra kismértékű. A fenti okok miatt a Voredanin nem alkalmazható terhes, terhességet tervező nőknél vagy azoknál, akiknél fennáll a terhesség gyanúja. A Voredanin-kezelést fel kell függeszteni a terhesség időtartama alatt vagy annak igazolásáig, hogy a nő nem terhes (lásd 4.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja hasonló a patkányok anyatejében mérthez (lásd 5.3 pont). A potenciálisan súlyos mellékhatások miatt, a Voredanint szedő nőknek nem szabad szoptatniuk a csecsemőiket (lásd 4.3 pont). Az atorvasztatin a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Termékenység Állatkísérletekben az atorvasztatin nem volt hatással a férfi vagy női termékenységre (lásd 5.3 pont). | 
