Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz. Port tartalmazó injekciós üveg Fehér vagy csaknem fehér szabadon folyó por. Oldószer a feloldáshoz előretöltött fecskendőben Tiszta, színtelen, vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóJanssen-Cilag Gyógyszerkereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Risperdal Consta 25 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz: 25 mg riszperidont tartalmaz injekciós üvegenként. 1 ml elkészített szuszpenzió 12,5 mg riszperidont tartalmaz. Risperdal Consta 37,5 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz: 37,5 mg riszperidont tartalmaz injekciós üvegenként. 1 ml elkészített szuszpenzió 18,75 mg riszperidont tartalmaz. Risperdal Consta 50 mg por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz: 50 mg riszperidont tartalmaz injekciós üvegenként. 1 ml elkészített szuszpenzió 25 mg riszperidont tartalmaz. Ismert hatású segédanyagok 1 ml elkészített szuszpenzió 3 mg nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Por poli-(d,l-laktid-ko-glikolid) Oldószer poliszorbát 20 karmellóz-nátrium dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát vízmentes citromsav nátrium-klorid nátrium-hidroxid injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Risperdal Consta schizophrenia fenntartó kezelésére javallott olyan betegeknek, akik jelenleg beállított per os antipszichotikum kezelést kapnak. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Kezdő adag A legtöbb betegnek az ajánlott adag kéthetente 25 mg intramuscularisan. Azon betegeknél, akik legalább 2 hete fix adagú per os riszperidont szednek, a következő átváltási sémát kell megfontolni. 4 mg-os vagy kisebb per os riszperidon adaggal kezelt betegeknek 25 mg Risperdal Consta-t kell kapniuk, míg nagyobb per os adagokkal kezelt betegeknél nagyobb, 37,5 mg-os Risperdal Consta adag adását kell megfontolni. Ha a beteg jelenleg nem szed szájon át szedhető riszperidont, a per os előkezelést a kezdő intramuszkuláris adag kiválasztásakor meg kell fontolni. Az ajánlott kezdő adag kéthetente 25 mg Risperdal Consta. Szájon át szedhető antipszichotikum nagyobb adagjával kezelt betegeknél mérlegelni kell nagyobb, 37,5 mg-os Risperdal Consta adag adását. Az első Risperdal Consta injekciót követő 3 hetes késleltetési fázis idején megfelelő szájon át szedhető riszperidonnal vagy a korábbi antipszichotikummal gondoskodni kell az antipszichotikus hatás megfelelő módon való biztosításáról (lásd 5.2 pont). A schizophrenia akut epizódjai esetén a Risperdal Consta-t nem szabad alkalmazni anélkül, hogy a megfelelő antipszichotikus hatás az első Risperdal Consta injekciót követő 3 hetes késleltetési fázis idejére szájon át szedhető riszperidonnal vagy a korábbi antipszichotikummal nincs biztosítva. Fenntartó adag A legtöbb betegnek az ajánlott adag kéthetente 25 mg intramuscularisan. Néhány beteg számára előnyös lehet magasabb dózis: 37,5 mg vagy 50 mg. Dózisemelést 4 hétnél gyakrabban nem szabad végezni. A dózisemelés hatása az első magasabb adagú injekció beadását követő 3 hétnél előbb nem várható. Klinikai vizsgálatokban 75 mg alkalmazásánál további előnyt nem tapasztaltak. Kéthetenként 50 mg-nál magasabb adag alkalmazása nem ajánlott. Idősek Nincs szükség adagmódosításra. Az ajánlott adag 25 mg intramuscularisan, kéthetente. Ha a beteg jelenleg nem szed szájon át szedhető riszperidont, a Risperdal Consta kéthetenkénti 25 mg-os adagja ajánlott. Azoknál a betegeknél, akik két vagy több hete fix dózisú, per os riszperidont kapnak, az átállításnál a következő sémát kell megfontolni. 4 mg-os vagy kisebb per os riszperidon adaggal kezelt betegeknek 25 mg Risperdal Consta-t kell kapniuk, míg a nagyobb per os adagokkal kezelt betegeknél mérlegelni kell nagyobb, 37,5 mg Risperdal Consta adag adását. Az első Risperdal Consta injekciót követő 3 hetes késleltetési fázis idején gondoskodni kell a megfelelő antipszichotikus hatás más módon való biztosításáról (lásd 5.2 pont). Idősek esetében a Risperdal Consta-val kevés klinikai adat áll rendelkezésre. A Risperdal Consta-t időseknél óvatosan kell alkalmazni. Máj- és vesekárosodás A Risperdal Consta-t nem vizsgálták máj- és vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Ha máj- vagy vesekárosodott betegek igényelnek Risperdal Consta-kezelést, akkor kezdő adagként egy hétig naponta kétszer 0,5 mg szájon át szedhető riszperidon ajánlott. A második héten naponta kétszer 1 mg vagy naponta egyszer 2 mg adható. Ha a beteg a legalább 2 mg-os napi össz adagot jól tolerálja, kéthetente 25 mg-os Risperdal Consta injekció alkalmazható. Az első Risperdal Consta injekciót követő 3 hetes időszakban gondoskodni kell megfelelő antipszichotikus hatás más módon való biztosításáról (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Risperdal Consta biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Risperdal Consta-t kéthetenként egyszer a megfelelő biztonsági tűvel, mély intramuszkuláris deltoidális vagy gluteális injekcióként kell alkalmazni. Intradeltoidális alkalmazáshoz az 1 hüvelykes tűt használja, az injekciót adja felváltva a két karba. Intragluteális alkalmazáshoz a 2 hüvelykes tűt használja, az injekciót adja felváltva a két farfélbe. Ne alkalmazza intravénásan (lásd 4.4 és 6.6 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Ha a beteg még nem kapott riszperidont, a Risperdal Consta-kezelés megkezdése előtt ajánlott a tolerabilitást szájon át szedhető riszperidonnal megállapítani (lásd 4.2 pont). Demenciában szenvedő idősek A Risperdal Consta-t nem vizsgálták demenciában szenvedő idős betegeknél, ezért a betegeknek ebben a csoportjában alkalmazása nem javasolt. A Risperdal Consta alkalmazása nem engedélyezett a demenciákhoz társuló viselkedési zavarok kezelésére. Megnövekedett mortalitás demenciában szenvedő időseknél Atípusos antipszichotikumokkal - beleértve a szájon át szedhető Risperdalt is - kezelt idős, demens betegeknél atípusos antipszichotikumok 17 kontrollos vizsgálatának meta-analízise során megnövekedett mortalitást tapasztaltak placebóhoz viszonyítva. Ebben a betegcsoportban szájon át szedhető Risperdallal végzett placebokontrollos vizsgálatok során a Risperdallal kezelt betegeknél a mortalitás incidenciája 4% volt, míg a placebóval kezelteknél 3,1%. Az esélyhányados (95%-os pontosságú konfidencia intervallum) 1,21 (0,7-2,1) volt. Az elhalálozott betegek átlagéletkora 86 év volt (67-100 év tartományban). Két nagy, megfigyelésen alapuló vizsgálat adatai azt mutatták, hogy az antipszichotikumokkal kezelt, demenciában szenvedő idős betegek körében kissé magasabb a halálozás kockázata szemben a kezelésben nem részesülő betegekkel. Az adatok nem elégségesek ahhoz, hogy a kockázat pontos nagyságát megbecsüljék és a fokozott kockázat oka is ismeretlen. Nem tisztázott, hogy milyen mértékben tulajdonítható a megnövekedett mortalitás az antipszichotikumoknak vagy a betegek egyes jellemzőinek a megfigyelésen alapuló vizsgálatokban. Együttadás furoszemiddel Idős, demens betegeknél szájon át szedhető Risperdallal végzett, placebokontrollos vizsgálatokban a mortalitás incidenciájának emelkedését figyelték meg furoszemid és riszperidon együttadásakor (7,3%; átlagéletkor 89 év, tartomány 75-97) összehasonlítva monoterápiában adott riszperidonnal (3,1%; átlagéletkor 84 év, tartomány 70-96) vagy monoterápiában adott furoszemiddel (4,1%; átlagéletkor 80 év, tartomány 67-90). A riszperidon és furoszemid együttadásakor észlelt mortalitás növekedést négy klinikai vizsgálat közül kettőben tapasztalták. Riszperidon egyidejű adása egyéb diuretikumokkal (főként alacsony dózisú tiazid diuretikumokkal) nem társult hasonló megfigyelésekkel. E megfigyelést magyarázó patofiziológiai mechanizmust még nem azonosítottak, és a halál oka sem mutatott egyértelmű azonosságot. Mindazonáltal körültekintően kell eljárni, és az alkalmazás eldöntése előtt mérlegelni kell ennek a kombinációnak vagy egyéb hatékony diuretikumokkal való együttadásnak a kockázatait és előnyeit. Nem tapasztaltak gyakoribb mortalitást azoknál a betegeknél, akik egyéb diuretikumokat szedtek riszperidonnal egyidejűleg. A kezeléstől függetlenül a dehidráció a mortalitás általános kockázati tényezője volt, ezért idős, demens betegeknél ennek elkerülésére fokozott figyelmet kell fordítani. Cerebrovascularis nemkívánatos események A cerebrovascularis nemkívánatos események kockázatának kb. 3-szoros emelkedését figyelték meg demens betegeknél végzett placebokontrollos vizsgálatokban. Risperdallal, főként idős (> 65 év), demens betegek bevonásával végzett, hat placebokontrollos vizsgálat összesített adatai azt mutatták, hogy cerebrovascularis nemkívánatos események (súlyos és nem súlyos, kombinált) a riszperidonnal kezelt betegek 3,3%-ában (33/1009), míg a placebóval kezeltek 1,2%-ában (8/712) fordultak elő. Az esélyhányados (95%-os pontosságú konfidencia intervallum) 2,96 (1,34-7,50) volt. Ezen fokozott kockázat mechanizmusa nem ismert. A fokozott kockázat nem zárható ki más antipszichotikumoknál vagy más betegcsoportnál. A Risperdal Consta óvatosan alkalmazandó stroke szempontjából veszélyeztetett betegeknél. Orthostaticus hypotonia A riszperidon alfa-blokkoló hatása miatt, különösen a kezelés kezdetén, (orthostaticus) hypotonia jelentkezhet. A forgalomba hozatalt követően klinikailag jelentős hypotoniát tapasztaltak riszperidon és antihipertenzív kezelés egyidejű alkalmazásakor. A riszperidont óvatosan kell alkalmazni ismert kardiovaszkuláris betegségben (pl. szívelégtelenség, myocardialis infarctus, ingerületvezetési zavarok, dehidráció, hypovolaemia vagy cerebrovascularis megbetegedés) szenvedő betegeknél. Ha klinikailag jelentős orthostaticus hypotonia áll fenn, a további Risperdal Consta-kezelés kockázatát és előnyét mérlegelni kell. Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis Leukopeniás, neutropeniás és agranulocytosisos eseményeket jelentettek az antipszichotikumok mellett, beleértve a Risperdal Consta-t is. Nagyon ritkán (< 1/10 000 beteg) jelentettek agranulocytosist a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során. A kezelés első néhány hónapjában monitorozni kell azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében klinikailag jelentős alacsony fehérvérsejtszám vagy gyógyszer indukálta leukopenia/neutropenia fordult elő, és a fehérvérsejtszám egyéb oki tényezők nélküli, klinikailag jelentős csökkenése első jelénél meg kell fontolni a Risperdal Consta abbahagyását. Klinikailag jelentős neutropeniás betegeknél a lázat vagy a fertőzésre utaló egyéb tüneteket vagy panaszokat körültekintően kell monitorozni, és a beteget azonnal kezelni kell, ha ilyen tünetek vagy panaszok előfordulnak. Súlyos neutropeniás (abszolút neutrofilszám < 1 × 109/l) betegeknél a Risperdal Consta-t abba kell hagyni, és a fehérvérsejtszámot annak rendeződéséig ellenőrizni kell. Tardív dyskinesia/extrapiramidális tünetek (TD/EPS) A dopaminreceptor-antagonista tulajdonságokkal rendelkező gyógyszereket összefüggésbe hozták elsősorban a nyelv és/vagy az arc ritmikus, akaratlan mozgásaival jellemzett tardív dyskinesia előidézésével. Az extrapiramidális tünetek megjelenése a tardív dyskinesia kockázati tényezője. Ha a tardív dyskinesia jelei és tünetei megjelennek, megfontolandó valamennyi antipszichotikum adásának megszakítása. Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik pszichostimulánst (pl. metilfenidát) és riszperidont kapnak egyidejűleg, mivel extrapiramidális tünetek jelentkezhetnek az egyik vagy mindkét gyógyszer beállításakor. A stimuláns-kezelés fokozatos abbahagyása javasolt (lásd 4.5 pont). Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) Neuroleptikus malignus szindróma - melynek jellemzői a hyperthermia, izommerevség, autonóm instabilitás, zavart tudati állapot és emelkedett szérum kreatin-foszfokináz szint - előfordulását jelentették antipszichotikumokkal összefüggésben. További jelek közt szerepelhet a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. Ilyen esetben minden antipszichotikum adását, beleértve a Risperdal Consta-t is, meg kell szakítani. Parkinson-kór és Lewy-testes demencia Antipszichotikus gyógyszerek, beleértve a Risperdal Consta-t is, felírásakor az orvosoknak mérlegelniük kell az előny/kockázat arányát a Parkinson-kórban vagy Lewy-testes demenciában szenvedő betegek esetében; riszperidon adásakor a Parkinson-kór súlyosbodhat. Mindkét csoportnál magasabb lehet a neuroleptikus malignus szindróma kockázata, valamint az antipszichotikumok iránti fokozott érzékenység; ezeket a betegeket a klinikai vizsgálatokból kizárták. Az extrapiramidális tüneteken túl ezen fokozott érzékenység megnyilvánulásai közt szerepelhet a zavartság, a tompultság és a gyakori esésekkel járó testtartási instabilitás. Túlérzékenységi reakciók Bár a szájon át adott riszperidon tolerálhatóságát igazolni kell a Risperdal Consta-kezelés megkezdése előtt, a forgalomba hozatalt követően ritkán anaphylaxiás reakciókat jelentettek olyan betegeknél, akik korábban tolerálták a szájon át adott riszperidont (lásd 4.2 és 4.8 pont). Ha túlérzékenységi reakciók jelentkeznek, a Risperdal Consta alkalmazását abba kell hagyni, a klinikai gyakorlatnak megfelelő, általános szupportív kezelést kell kezdeni, és a beteget a panaszok és tünetek megszűnéséig monitorozni kell (lásd 4.3 és 4.8 pont). Hyperglykaemia és a diabetes mellitus Risperdal Consta-kezelés alatt nagyon ritkán hyperglykaemiáról, diabetes mellitusról és meglévő diabetes betegség súlyosbodásáról számoltak be. Néhány esetben előzetes testtömeg-növekedést jelentettek, amely prediszponáló faktor lehet. Nagyon ritkán ketoacidózis, ritkán diabeteszes kóma társuló előfordulását jelentették. Megfelelő klinikai monitorozás ajánlott a hatályos antipszichotikumok alkalmazására vonatkozó ajánlásoknak megfelelően. Atípusos antipszichotikummal kezelt betegeknél a hyperglykaemia tüneteinek (mint a polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség) monitorozása szükséges, tudottan diabeteses betegeknél a vércukorkontroll romlásának rendszeres ellenőrzése szükséges. Testtömeg-növekedés Risperdal Consta-kezelés mellett szignifikáns testtömeg-növekedést figyeltek meg. A testtömeg rendszeres mérése szükséges. Hyperprolactinaemia A Risperdal Consta kezelés gyakori mellékhatása a hyperprolactinaemia. A prolaktin-plazmaszint értékelése javasolt olyan betegeknél, akiknél jelentkeznek a prolaktinnal kapcsolatba hozható lehetséges mellékhatások (pl. gynaecomastia, menstruáció zavara, anovuláció, fertilitási zavar, csökkent libidó, erectilis diszfunkció, galactorrhoea). Szövettenyészeten végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a prolaktin stimulálhatja a sejtnövekedést humán emlőtumorokban. Bár ez ideig klinikai és epidemiológiai vizsgálatokban az antipszichotikumok alkalmazásával kapcsolatban egyértelmű összefüggést nem mutattak ki, óvatosság ajánlott ilyen kórtörténetű betegeknél. A Risperdal Consta-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik hyperprolactinaemiában szenvednek, vagy valószínűleg prolaktin-függő tumoruk van. QT-megnyúlás Forgalomba hozatalt követően QT-megnyúlást nagyon ritkán jelentettek. Mint egyéb antipszichotikumok esetén, óvatosan kell eljárni, ha a riszperidont olyan betegeknek írják fel, akik ismert szív- és érrendszeri betegségben szenvednek, családi kórtörténetükben QT-megnyúlás fordult elő, akiknél bradycardia vagy elektrolit-háztartási zavarok (hypokalaemia, hypomagnesaemia) állnak fenn, mivel az arrhythmogén hatások kockázata növekedhet, és ha egyidejűleg egyéb, QT-megnyúlást okozó gyógyszereket is használnak. Görcsrohamok A Risperdal Consta-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsrohamok fordultak elő, vagy egyéb olyan állapotokban, melyek a görcsküszöböt potenciálisan csökkentik. Priapismus A Risperdal Consta-kezelés alatt alfa-adrenerg blokkoló hatása miatt priapismus előfordulhat. A testhőmérséklet szabályozása Az antipszichotikus gyógyszereknek tulajdonítják, hogy megzavarják a szervezet maghőmérséklet-csökkentő képességét. Megfelelő elővigyázatosság ajánlott a Risperdal Consta felírásakor azoknál a betegeknél, akiknél a test maghőmérsékletének emelkedésével járó állapotok állnak fenn, mint pl. kimerítő testedzés, extrém hőhatás, antikolinerg hatású gyógyszerek egyidejű alkalmazása vagy dehidrációnak kitett egyének. Vénás thromboembolia Beszámoltak vénás thromboembolia (VTE) eseteiről antipszichotikus gyógyszerek alkalmazásakor. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakran megjelennek a VTE szerzett kockázati tényezői, a Risperdal-kezelés előtt és alatt a VTE összes lehetséges kockázati tényezőjét azonosítani kell, és megelőző intézkedéseket kell tenni. Intraoperatív floppy iris szindróma (IFIS) Cataracta-műtét során intraoperatív floppy iris szindrómát (IFIS) figyeltek meg ? 1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekkel, beleértve a Risperdal Consta-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Az IFIS növelheti a műtét alatt és azt követően fellépő, a szemmel összefüggő komplikációk kockázatát. A műtétet megelőzően a szemsebésznek tudnia kell a jelenleg vagy korábban szedett ?1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekről. A cataracta műtét előtt megszakított ?1-blokkoló kezelés lehetséges előnyét nem igazolták, azt az antipszichotikus kezelés megszakításával járó kockázattal szemben mérlegelni kell. Antiemetikus hatás Riszperidonnal végzett preklinikai vizsgálatokban antiemetikus hatást figyeltek meg. Ez a hatás, amennyiben emberben előfordul, elfedheti bizonyos gyógyszerek túladagolásának jeleit és tüneteit, vagy olyan állapotokat, mint a bélelzáródás, a Reye-szindróma és az agydaganat. Vese- vagy májkárosodás Míg a per os alkalmazott riszperidont vizsgálták, a Risperdal Consta-t nem vizsgálták vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegek esetén. A Risperdal Consta-t óvatosan kell alkalmazni ebben a betegcsoportban (lásd 4.2 pont). Alkalmazás A Risperdal Consta véletlen vérérbe való injektálásának elkerülésére figyelni kell. Segédanyagok Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Risperdal Consta kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket a lehetséges idegrendszeri és látást befolyásoló hatások miatt (lásd 4.8 pont). Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy egyéni érzékenységük megállapításáig ne vezessenek gépjárművet, vagy ne kezeljenek gépet. 4.9 Túladagolás Bár parenterális gyógyszerek esetén a túladagolás valószínűsége kisebb, mint per os gyógyszerek esetén, az alábbiakban a szájon át szedhető formára vonatkozó információ található. Tünetek A túladagolás bejelentett tünetei és jelei általában a riszperidon ismert farmakológiai hatásainak fokozott mértékű fellépéséből adódnak. Ezek közt szerepelt álmosság és szedáció, tachycardia és hypotonia, valamint extrapiramidális tünetek. Túladagolás esetén QT-megnyúlásról és görcsrohamokról számoltak be. A szájon át szedhető Risperdal és paroxetin kombináció túladagolásakor Torsades de Pointes-ről számoltak be. Akut túladagolás esetén többféle gyógyszer bevételének lehetőségére is gondolni kell. Kezelés Biztosítani és fenntartani kell a légutak átjárhatóságát, és gondoskodni kell megfelelő ventillációról és oxigenizációról. Azonnal el kell kezdeni a kardiovaszkuláris monitorozást, melynek folyamatos EKG-monitorozást is tartalmaznia kell az esetlegesen előforduló arrhythmiák detektálására. A Risperdalnak nincs specifikus antidotuma. Ezért megfelelő, szupportív intézkedéseket kell alkalmazni. A hypotonia és a keringés összeomlása ellen megfelelő intézkedéseket kell foganatosítani, pl. intravénás folyadékpótlás és/vagy szimpatomimetikumok adása. Súlyos extrapiramidális tünetek esetén antikolinerg szereket kell adni. A beteget állapotának teljes rendeződéséig szoros megfigyelés és ellenőrzés alatt kell tartani. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem vizsgálták rendszerezett módon a Risperdal Consta gyógyszerkölcsönhatásait más gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás esetén. Az ebben a fejezetben bemutatott interakcióra vonatkozó adatok a szájon át szedhető Risperdallal végzett vizsgálatokból származnak. Farmakodinámiás tulajdonságokkal összefüggő interakciók Gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy a QT-távolság megnyúlását okozzák Egyéb antipszichotikumokhoz hasonlóan óvatosság ajánlott, ha a riszperidont olyan gyógyszerekkel együtt rendelik, amelyekről ismert, hogy a QT-távolság megnyúlását okozzák, mint az antiarrhythmiás szerek (pl. kinidin, dizopiramid, prokainamid, propafenon, amiodaron, szotalol), triciklusos antidepresszánsok (pl. amitriptilin), tetraciklikus antidepresszánsok (pl. maprotilin), néhány antihisztamin, egyéb antipszichotikumok, néhány maláriaellenes készítmény (pl. kinin és meflokin), valamint elektrolitháztartás zavarát (hypokalaemia, hypomagnesaemia), bradycardiát okozó vagy a riszperidon máj általi metabolizmusát gátló gyógyszerek. Ez a felsorolás csak jelzés értékű, de nem teljes. Központi idegrendszerre ható gyógyszerek és az alkohol A riszperidont egyéb központi idegrendszerre ható anyagokkal, kiemelten alkohollal, ópiátokkal, antihisztaminokkal és benzodiazepinekkel együtt a szedáció fokozott kockázata miatt óvatosan kell alkalmazni. Levodopa és dopamin-antagonisták A Risperdal Consta antagonizálhatja a levodopa és egyéb dopamin-agonisták hatását. Ha ezt a kombinációt szükségesnek tartják, főként a Parkinson-kór végső stádiumában, mindegyik kezelés legalacsonyabb hatásos adagját kell felírni. Hypotoniát okozó gyógyszerek A forgalomba hozatalt követően klinikailag jelentős hypotoniát figyelték meg riszperidon és antihipertenzív kezelés egyidejű alkalmazásakor. Pszichostimulánsok A pszichostimulánsok (pl. metilfenidát) és a riszperidon kombinált alkalmazása extrapiramidális tüneteket okozhat az egyik vagy mindkét kezelés megváltoztatásakor (lásd 4.4 pont). Farmakokinetikai tulajdonságokkal összefüggő interakciók A riszperidont döntően a CYP2D6, kisebb mértékben a CYP3A4 metabolizálja. A riszperidon és aktív metabolitja, a 9-hidroxiriszperidon egyaránt P-glikoprotein (P-gp) szubsztrát. A riszperidon aktív antipszichotikus frakciójának farmakokinetikáját befolyásolhatják a CYP2D6 működését aktívan módosító szerek vagy olyan szerek, amelyek a CYP3A4 és/vagy P-gp erős gátlói vagy induktorai. CYP2D6 erős gátlói A Risperdal Consta és erős CYP2D6 gátló szerek egyidejű alkalmazása megnövelheti a szérum riszperidon koncentrációit, de kevésbé az aktív antipszichotikus hatású frakcióét. Egy erős CYP2D6 gátló (mint például paroxetin, lásd az alábbiakban) nagyobb dózisai megnövelhetik az aktív antipszichotikus hatású frakció koncentrációját. Más CYP2D6 gátlók, mint például a kinidin várhatóan hasonló módon hatnak a riszperidon szérum koncentrációkra. A paroxetin, a kinidin vagy más CYP2D6 gátló szer egyidejű alkalmazásának megkezdésekor vagy azok elhagyásakor, különös tekintettel, ha nagyobb dózisban alkalmazzák ezeket a szereket, a kezelőorvosnak a Risperdal Consta dózisát újra kell értékelni. CYP3A4 és/vagy P-gp gátlók A Risperdal-Consta egyidejű alkalmazása egy erős CYP3A4 és/vagy P-gp gátlóval lényegesen megnövelheti a riszperidon aktív antipszichotikus hatású frakció szérum koncentrációját. Az itrakonazol vagy más CYP3A4 és/vagy P-gp gátló egyidejű alkalmazásának megkezdésekor vagy elhagyásakor a kezelőorvosnak a Risperdal Consta dózisát újra kell értékelni. CYP3A4 és/vagy P-gp indukálói A Risperdal-Consta egyidejű alkalmazása egy erős CYP3A4 és/vagy P-gp induktorral csökkentheti a riszperidon aktív antipszichotikus hatású frakció szérum koncentrációját. A karbamazepin vagy más CYP3A4 és/vagy P-gp indukáló szer egyidejű alkalmazásának megkezdésekor vagy elhagyásakor a kezelőorvosnak a Risperdal Consta dózisát újra kell értékelni. A CYP3A4 indukáló szerek hatásukat időfüggő módon fejtik ki, az alkalmazás megkezdését követően legalább 2 hét alatt fejtik ki maximális hatásukat. Ellenben, az alkalmazásuk befejezését követően legalább 2 hét szükséges a hatás megszűnéséhez. Gyógyszerek nagymértékű fehérjekötődéssel A Risperdal Consta és nagymértékű fehérjekötődést mutató szerek együttes alkalmazásakor egyik hatóanyag esetében sincs klinikailag jelentős kiszorítás a plazmaproteinekről. Az egyidejű gyógyszeralkalmazás esetén a gyógyszerek alkalmazási előírásaiban szereplő, metabolizmusra vonatkozó információkat és a lehetséges dózismódosítást figyelembe kell venni, Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Ezekből a vizsgálatokból származó adatok jelentősége gyermekek esetén nem ismert. Példák A példák olyan gyógyszerekre, amelyek feltételezhetően kölcsönhatásba lépnek illetve bizonyítottan nem lépnek kölcsönhatásba a riszperidonnal az alábbiakban kerülnek felsorolásra. Más gyógyszerek hatása a riszperidon farmakokinetikájára Antibiotikumok * eritromicin, egy mérsékelt fokú CYP3A4 gátló és P-gp gátló szer, nem változtatja meg a riszperidon és az aktív antipszichotikus frakció farmakokinetikáját. * rifampicin, egy erős hatású CYP3A4 indukáló és P-gp indukáló szer, csökkenti az aktív antipszichotikus frakció plazmakoncentrációját. Antikolinészterázok: * donepezil és galantamin, melyek CYP2D6 és CYP3A4 szubsztrátok, nem gyakorolnak klinikailag jelentős hatást a riszperidon és az aktív antipszichotikus frakció farmakokinetikájára. Antiepileptikum: * A karbamazepin, egy erős CYP3A4 indukáló és P-gp indukáló szer, csökkenti a riszperidon aktív antipszichotikus frakciójának plazmakoncentrációját. Hasonló hatások figyelhetők meg pl. fenitoinnal és fenobarbitállal, melyek szintén serkentik a CYP3A4 májenzimet és a P-glikoproteint. * A topiramát mérsékelten csökkenti a riszperidon biohasznosulását, de az aktív antipszichotikus frakcióét csak kisebb mértékben. Következésképpen ez a kölcsönhatás várhatóan klinikailag nem jelentős. Antifungális szerek * Az itrakonazol, egy erős hatású CYP3A4 gátló és P-gp gátló szer, napi 200 mg-os adagban alkalmazva 70%-kal növeli az aktív antipszichotikus frakció koncentrációját, napi 2 mg riszperidon dózisnál 8 mg/napra * A ketokonazol, egy erős hatású CYP3A4 gátló és P-gp gátló szer, napi 200 mg-os adagban alkalmazva növeli a riszperidon és csökkenti a 9-hidroxiriszperidon koncentrációkat. Antipszichotikumok * A fenotiazinok növelhetik a riszperidon plazmakoncentrációkat, de nem az aktív antipszichotikus frakcióét. Vírusellenes szerek * A proteáz-gátlókkal nem végeztek vizsgálatot, azonban a ritonavir egy erős hatású CYP3A4 gátló és gyenge hatású CYP2D6 gátló szer, ezért a ritonavir és a ritonavirral hatásfokozott proteáz-gátlók emelhetik a riszperidon aktív antipszichotikus frakció koncentrációkat. Béta-blokkolók * Néhány béta-blokkoló növelheti a riszperidon plazmakoncentrációját, de az antipszichotikus frakcióét nem. Kalcium-csatorna blokkolók * A verapamil, egy mérsékelt fokú CYP3A4 gátló és P-gp gátló szer, megnöveli a riszperidon és az aktív antipszichotikus hatású frakció szérum koncentrációját. Gastrointestinalis gyógyszerek * A H2-receptor antagonisták: cimetidin és ranitidin, ezek gyenge CYP2D6 és CYP3A4 gátló szerek, növelik a riszperidon biohasznosulását, de csak kis mértékben az aktív antipszichotikus hatású frakcióét. SSRI és triciklikus depresszió ellenes szerek * A fluoxetin, egy erős hatású CYP2D6 gátló szer megnöveli a riszperidon plazmakoncentrációját, de az aktív antipszichotikus frakcióét csak kisebb mértékben. * A paroxetin, egy erős hatású CYP2D6 gátló szer, megnöveli a riszperidon plazmakoncentrációját, de naponta legfeljebb 20 mg-os adagban alkalmazva az aktív antipszichotikus frakcióét csak kisebb mértékben. A paroxetin nagyobb adagjai megnövelhetik az aktív antipszichotikus frakció plazmakoncentrációját. * A triciklusos depresszió ellenes szerek megnövelik a riszperidon plazmakoncentrációját, de az aktív antipszichotikus frakcióét nem. Az amitriptilin nem fejt ki hatást a riszperidon és az aktív antipszichotikus frakció farmakokinetikájára. * A szertralin, egy gyenge hatású CYP2D6 gátló szer, és a fluvoxamin, egy gyenge hatású CYP3A4 gátló szer, legfeljebb naponta 100 mg adagban alkalmazva nem hozható kapcsolatba a riszperidon aktív antipszichotikus frakció plazmakoncentrációjának klinikailag jelentős változásával. De napi 100 mg-nál nagyobb dózisban a szertralin vagy fluvoxamin megemelheti a riszperidon aktív frakciójának koncentrációját. A riszperidon hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára Antiepileptikumok: * A riszperidon nem mutat klinikailag releváns hatást a valproát és a topimarát farmakokinetikájára. Antipszichotikumok: * Az aripiprazol, egy CYP2D6 és CYP3A4 szubsztrát: a riszperidon tabletta vagy injekció nem fejt ki hatást az összesített, aripiprazol és aktív metabolitja, a dehidro-aripiprazol farmakokinetikájára. Digitálisz glikozidok: * A riszperidon nem mutat klinikailag releváns hatást a digoxin farmakokinetikájára. Lítium: * A riszperidon nem mutat klinikailag releváns hatást a lítium farmakokinetikájára. A riszperidon és furoszemid egyidejű alkalmazása * Az idős, demens betegeknél jelentkező, megnövekedett mortalitásra vonatkozó információkat lásd a 4.4 pontban. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakrabban jelentett gyógyszer-mellékhatások (?1/10 gyakoriság) a következők: álmatlanság, szorongás, fejfájás, felső légúti fertőzés, parkinsonismus és depresszió. Dózisfüggőnek látszó gyógyszer-mellékhatások voltak: parkinsonismus és akathisia. Az injekció helyén fellépő súlyos reakciókat - beleértve a nekrózist, tályogot, cellulitist, fekélyt, hematomát, cisztát és csomót az injektálás helyén - jelentettek a forgalomba hozatalt követően. A gyakoriságot ismeretlennek tekintik (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Izolált esetek sebészi beavatkozást igényeltek. Az alábbiakban a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően jelentett, a riszperidonnal összefüggő összes gyógyszer-mellékhatás található, a Risperdal Consta klinikai vizsgálataiból számított gyakorisági kategóriák szerint. A gyakorisági kifejezések és kategóriák a következők: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszerek Mellékhatás Gyakoriság Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések felső légúti fertőzés, pneumonia, bronchitis, sinusitis, húgyúti fertőzés, influenza légúti fertőzés, cystitis, fülfertőzés, szemfertőzés, tonsillitis, onychomycosis, cellulitis, fertőzés, lokalizált fertőzés, vírusfertőzés, acrodermatitis, subcutan abscessus Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek anaemia, csökkent fehérvérsejtszám, thrombocytopenia, csökkent hematokritérték agranulocytosisc, neutropenia, emelkedett eosinophilszám Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység anaphylaxiás reakcióc Endokrin betegségek és tünetek hyperprolacti-naemiaa cukor jelenléte a vizeletben elégtelen antidiuretikus hormonkiválasztás Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hyperglykaemia, súlynövekedés, étvágynövekedés, súlycsökkenés, étvágycsökkenés diabetes mellitusb, anorexia, emelkedett plazma trigliceridszint, emelkedett plazma koleszterinszint vízmérgezésc, hypoglykaemia, hyperinsulinaemiac, polydipsia diabeteses ketoacidosis Pszichiátriai kórképek insomniad depresszió szorongás alvászavarok, agitatio, csökkent libido mania, zavart állapot, anorgasmia, idegesség, rémálmok catatonia, somnambulismus, alvással összefüggő evési zavar, tompultság Idegrendszeri betegségek és tünetek parkinso-nismusd, fejfájás szedáció/somno-lentia, akathisiad, dystoniad, szédülés, dyskinesiad, tremor tardív dyskinesia, cerebralis ischaemia, eszméletvesztés, convulsiod, syncope, pszichomotoros hiperaktivitás, egyensúlyzavar, koordinációs zavar, poszturális szédülés, figyelemzavar, dysarthria, dysgeusia, hypaesthesia, paraesthesia neurolepticus malignus szindróma, cerebrovascularis történés, nem reagál az ingerekre, csökkent tudatszint, diabeteses coma, fej remegése Szembetegségek és szemészeti tünetek homályos látás conjunctivitis, száraz szem, fokozott könnyezés, kötőhártya hyperaemia retina artéria elzáródás, glaucoma, szemmozgási rendellenesség, szemgolyó-forgás, photophobia, szemhéjszél varasodás, floppy iris szindróma (intraoperatív)c A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo, tinnitus, fülfájdalom Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek tachycardia pitvarfibrilláció, atrioventricularis blokk, ingervezetési zavar, QT-megnyúlással járó EKG, bradycardia, rendellenes EKG, palpitatio sinus arrhythmia Érbetegségek és tünetek hypotonia, hypertonia orthostaticus hypotonia, tüdőembólia, vénás thrombosis, kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe, pharyngo-laryngealis fájdalom, köhögés, orrdugulás hyperventillatio, légutak pangása, sípoló légzés, epistaxis alvási apnoe szindróma, aspirációs pneumonia, pulmonalis pangás, szörtyzörejek, dysphonia, légzőrendszeri betegségek Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom, hasi diszkomfort, hányás, hányinger, constipatio, gastroenteritis, diarrhoea, emésztési zavar, szájszárazság, fogfájás széklet inkontinencia, dysphagia, flatulencia pancreatitis, vékonybél-elzáródás, nyelvduzzanat, faecaloma, cheilitis ileus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés pruritus, alopecia, ekcéma, száraz bőr, erythema, bőrelszíneződés, acne, seborrhoeás dermatitis gyógyszer okozta bőrkiütés, urticaria, hyperkeratosis, korpásodás, bőr betegségei, bőrsérülések angiooedema Stevens-Johnson szindróma/toxicus epidermalis necrolysisc A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei izomgörcsök, csont- és izomrendszeri fájdalom, hátfájdalom, arthralgia emelkedett plazma kreatin-foszfokináz-szint, ízületi merevség, ízületi duzzanat, izomgyengeség, nyaki fájdalom rhabdomyolysis, rendellenes testtartás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vizelet-inkontinencia pollakisuria, vizeletretenció, dysuria A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek újszülöttkori gyógyszerelvonási tünetegyüttesc A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek erectilis diszfunkció, amenorrhoea, galactorrhoea ejakuláció zavara, menstruáció késése, menstruáció zavarad, gynaecomastia, szexuális diszfunkció, emlőfájdalom, emlő diszkomfort, hüvelyváladéko-zás priapismusc, emlők vérbősége, emlő megnagyobbodása, emlőváladékozás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók oedemad, pyrexia, mellkasi fájdalom, asthenia, fáradtság, fájdalom, helyi reakció az injekció beadási helyén arcödéma, hidegrázás, emelkedett testhőmérséklet, rendellenes járás, szomjúság, mellkasi diszkomfort, rossz közérzet, kóros közérzet, induratioc hypothermia, csökkent testhőmérséklet, perifériás hidegérzet, gyógyszermegvonási szindróma, diszkomfort Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett transzamináz-szintemelkedett gamma-glutamiltranszfe-ráz-szint, emelkedett májenzimértékek icterus Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények elesés beavatkozásokkal járó fájdalom a A hyperprolactinaemia néhány esetben gynaecomastiához, menstruációs zavarokhoz, amenorrhoeahoz, anovulációhoz, galactorrhoeahoz, fertilitási zavarhoz, csökkent libidóhoz, erectilis diszfunkcióhoz vezethet. b A placebokontrollos vizsgálatokban diabetes mellitust a riszperidonnal kezeltek 0,18%-ában jelentettek, míg a placebóval kezeltek 0,11%-ában. A klinikai vizsgálatok összességében a riszperidonnal kezeltek körében az átlagos előfordulási arány 0,43% volt. c Risperdal Consta klinikai vizsgálataiban nem, hanem a riszperidon forgalmazást követő időszakában megfigyelt. d Extrapiramidális zavar előfordulhat: parkinsonizmus (fokozott nyálelválasztás, csont-izomrendszeri feszesség, parkinsonizmus, nyáladzás, fogaskerék tünet, bradykinesia, hypokinesia, lárvaarc, izomfeszülés, akinesia, tarkókötöttség, izommerevség, parkinsonos járás, kóros glabella-reflex, parkinzonizmusra jellemző nyugalmi tremor), akathisia (akathisia, nyugtalanság, hyperkinesia és nyugtalan láb szindróma), tremor, dyskinesia (dyskinesia, izomrángás, choreoathetosis, athetosis és myoclonus), dystonia. A dystonia magában foglalja a dystoniát, izomgörcsöket, fokozott izomtónust, torticollist, akaratlan izomösszehúzódásokat, izom kontraktúrát, blepharospasmust, oculogyriát, a nyelv paralízisét, az arc görcsét, laryngospasmust, myotoniát, opisthotonust, oropharyngealis spasmust, pleurothotonust, a nyelvgörcsöt és a szájzárat. A tremor magában foglalja a tremort és a parkinsonos nyugalmi remegést. Megjegyzendő, hogy a tünetek szélesebb spektruma került beillesztésre, amelyek nem feltétlenül extrapiramidális eredetűek. Az álmatlanság tartalmazza: elalvási és átalvási probléma; a convulsio tartalmazza: grand mal convulsio; a menstruáció zavara tartalmazza: rendszertelen menstruáció, oligomenorrhoea, az oedema tartalmazza: generalizált oedema, perifériás oedema, ujjbenyomatot megtartó oedema. A paliperidon gyógyszerformákkal megfigyelt nemkívánatos hatások A paliperidon a riszperidon aktív metabolitja, ezért ezeknek a hatóanyagoknak (beleértve az orális és az injekciós formát) mellékhatás profilja vonatkozik egymásra. Kiegészítve a fenti mellékhatásokat, a paliperidon készítmények alkalmazásakor a következő mellékhatást figyelték meg, és ez előfordulhat Risperdal Consta-val. Szívbetegségek Posturalis orthostaticus tachycardia szindróma Anaphylaxiás reakció A forgalmazás megkezdését követően olyan betegeknél, akik az orális risperidont korábban jól tolerálták, a Risperdal Consta injekció beadását követően anaphylaxiás reakció ritka eseteit jelentették (lásd 4.4 pont). A gyógyszercsoportra jellemző hatások Mint egyéb antipszichotikumok esetén, nagyon ritkán QT-megnyúlásról számoltak be riszperidonnal a forgalomba hozatalt követően. QT-megnyúlást okozó antipszichotikumokkal kapcsolatban jelentett egyéb, a gyógyszercsoporttal összefüggő, szívműködést érintő hatások közt szerepel kamrai arrhythmia, kamrafibrilláció, ventricularis tachycardia, hirtelen halál, szívmegállás és Torsades de Pointes. Vénás thromboembolia Vénás thromboembolia eseteit, beleértve a tüdőembólia és a mélyvénás thrombosis eseteit, jelentették antipszichotikus gyógyszerekkel (a gyakoriság ismeretlen). Testtömeg-növekedés 12 hetes, dupla-vak, placebokontrollos vizsgálat befejezésekor ?7%-os testtömeg-növekedést tapasztaltak a Risperdal Consta-val kezelt betegek 9%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 6%-ánál. Risperdal Consta-val végzett egy éves, nyílt vizsgálat során az egyes betegek testtömeg-változása általában a kiindulási értékhez képest ?7% volt; a betegek 25%-ánál tapasztaltak ?7%-os testtömeg-növekedést. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb antipszichotikumok, ATC kód: N05AX08 Hatásmechanizmus A riszperidon egyedi tulajdonságokkal rendelkező szelektív monoaminerg antagonista. Nagy affinitást mutat a szerotoninerg 5-HT2 és a dopaminerg D2 receptorokhoz. A riszperidon az alfa1-adrenerg receptorokon és kisebb affinitással a H1-hisztamin és alfa2-adrenerg receptorokon is kötődik. A riszperidon nem rendelkezik affinitással a kolinerg receptorokhoz. Bár a riszperidon erős D2-antagonista, melyről úgy vélik, hogy mérsékli a schizophrenia pozitív tüneteit, kevésbé okoz motoros aktivitáscsökkenést és idéz elő katalepsziát, mint a klasszikus antipszichotikumok. A kiegyensúlyozott központi idegrendszeri szerotonin és dopamin antagonizmus révén csökkentheti az extrapiramidális mellékhatásra való hajlamot, és a terápiás hatást kiterjesztheti a schizophrenia negatív és affektív tüneteire. Klinikai hatásosság A Risperdal Consta (25 mg és 50 mg) hatásosságát pszichotikus betegségek (schizophrenia/schizoaffektív zavarok) manifesztációinak kezelésében a DMS-IV kritériumnak megfelelő, fekvő- ill. járó, felnőtt betegeknél 12 hetes, placebokontrollos vizsgálatban igazolták. Stabil állapotú, schizophreniás betegeknél végzett 12 hetes, összehasonlító vizsgálat azt mutatta, hogy a Risperdal Consta ugyanolyan hatásos, mint a szájon át szedhető formában adott riszperidon. A Risperdal Consta hosszú távú (50 hetes) biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt vizsgálatban is értékelték stabil állapotú, pszichotikus zavarokban szenvedő, fekvő- és járóbetegek körében, akiknél DSM-IV kritériumnak megfelelő schizophreniát vagy schizoaffektív zavart diagnosztizáltak. A Risperdal Consta hatásossága tartósan fennállt (lásd 1. ábra). 1. ábra Átlagos össz PANSS-pontszám a vizsgálat ideje alatt (LOCF - utolsó vizsgálati adat továbbvitelével) schizophreniában szenvedő betegeknél. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A Risperdal Consta-ból a riszperidon felszívódása teljes. Egyszeri Risperdal Consta intramuszkuláris injekció után a hatóanyag-leadási profil kezdeti, kis riszperidon-leadási fázisból (a dózis <1%-a) és 3 hetes késleltetési fázisból áll. A riszperidon fő hatóanyag leadása a 3. héttől kezdődik, a 4-6. héten fennmarad, majd a 7. héten csökken. A Risperdal Consta-kezelés első három hetében ezért kiegészítő szájon át szedhető antipszichotikumot kell adni (lásd 4.2 pont). A leadási profil és az adagolás kombinációja (intramuszkuláris injekció kéthetente) fenntartott terápiás plazmakoncentrációkat eredményez. A terápiás plazmakoncentrációk az utolsó Risperdal Consta injekció beadását követően 4-6 hétig fennmaradnak. Kéthetente alkalmazott 25 mg-os vagy 50 mg-os intramuszkuláris Risperdal Consta injekció adása után az aktív antipszichotikus frakció medián minimális és maximális plazmakoncentrációja sorrendben 9,9-19,2 ng/ml, ill. 17,9-45,4 ng/ml között változott. Nem tapasztaltak riszperidon-akkumulációt kéthetente adott 25-50 mg-os injekció hosszan tartó (12 hónapos) alkalmazását követően. A fenti vizsgálatokat intragluteális injekcióval végezték. A deltoidális és gluteális intramuszkuláris injekciók azonos adagokban bioekvivalensek, ezért helyettesíthetők. Eloszlás A riszperidon eloszlása gyors. Az eloszlási térfogat 1-2 l/ttkg. A plazmában a riszperidon albuminhoz és alfa1-glikoproteinsavhoz kötődik. A riszperidon plazmafehérje kötődése 90%-os, míg az aktív metabolit 9-hidroxi-riszperidoné 77%-os. Biotranszformáció és elimináció A riszperidon a CYP2D6 révén 9-hidroxi-riszperidonná metabolizálódik, amely a riszperidonhoz hasonló farmakológiai aktivitással rendelkezik. A riszperidon és a 9-hidroxi-riszperidon képezi az aktív antipszichotikus frakciót. A CYP2D6 genetikai polimorfizmust mutat. Extenzív CYP2D6 metabolizálók a riszperidont gyorsan 9-hidroxi-riszperidonná alakítják, míg gyenge metabolizálók sokkal lassabban alakítják át. Bár extenzív metabolizálókban a riszperidon szintje alacsonyabb és a 9-hidroxi-riszperidoné magasabb, mint a gyengén metabolizálókban a kombinált riszperidon- és 9-hidroxi-riszperidon- (azaz az antipszichotikus frakció) farmakokinetika egyszeri és ismételt adag beadása után hasonló extenzív és gyenge CYP2D6 metabolizálókban. A riszperidon másik metabolikus útja az N-dealkilálása. Emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a riszperidon klinikailag releváns koncentrációban, érdemben nem gátolja a citokróm P450 izoenzimeken, beleértve CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 és CYP3A5, metabolizálódó gyógyszerek lebomlását. Egy héttel a szájon át szedhető riszperidon alkalmazást követően az adag 70%-a a vizeletben és 14%-a a székletben választódik ki. A vizeletben az orálisan alkalmazott adag 35?45%-át teszi ki a riszperidon és a 9-hidroxi-riszperidon együtt. A maradékot inaktív metabolitok teszik ki. Az eliminációs fázis az utolsó Risperdal Consta injekciót követően megközelítőleg 7-8 héttel fejeződik be teljesen. Linearitás A riszperidon farmakokinetikája 25-50 mg-os dózistartományban kéthetenkénti injekcióként beadva lineáris. Időskor, máj- és vesekárosodás Per os riszperidon egyszeri adagjával végzett PK-vizsgálat átlagosan 43%-kal magasabb aktív antipszichotikus frakció plazmakoncentrációkat, 38%-kal hosszabb felezési időt, és az aktív antipszichotikus frakció 30%-kal csökkent clearance-ét mutatta idős betegeknél. Mérsékelt fokú vesebetegségben szenvedő felnőtteknél az aktív összetevő clearance-e ~48%-a volt a fiatal egészséges felnőtteknél (25-35 éves életkor) mért clearance értékeknek. Súlyos fokú vesebetegségben szenvedő felnőtteknél az aktív összetevő clearance-e a ~31%-a volt a fiatal egészséges felnőtteknél mért clearance értékeknek. Az aktív összetevő felezési ideje 16,7 óra volt fiatal felnőtteknél, 24,9 óra mérsékelt fokú vesebetegségben szenvedő felnőtteknél (vagy ~1,5-szer hosszabb, mint a fiatal felnőtteknél mért érték) és 28,8 óra súlyos vesebetegeknél (vagy ~1,7-szer hosszabb, mint a fiatal felnőtteknél). Májelégtelenségben szenvedő betegeknél a riszperidon plazmakoncentrációk normálisak voltak, de a plazmában a riszperidon átlagos szabad frakciója 37,1%-kal emelkedett. Mérsékelt és súlyos fokú májkárosodásban szenvedő felnőtteknél a riszperidon és aktív összetevőjének orális clearance-e valamint eliminációs felezési ideje nem különbözött szignifikánsan a fiatal egészségeseknél mért értékekben. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés A hatásosságot és a biztonságosságot értékelő III. fázisú klinikai vizsgálatok egyikében sem tapasztaltak összefüggést az aktív antipszichotikus frakció plazmakoncentrációi és a teljes PANSS (Positive And Negative Syndrome Scale), valamint a teljes ESRS (Extrapyramidal Symptom Rating Scale) értékei között az értékelő vizitek során. Nem, rassz és dohányzási szokások Populációs farmakokinetikai elemzés nem mutatott nyilvánvaló hatást a nem, rassz vagy dohányzási szokások tekintetében a riszperidon vagy az aktív antipszichotikus frakció farmakokinetikájára. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Patkányon és kutyán a per os riszperidonnal végzett (szub)krónikus toxicitási vizsgálatokhoz hasonlóan, a Risperdal Consta-val végzett kezelés (12 hónapig tartó intramuszkuláris alkalmazás) jelentősebb hatásai a prolaktin-mediált emlőmirigy stimuláció, a hím és nőstény genitális traktus változásai, továbbá a központi idegrendszeri (CNS - central nervous system) hatások voltak a riszperidon farmakodinámiás aktivitásával kapcsolatban. Per os riszperidonnal kezelt fiatal patkányokkal végzett toxicitási vizsgálatban a kölykök mortalitás növekedését és a fizikai fejlődés visszamaradását figyelték meg. Per os riszperidonnal kezelt fiatal kutyákon végzett 40-hetes vizsgálatban a szexuális érés késleltetett volt. Kutyákon az AUC érték alapján a maximális, humán, orális adag (1,5 mg/nap) 3,6-szorosa nem befolyásolta a serdülőkorúak hosszú csont növekedését, azonban a maximális, humán, per os adag 15-szörösének hatását figyelték meg a hosszú csont növekedésére és a szexuális érésre. A riszperidon patkányban és nyúlban nem volt teratogén. Riszperidonnal patkányon végzett reprodukciós vizsgálatok során nemkívánatos hatásokat észleltek a szülők párzási viselkedésében valamint az utódok születési súlyában és túlélésében. Patkányban az intrauterin expozíció felnőttkori kognitív deficittel társult. Vemhes állatoknál alkalmazott más dopamin antagonisták negatív hatással voltak az utódok tanulási képességére és motoros fejlődésére. Kéthetenként 40 mg/ttkg-os adagban 12, illetve 24 hónapon át adott Risperdal Consta hím és nőstény patkányokon osteodystrophiát okozott. Patkányban az osteodystrophiát kiváltó dózis testfelületre (mg/m2) számítva 8-szorosa volt a maximálisan javasolt humán adagnak és az ezzel összefüggő plazmaexpozíció 2-szerese volt az emberi alkalmazásnál a maximálisan ajánlott dózisban várható maximális expozíciónak. Kutyán nem figyeltek meg osteodystrophiát Risperdal Consta kéthetenkénti 20 mg/ttkg-os, 12-hónapig tartó adagolásakor. Ez a dózis a maximálisan javasolt humán dózis legfeljebb 14-szeresének megfelelő plazmaexpozíciót eredményezett. Genotoxikus hatást nem tapasztaltak. Mint az egy erős dopamin D2 antagonista esetében várható, a riszperidon patkányon és egéren végzett orális karcinogenitási vizsgálataiban az agyalapi mirigy adenomák (egér), endokrin hasnyálmirigy adenomák (patkány) és emlőmirigy adenomák (mindkét faj) számának növekedését észlelték. Risperdal Consta-val Wistar (Hannover) patkányokon végzett intramuszkuláris karcinogenitási vizsgálatban (5 és 40 mg/ttkg kéthetente) 40 mg/ttkg dózisnál hasnyálmirigy-, agyalapi mirigy- és mellékvesevelő tumor nagyobb gyakoriságát észlelték, míg 5 és 40 mg/ttkg esetén emlőmirigy tumorokat észleltek. Ezen per os és intramuszkuláris adagolásnál megfigyelt tumorok összefüggésben lehetnek a tartós dopamin D2 antagonizmussal és a hyperprolactinaemiával. Szövettenyészeten végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a prolaktin stimulálhatja a humán emlőtumorok sejtnövekedését. Hypercalcaemiát, amely bizonyítottan hozzájárul az adreno-medulláris tumorok gyakoribb előfordulásához Risperdal Consta-val kezelt patkányokban, mindkét kezelt csoportban megfigyeltek. Nincs bizonyíték arra, hogy a hypercalcaemia emberen phaeochromocytomát okozhatna. Renális tubuláris adenomák előfordulását észlelték kéthetenkénti, 40 mg/ttkg-os Risperdal Consta adaggal kezelt hím patkányokon. Nem észleltek vesetumorokat alacsony adaggal, fiziológiás sóoldattal (0,9%-os NaCl) vagy mikroszemcse vivőanyaggal kezelt kontroll csoportokban. Nem ismert a vesetumorok kialakulásának mechanizmusa Risperdal Consta-val kezelt hím Wistar (Hannover) patkányokban. Nem volt kimutatható kezeléssel összefüggő, emelkedett vesetumor incidencia az orális karcinogenitási vizsgálatok során Wistar (Wiga) patkányokon vagy orális riszperidonnal kezelt Swiss egereken. A patkány altörzsek között a különböző szervek tumor-profil különbségeinek kiderítése céljából végzett vizsgálatok alapján a karcinogenitási vizsgálatokban alkalmazott Wistar (Hannover) patkány altörzs alapvető eltéréseket mutat az orális karcinogenitási vizsgálatokban alkalmazott Wistar (Wiga) patkány altörzstől a spontán, korfüggő, nem-daganatos veseelváltozások, a szérum prolaktin-emelkedés és a riszperidon-kezelésre adott renális reakciók vonatkozásában. Tartós Risperdal Consta-kezelésben részesülő kutyákon nincsenek vesével kapcsolatos elváltozásokra utaló adatok. Az osteodystrophia, a prolaktin-mediált tumorok és a feltehetően patkány altörzs specifikus vesetumorok kockázatának relevanciája emberben nem ismert. Risperdal Consta nagy dózisaival történő kezelést követően az injekció beadásának helyén lokális irritációt figyeltek meg kutyán és patkányon. Patkányon végzett 24 hónapos intramuscularis karcinogenitási vizsgálatban a beadás helyén nem észlelték a tumor gyakoriságának növekedését sem a vivőanyaggal, sem a hatóanyaggal kezelt csoportban. In vitro és in vivo állati modellek azt mutatják, hogy a riszperidon QT-távolság megnyúlást okozhat, mely a betegekben a Torsades de Pointes elméletileg emelkedett kockázatával jár. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Tűmentes injekciós üveg toldalékeszközt tartalmazó kiszerelés * Egy port tartalmazó üveg. * Egy injekciós üveg toldalékeszköz szuszpendáláshoz. * Egy előretöltött fecskendő Risperdal Consta-hoz használandó oldószerrel. * Két Terumo SurGuard(r)3 tű intramuscularis injekcióhoz (egy 21G UTW 1-hüvelykes [0,8 mm × 25 mm] biztonsági tű, tűvédő eszközzel ellátva intradeltoidális alkalmazáshoz és egy 20G TW 2 hüvelykes [0,9 mm × 51 mm] biztonsági tű, tűvédő eszközzel ellátva intragluteális alkalmazáshoz). A Risperdal Consta 1× vagy 5× (összecsomagolt) kiszerelésben kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Használati utasítás a tűmentes injekciós üveg toldalék eszközt tartalmazó kiszereléshez Fontos információk Ahhoz, hogy a Risperdal Consta-t sikeresen alkalmazza, a fokozottan figyelnie kell az Alkalmazási utasításban leírt lépések betartására. A csomagolásban lévő összetevők alkalmazása Az ebben az egyadagos kiszerelésben található összetevőket kifejezetten a Risperdal Consta alkalmazásához tervezték. A Risperdal Consta kizárólag az egyadagos kiszerelésben található oldószerrel oldható fel. Az egyadagos kiszerelés EGYETLEN összetevőjét se helyettesítse mással. A feloldást követően ne tárolja a szuszpenziót. A kiülepedés elkerülése érdekében a feloldást követően amilyen hamar csak lehet, adja be az adagot. Megfelelő adagolás A Risperdal Consta tervezett dózisa bejuttatásának biztosítása érdekében az injekciós üveg teljes tartalmát be kell adni. Ne használja újra! A várt teljesítmény eléréséhez az orvosi eszköznek speciális jellemzőkkel bíró anyagokból kell készülniük. Jellemzői alapján ez egy egyszer használatos eszköz. Az eszköz egy későbbi, ismételt felhasználására irányuló bármilyen kísérlet károsan befolyásolhatja az eszköz integritását, vagy a teljesítménye romlásához vezethet. Az egyadagos kiszerelés tartalma 1. lépés A részegységek összeszerelése Vegye ki az egyadagos kiszerelést Csatlakoztassa az injekciós üveg adaptert az injekciós üveghez Várjon 30 percet Vegye ki az egyadagos kiszerelést a hűtőszekrényből, és a feloldás előtt hagyja azt legalább 30 percig szobahőmérsékleten állni. Ne melegítse semmilyen más módon. Távolítsa el az injekciós üvegről a kupakot. Pattintsa le a színes kupakot az injekciós üvegről. Alkoholos törlővel törölje le a szürke dugó tetejét. Hagyja a levegőn megszáradni. Ne távolítsa el a szürke gumidugót. Készítse elő az injekciós üveg adaptert Az ábrán látott módon fogja meg a steril buborékcsomagolást. Húzza le a papír hátlapot. Ne vegye ki az injekciós üveg adaptert a buborékcsomagolásból! Soha ne érintse meg a tüske végét. Ez kontaminációt eredményez. Csatlakoztassa az injekciós üveg adaptert az injekciós üveghez Helyezze az injekciós üveget egy szilárd felületre, és fogja meg az aljánál. Helyezze az injekciós üveg adaptert a szürke gumidugó közepe fölé. Nyomja függőlegesen lefelé az injekciós üveg adaptert az injekciós üvegre, amíg az stabilan a helyére nem pattan. Ne helyezze fel ferdén az injekciós üveg adaptert, különben az injekciós üvegbe történő áttöltés közben az oldószer szivároghat. Csatlakoztassa az előretöltött fecskendőt az injekciós üveg adapterhez Vegye le a steril buborékcsomagolást A szivárgás megelőzése érdekében tartsa az injekciós üveget függőlegesen. Fogja meg az injekciós üveg alját, és felfelé húzva vegye le a steril buborékcsomagolást. Ne rázza! Ne érjen hozzá az injekciós üveg adapteren lévő, szabaddá váló Luer csatlakozóhoz. Ez kontaminációt eredményez. Megfelelő módon fogja meg A fecskendő csúcsánál lévő fehér nyakrésznél fogja meg. Az összeszerelés alatt ne az üveg hengernél fogja meg a fecskendőt. Vegye le a kupakot A fehér nyakrésznél fogva pattintsa le a fehér kupakot. Ne csavarja és ne vágja le a fehér kupakot. Ne érintse meg a fecskendő csúcsát. Ez kontaminációt eredményez. A letört kupak kidobható. Csatlakoztassa a fecskendőt az injekciós üveg adapterhez Az injekciós üveg adaptert a szárnyánál fogja meg, hogy mozdulatlanul tartsa. Fogja meg a fecskendőt a fehér nyakrésznél, majd helyezze a csúcsát az injekciós üveg adapter Luer csatlakozó nyílásába. Ne fogja meg a fecskendő üveg hengerét. Ez a fehér nyakrész meglazulását vagy leválását okozhatja. Egy határozott, az óramutató járásával azonos irányú, csavaró mozdulattal csatlakoztassa a fecskendőt az injekciós üveg adapterhez, amíg az kellőképpen nem rögzül. Ne húzza meg túl szorosan! A túl szoros meghúzás a fecskendő csúcsának letörését okozhatja. 2. lépés A mikroszemcsék feloldása Az oldószer befecskendezése A fecskendőben lévő oldószer teljes mennyiségét fecskendezze az injekciós üvegbe. A mikroszemcsék szuszpendálása az oldószerben A dugattyúrudat folyamatosan lenyomva tartva, rázza erősen legalább 10 másodpercig, ahogy azt az ábra mutatja. Ellenőrizze a szuszpenziót. A megfelelő összekeverés után a szuszpenzió egyneműnek, sűrűnek és tejszínűnek néz ki. A mikroszemcsék láthatók lesznek a folyadékban. Azonnal folytassa a következő lépéssel, hogy a szuszpenzió ne ülepedjen le. Szívja fel a szuszpenziót a fecskendőbe Teljesen fordítsa fel az injekciós üveget. Lassan húzza ki a dugattyúrudat, hogy az injekciós üveg teljes tartalmát felszívja a fecskendőbe. Vegye le az injekciós üveg adaptert Fogja meg a fecskendő fehér nyakrészét, és csavarja le az injekciós üveg adapterről. A perforációnál tépje le az injekciós üveg címkéjének leválasztható részét. A beazonosíthatóság érdekében a leválasztott címkét ragassza fel a fecskendőre. Mind az injekciós üveget, mind az injekciós üveg adaptert a megfelelő módon dobja ki. 3. lépés Csatlakoztassa a tűt Válassza ki a megfelelő tűt Az injekció beadási helye alapján válassza ki a tűt (gluteális vagy deltoidális régió) Csatlakoztassa a tűt Az ábrán mutatott módon félig nyissa ki a buborékcsomagolást, és használja azt a tű tövének megfogásához. Fogja meg a fecskendő fehér nyakrészét, csatlakoztassa a fecskendőt a tű Luer csatlakozójához egy határozott, az óramutató járásával azonos irányú, csavaró mozdulattal, amíg az nem rögzül. Ne érjen hozzá a tű Luer csatlakozójához. Ez kontaminációt eredményez. Reszuszpendálja a mikroszemcséket Vegye le a buborékcsomagolást. Közvetlenül az injekció beadása előtt újra rázza fel erősen a fecskendőt, mivel némi leülepedés kialakul. 4. lépés Az adag befecskendezése Vegye le az átlátszó tűvédőt Az ábrán mutatott módon húzza hátra a fecskendő felé a biztonsági tűvédőt. Majd fogja meg a fecskendő fehér nyakrészét, és óvatosan, egyenesen húzza le az átlátszó tűvédőt. Ne csavarja az átlátszó tűvédőt, mert a Luer csatlakozó meglazulhat. A légbuborékok eltávolítása Tartsa a fecskendőt függőlegesen, és óvatosan ütögesse meg, hogy minden légbuborék felszálljon a tetejére. A levegő eltávolításához lassan, óvatosan nyomja be a dugattyúrudat. Az injekció beadása Azonnal fecskendezze be intramuscularisan (i.m.) a fecskendő teljes tartalmát a beteg glutealis vagy deltoid izomzatába. A glutealis injekciót a glutealis régió felső-külső kvadránsába kell beadni. Ne adja be intravénásan! A tű beborítása a biztonsági tűvédővel Egyik kezét használva nyomja a biztonsági tűvédőt 45 fokos szögben egy kemény, lapos felülethez. Határozott, gyors mozdulattal nyomja lefelé, amíg a tűt teljesen beborítja a biztonsági tűvédő. Kerülje el a tűszúrás okozta sérülést Ne használja mindkét kezét. Ne próbálja meg szándékosan eltávolítani vagy megrongálni a biztonsági tűvédőt. Ne próbálja meg kiegyenesíteni a tűt, vagy működésbe hozni a biztonsági tűvédőt, ha tű elhajlott vagy megsérült. A tűk megfelelő megsemmisítése A biztonság kedvéért ellenőrizze le, hogy a biztonsági tűvédő teljesen bezáródott. Dobja el egy éles eszközök tárolására szolgáló, engedélyezett tartályba. Az egyadagos kiszereléshez mellékelt, nem használt tűt is dobja ki. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Sértetlen, egy adagot magában foglaló doboz hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. Ha nem áll rendelkezésre hűtőszekrény, a felhasználás előtt a Risperdal Consta-t szobahőmérsékleten, legfeljebb 25oC-on, maximum 7 napig lehet tárolni. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Az elkészített gyógyszer tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2-8oC-on 3 év. Elkészítés után: kémiai és fizikai stabilitás 25oC-on 24 órán keresztül | 
