Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás
A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas egészségügyi szakembernek kell elindítania. A PREZISTA-kezelés elkezdése után a betegeket fel kell világosítani arról, hogy az egészségügyi szakemberrel történt egyeztetés nélkül ne változtassák meg a dózist, a gyógyszerformát és ne hagyják abba a kezelést.
A darunavir kölcsönhatásprofilja függ attól, hogy a ritonavirt vagy a kobicisztátot alkalmazzák-e farmakokinetikai hatásfokozóként. Ezért a darunavirnak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén különböző ellenjavallatai és javaslatai lehetnek, attól függően, hogy a vegyület hatását ritonavirral vagy kobicisztáttal fokozzák-e (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont).
Adagolás
A PREZISTA-t mindig orálisan, kobicisztáttal vagy alacsony dózisú ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásfokozóval és más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt kell alkalmazni, ezért az alkalmazott kobicisztát vagy ritonavir alkalmazási előírását is gondosan át kell tanulmányozni a PREZISTA-kezelés megkezdése előtt. A kobicisztát alkalmazása nem javallott napi kétszeri adagolási rendben történő alkalmazásra vagy 12 évesnél fiatalabb és 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél történő alkalmazásra.
Antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt betegek
Az ajánlott adagolási séma naponta egyszer 800 mg, naponta egyszer 150 mg kobicisztáttal vagy naponta egyszer 100 mg ritonavirrel és táplálékkal együtt bevéve.
Antiretrovirális kezelésben már részesült felnőtt betegek
Az ajánlott adagolási séma naponta kétszer 600 mg, napi kétszer 100 mg ritonavirrel és táplálékkal együtt bevéve.
A naponta egyszer 800 mg, naponta egyszer 150 mg kobicisztáttal vagy naponta egyszer 100 mg ritonavirrel, táplálékkal együtt bevéve adagolási séma antiretrovirális kezelésben már részesült, darunavir rezisztenciához kapcsolódó mutációk (DRV-RAM-ok*) nélküli betegek kezelésére alkalmazható, amennyiben a HIV-1 RNS értéke < 100 000 kópia/ml és CD4+ sejtszám ? 100 × 106 sejt/l.
* DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V
Amennyiben a HIV-1 genotípus meghatározás nem elérhető, az ajánlott adagolási séma naponta kétszer 600 mg, naponta kétszer 100 mg ritonavirrel és táplálékkal együtt bevéve.
Antiretrovirális kezelésben még nem részesült gyermekek (3 év és betöltött 18. életév közötti és legalább 15 kg)
A ritonavirral vagy kobicisztáttal együtt szedett, és étellel együtt bevett PREZISTA testtömegen alapuló dózisát gyermekgyógyászati betegeknél az alábbi táblázat mutatja. A PREZISTA mellett alkalmazott kobicisztát dózisát 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem állapították meg.
Javasolt adagolás a korábban PREZISTA-val és ritonavirrala vagy kobicisztáttalb még nem kezelt (3 év és betöltött 18. életév közötti) gyermekgyógyászati betegeknéla
Testtömeg (kg)
Dózis (naponta egyszer, étellel együtt)
? 15 kg - < 30 kg
600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir naponta egyszer
? 30 kg - < 40 kg
675 mg (6,8 ml)c PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir naponta egyszer
? 40 kg
800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir naponta egyszer vagy 800 mg (8 ml) PREZISTA/150 mg (tabletta) kobicisztátb naponta egyszer
a ritonavir belsőleges oldat: 80 mg/ml
b
12 éves és idősebb serdülők
c a szuszpenzióban történő kényelmes adagolás érdekében felkerekítve
Antiretrovirális kezelésben már részesült (3 év és betöltött 18. életév közötti, és legalább 15 kg testtömegű) gyermekek és serdülők
A naponta kétszeri PREZISTA-t ritonavirrel és táplálékkal együtt ajánlott bevenni.
Az étellel együtt bevett ritonavirral vagy kobicisztáttal szedett, napi egyszeri PREZISTA adagolási rend alkalmazható azoknál a betegeknél, akik korábban már kaptak antiretrovirális gyógyszereket, de nincsenek darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációik (DRV-RAM-ok)*, és akiknél a HIV-1 RNS < 100 000 kópia/ml, és a CD4+ sejtszám ? 100 × 106 sejt/l.
* DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V
A ritonavirral vagy kobicisztáttal együtt szedett PREZISTA testtömegen alapuló dózisát gyermekgyógyászati betegeknél az alábbi táblázat mutatja. A PREZISTA és az alacsony dózisú ritonavir ajánlott dózisa nem haladhatja meg a felnőttnek ajánlott dózist (600/100 mg naponta kétszer vagy 800/100 mg naponta egyszer). A kobicisztáttal együtt szedett PREZISTA dózisa a 12 éves és idősebb, legalább 40 kg-os testtömegű, serdülő betegeknél naponta egyszer 800/150 mg, étellel együtt bevéve. A PREZISTA mellett alkalmazott kobicisztát dózisát 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem állapították meg.
PREZISTA és ritonavira vagy kobicisztátb ajánlott dózisa kezelésben már részesült (3 év és betöltött 18. életév közötti) gyermekeknek
Testtömeg (kg)
Dózis (naponta egyszer, étellel együtt)
Dózis (naponta kétszer, étellel együtt)
? 15 kg-< 30 kg
600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg
(1,2 ml) ritonavir naponta egyszer
380 mg (3,8 ml) PREZISTA/50 mg
(0,6 ml) ritonavir naponta kétszer
? 30 kg-< 40 kg
675 mg (6,8 ml)c PREZISTA/100 mg
(1,2 ml) ritonavir naponta egyszer
460 mg (4,6 ml) PREZISTA/60 mg
(0,8 ml) ritonavir naponta kétszer
? 40 kg
800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg
(1,2 ml) ritonavir naponta egyszer vagy
800 mg (8 ml) PREZISTA/150 mg
(tabletta) kobicisztátb naponta egyszer
600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg
(1,2 ml) ritonavir naponta kétszer
a ritonavir belsőleges szuszpenzió: 80 mg/ml
b
12 éves és idősebb serdülők
c a szuszpenzióban történő kényelmes adagolás érdekében felkerekítve
A retrovírus-ellenes kezelést már kapott gyermekgyógyászati betegeknél a HIV genotípus vizsgálata javasolt. Ugyanakkor, ha a HIV genotípus vizsgálat nem lehetséges, a korábban HIV-proteázinhibitort nem kapott gyermekgyógyászati betegeknek a PREZISTA-t (ritonavirral vagy kobicisztáttal együtt bevéve) a napi egyszeri adagolási rend szerint javasolt adni, míg a korábban HIV-proteázinhibitort már kapott betegeknek a ritonavirral együtt szedett PREZISTA-t a napi kétszeri adagolási rend szerint javasolt adni.
A PREZISTA belsőleges szuszpenzió olyan betegek esetén alkalmazható, akik nem képesek a PREZISTA tablettát lenyelni. A PREZISTA 75 mg-os, 150 mg-os, 400 mg-os, 600 mg-os és 800 mg-os filmtabletta formában is elérhető.
Kihagyott dózisra vonatkozó ajánlások
Az alábbi ajánlás a darunavir kobicisztát vagy ritonavir jelenlétében mutatott plazmafelezési idején és azon alapul, hogy a javasolt adagolási intervallum kb. 12 óra (naponta kétszeri adagolási rend esetén) vagy megközelítőleg 24 óra (naponta egyszeri adagolási rend esetén.
? Amennyiben napi kétszeri adagolási rendet alkalmaz: ha a beteg a szokásos időtől számított 6 órán belül elfelejti bevenni a PREZISTA és/vagy a ritonavir dózisát, utasítani kell, hogy ezt pótolja az előírt PREZISTA és ritonavir dózis étellel együtt történő minél előbbi bevételével. Ha a szokásos bevételi időt követően több mint 6 óra telik el, a kihagyott dózist a beteg ne pótolja és a továbbiakban az eredeti adagolási előírást kövesse.
? Amennyiben napi egyszeri adagolási rendet alkalmaz: ha a beteg a szokásos időtől számított 12 órán belül elfelejti bevenni a PREZISTA és/vagy a kobicisztát vagy a ritonavir dózisát, utasítani kell, hogy ezt pótolja az előírt PREZISTA és kobicisztát vagy ritonavir dózis étellel együtt történő minél előbbi bevételével. Ha a szokásos bevételi időt követően több mint 12 óra telik el, a kihagyott dózist a beteg ne pótolja és a továbbiakban az eredeti adagolási előírást kövesse.
Ha egy beteg a gyógyszer bevételét követő 4 órán belül hányna, akkor amilyen hamar csak lehet, étel fogyasztása mellett egy másik dózis PREZISTA-t kell bevennie kobicisztáttal vagy ritonavirral együtt. Ha egy beteg a gyógyszer bevételét követően több mint 4 órával hányna, akkor a betegnek a következő, szokásos, tervezett időpontig nem kell bevennie egy másik dózis PREZISTA-t kobicisztáttal vagy ritonavirral.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Ebben a populációban kevés információ áll rendelkezésre és ezért a PREZISTA-t ebben a korcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás
A darunavir a máj útján metabolizálódik. Enyhe (Child-Pugh A stádium) vagy közepes fokú (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott a dózismódosítás, de az ilyen betegeknél a PREZISTA-t óvatosan kell alkalmazni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Alkalmazása súlyos májkárosodásban a darunavir-expozíció emelkedését és a biztonságosság csökkenését eredményezheti, ezért a PREZISTA-t súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) tilos alkalmazni (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség a darunavir/ritonavir dózisának módosítására vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont). A kobicisztátot dialízisben részesülő betegeknél nem vizsgálták, és ezért ezeknél a betegeknél nincs a darunavir/kobicisztát alkalmazására vonatkozó javaslat.
A kobicisztát gátolja a kreatinin tubuláris szekrécióját, és a szérum kreatininszint mérsékelt emelkedését és a kreatinin-clearance mérsékelt csökkenését okozhatja. Ennélfogva a kreatinin-clearance renalis eliminációs kapacitás becslésére történő alkalmazása félrevezető lehet. Ezért a kobicisztátot, mint a darunavir farmakokinetikai hatásfokozóját nem szabad elkezdeni az olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb mint 70 ml/perc, ha bármelyik egyidejűleg alkalmazott szer a kreatinin-clearance alapján a dózis módosítását igényli: például az emtricitabin, lamivudin, tenofovir dizoproxil (mint fumarát, foszfát vagy szukcinát) vagy adefovir dipovoxil.
A kobicisztátra vonatkozó információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában.
Gyermekek és serdülők
A PREZISTA nem alkalmazható gyermekeknél
- 3 éves kor alatt biztonságossági megfontolások miatt (lásd 4.4 és 5.3 pont), vagy
- 15 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknek, mivel ebben a populációban a dózist nem határozták meg kellő számú betegnél (lásd 5.1 pont).
A kobicisztáttal együtt szedett PREZISTA-t nem szabad olyan, 3 év és betöltött 12. életév közötti gyermekeknél alkalmazni, akiknek a testtömege <40 kg, mert az ezeknél a gyermekeknél alkalmazandó kobicisztát dózisát nem állapították meg (lásd 4.4 és 5.3 pont).
Terhesség és a szülést követő időszak
Nem szükséges a darunavir/ritonavir dózis módosítása a terhesség és a szülést követő időszak alatt. Ezért a PREZISTA/ritonavir-t a terhesség ideje alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha a potenciális előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat (lásd 4.4, 4.6 és 5.2 pont).
A terhesség alatti 800/150 mg darunavir/kobicisztát-kezelés alacsony darunavir-expozíciót eredményez (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ezért a PREZISTA/kobicisztát-kezelést nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és egy alternatív kezelési rendre kell átállni azoknál a nőknél, akik a
PREZISTA/kobicisztát-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.4 és 4.6 pont). A PREZISTA/ritonavir megfontolható alternatívaként.
Az alkalmazás módja
A betegeket utasítani kell arra, hogy a PREZISTA-t a kobisztáttal vagy az alacsony dózisú ritonavirrel együtt az étkezés befejezését követő 30 percen belül vegyék be. A táplálék típusa nem befolyásolja a darunavir-expozíciót (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).
A PREZISTA szuszpenziót szájon át alkalmazzák. Minden dózis előtt jól rázza fel az üveget. A szájon át történő alkalmazásra való adagoló pipettát ne használja semmilyen más gyógyszerhez.
Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Javasolt a virológiai válaszreakció rendszeres értékelése. Virológiai válaszreakció hiánya vagy elvesztése esetén rezisztencia vizsgálatot kell végezni.
A PREZISTA-t mindig szájon át, kobicisztáttal vagy kis dózisú ritonavirral, mint farmakokinetikai hatásfokozóval, és más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban kell adni (lásd 5.2 pont). Ezért a PREZISTA-kezelés elkezdése előtt az alkalmazott kobicisztát vagy ritonavir Alkalmazási előírását el kell olvasni.
A ritonavir dózisának a 4.2 pontban javasolt dózisnál nagyobb emelése nem befolyásolta jelentősen a darunavir koncentrációját. A kobicisztát vagy ritonavir dózisának megváltoztatása nem javasolt.
A darunavir elsősorban ?1-glikoproteinsavhoz kötődik. Ez a fehérjekötődés koncentrációfüggő, ami a kötődés telíthetőségét jelzi. Ezért nem zárható ki, hogy az ?1-glikoproteinsavhoz erősen kötődő gyógyszereket a darunavir kiszoríthatja a fehérjekötésből (lásd 4.5 pont).
Antiretrovirális kezelésben már részesült betegek - napi egyszeri adagolás
A napi egyszeri PREZISTA kobicisztáttal vagy alacsony dózisú ritonavirral kombinálva nem adható egy vagy több darunavir rezisztenciával összefüggő mutáció (DRV-RAM-ok) esetén vagy ha a HIV-1 RNS értéke ? 100 000 kópia/ml vagy ha a CD4+sejtszám < 100 × 106 sejt/l (lásd 4.2 pont). Az olyan kombinációkat, melyekben az optimalizált háttér-kezelés (Optimised Background Regimen; OBR) nem kettő vagy több nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort (NRTI) foglalt magában, nem vizsgálták ebben a betegcsoportban. Korlátozott adat áll rendelkezésre a B-től eltérő HIV-1 törzsekkel (clades) fertőzött betegekkel kapcsolatban (lásd 5.1 pont).
Gyermekek és serdülők
A PREZISTA nem ajánlott 3 éves kor alatti vagy 15 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknek (lásd 4.2 és 5.3 pont).
Terhesség
A PREZISTA/ritonavir-t a terhesség ideje alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha a potenciális előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat. Elővigyázatosság szükséges azoknál a terhes betegeknél, akiknél egyidejűleg olyan más gyógyszerek adására is szükség van, amelyek tovább csökkenthetik a darunavir-expozíciót (lásd 4.5 és 5.2 pont).
A második és harmadik trimeszter alatti, napi egyszeri 800/150 mg darunavir/kobicisztát-kezelésről kimutatták, hogy alacsony darunavir-expozíciót eredményez, és a Cmin-szint csökkenése megközelítőleg 90%-os (lásd 5.2 pont). A kobicisztát-szint csökken, és feltehetőleg nem biztosít kielégítő hatásfokozást. A darunavir-expozíció jelentős csökkenése virológiai sikertelenséget eredményezhet, valamint a HIV-fertőzés anyáról-gyermekre történő transzmissziójának fokozott kockázatával járhat. Ezért a PREZISTA/kobicisztát-kezelést nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és egy alternatív kezelési rendre kell átállni azoknál nőknél, akik a PREZISTA/kobicisztát-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.2 és 4.6 pont). Az alacsony dózisú ritonavirral adott PREZISTA megfontolható alternatívaként.
Idős betegek
Mivel a PREZISTA alkalmazásával kapcsolatban korlátozott információ áll rendelkezésre 65 éves vagy ennél idősebb betegek esetében, ezért a PREZISTA-t idősebb betegeken óvatosan kell alkalmazni, mivel ebben a korcsoportban számításba kell venni a csökkent májfunkció és a kísérőbetegségek gyakoribb előfordulását és az egyéb egyidejűleg alkalmazott terápiát (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Súlyos bőrreakciók
A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési program során (N = 3063) a betegek 0,4%-nál súlyos bőrreakciókat jelentettek, melyeket láz és/vagy a transzaminázok szintjének emelkedése kísérhet. A
DRESS-t (eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütés) és Stevens-Johnson-szindrómát ritkán (< 0,1%), továbbá a forgalomba hozatalt követően toxicus epidermalis necrolysist és akut, generalizált exanthemás pustulosist jelentettek. A PREZISTA adását azonnal meg kell szakítani, ha súlyos bőrreakció okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek. Ezek lehetnek többek között súlyos bőrkiütés vagy lázzal járó bőrkiütés, általános gyengeség, fáradtság, izom- vagy ízületi fájdalmak, hólyagok, szájnyálkahártya léziók, conjunctivitis, hepatitis és/vagy eosinophilia.
Gyakrabban fordult elő bőrkiütés a kezelésben már részesült olyan betegeknél, akik
PREZISTA/ritonavir kombinációt és raltegravirt kaptak, mint olyan betegeknél, akik
PREZISTA/ritonavir kombinációt raltegravir nélkül vagy raltegravirt PREZISTA nélkül kaptak (lásd 4.8 pont).
A darunavir molekula egy szulfonamid részt tartalmaz. A PREZISTA-t óvatosan kell alkalmazni ismert szulfonamid-érzékenység esetén.
Hepatotoxicitás
Gyógyszer-indukálta hepatitist (pl. akut hepatitis, cytolyticus hepatitis) jelentettek a PREZISTA esetén. A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési program (N = 3063) során PREZISTA/ritonavir kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek 0,5%-nál jelentettek hepatitist. Előzetesen fennálló májműködési zavarban, beleértve a krónikus, aktív hepatitis B vagy C fertőzést, szenvedő betegeknél fokozott a májműködési zavarok, köztük a súlyos vagy potenciálisan végzetes hepaticus nemkívánatos események kockázata. Egyidejű hepatitis B vagy C vírusellenes antivirális kezelés esetén kérjük, olvassa el ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazási előírását is.
Megfelelő laboratóriumi vizsgálatot kell végezni a kobicisztáttal vagy kis dózisú ritonavirral kombinált PREZISTA-kezelés elkezdése előtt, és a betegeket a kezelés során monitorozni kell. Az SGOT/SGPT (ASAT/ALAT)-értékek gyakoribb ellenőrzése megfontolandó az egyidejűleg krónikus hepatitisben vagy cirrhosisban is szenvedő, illetve a kezelés előtt emelkedett májenzimszinttel rendelkező betegeknél, főképpen a kobicisztáttal vagy kis dózisú ritonavirral kombinált PREZISTA-kezelés első néhány hónapjában.
Ha a kobicisztáttal vagy kis dózisú ritonavirral kombinált PREZISTA-kezelést alkalmazó betegeknél májműködési zavar megjelenésére, illetve fokozódására utaló tünet (beleértve a májenzimek szintjének klinikailag jelentős emelkedését és/vagy olyan tüneteket, mint a fáradtság, anorexia, hányinger, sárgaság, sötét vizelet, a máj nyomásérzékenysége, hepatomegalia) jelentkezik, akkor azonnal mérlegelni kell a kezelés megszakítását vagy abbahagyását.
Egyidejűleg fennálló kóros állapotok
Májkárosodás
A PREZISTA biztonságosságát és hatásosságát súlyos májbetegségben szenvedő betegeken nem vizsgálták, ezért a PREZISTA adása ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek. A szabad darunavir plazmakoncentrációjának emelkedése miatt a PREZISTA-t óvatosan kell alkalmazni enyhe és közepes fokú májkárosodásban (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség különös elővigyázatosságra vagy a darunavir/ritonavir dózis módosítására. Mivel a darunavir és a ritonavir nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel jelentős mértékben eltávolíthatók lennének. Ezért nincs szükség különösebb elővigyázatossági intézkedésekre vagy dózismódosításokra ezen betegek körében (lásd 4.2 és 5.2 pont). A kobicisztátot dialízis-kezelésben részesülő betegeknél nem vizsgálták, ezért ezeknél a betegeknél nincs a darunavir/kobicisztát alkalmazására vonatkozó javaslat (lásd 4.2 pont).
A kobicisztát a kreatinin tubuláris szekréciójának gátlása következtében csökkenti a számított kreatinin-clearance-et. Ezt tekintetbe kell venni, ha a kobicisztáttal együtt adott darunavirt olyan betegeknek adják, akiknél a számított kreatinin-clearance-et alkalmazzák az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer dózisának módosítására (lásd 4.2 pont és kobicisztát Alkalmazási előírás).
Jelenleg nincs elégséges mennyiségű adat annak meghatározására, hogy a tenofovir dizoproxil és a kobicisztát egyidejű alkalmazása a renalis mellékhatások nagyobb kockázatával jár-e, mint a tenofovir dizoproxilt kobicisztát nélkül tartalmazó kezelési rendeké.
Hemofíliás betegek
Fokozott vérzékenység előfordulását jelentették, beleértve a spontán bőr haematomákat és a haemarthrost is, A és B típusú hemofíliában szenvedő, proteáz-inhibitorral (PI) kezelt betegeken. Néhány beteg kiegészítő kezelésként VIII-as faktort is kapott. A jelentett esetek több mint felében a PI-kezelést folytatták, vagy újraindították a kezelés félbeszakítását követően. Ok-okozati összefüggést feltételeznek, bár a hatásmechanizmus még nem tisztázott. Ezért a hemofíliás betegek figyelmét fel kell hívni a fokozott vérzékenység lehetőségére.
Testtömeg és anyagcsere-paraméterek
Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Osteonecrosis
Bár az osteonecrosis etiológiájára nézve multifaktoriálisnak tekinthető (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót, a magasabb testtömeg indexet), előfordulását különösen előrehaladott HIV-betegség és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, röviden: CART) esetén jelentették. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmakat, az ízületek merevségét vagy mozgási nehézségeket észlelnek.
Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma
Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben, ami súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Ide tartoznak például a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii (korábbi nevén Pneumocystis carinii) okozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. PREZISTA és alacsony dózisú ritonavir együttadása során klinikai vizsgálatokban herpes simplex és herpes zoster fellángolását figyelték meg.
Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont).
Gyógyszerkölcsönhatások
Számos olyan interakciós vizsgálatot végeztek, ahol a darunavirt az ajánlottnál alacsonyabb dózisokban adták. Ezért feltételezhetően alábecsülték az együtt alkalmazott gyógyszerekre kifejtett hatásokat, és szükséges lehet a biztonságosság klinikai monitorozása. A más gyógyszerekkel való kölcsönhatásokat lásd részletesen a 4.5 pontban.
Farmakokinetikai hatásfokozó és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek
A darunavirnak eltérő a kölcsönhatásprofilja, attól függően, hogy a vegyület hatását ritonavirral vagy kobicisztáttal fokozzák-e:
- A kobicisztát hatásfokozóval kiegészített darunavir érzékenyebb a CYP3A indukcióra: a darunavir/kobicisztát és az erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazása ezért ellenjavallt (lásd 4.3 pont), és az egyidejű alkalmazása gyenge - közepesen erős CYP3A4-induktorokkal nem javasolt (lásd 4.5 pont). A darunavir/ritonavir és darunavir/kobicisztát erős CYP3Ainduktorokkal, mint például lopinavirral/ritonavirral, rifampicinnel és közönséges orbáncfüvet, Hypericum perforatum-ot tartalmazó gyógynövénykészítményekkel történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 pont).
- A ritonavirral ellentétben a kobicisztátnak nincs az enzimekre vagy a transzport proteinekre gyakorolt indukáló hatása (lásd 4.5 pont). A farmakológiai hatásfokozó ritonavirről kobicisztátra történő átállításakor a darunavir/kobicisztát-kezelés első két hete alatt elővigyázatosság szükséges, különösen akkor, ha bármelyik egyidejűleg adott gyógyszer dózisát a farmakológiai hatásfokozóként adott ritonavir alkalmazás alatt emelték vagy módosították. Ezekben az esetekben az egyidejűleg adott gyógyszer dózisának csökkentésére lehet szükség.
Efavirenzet kombinációban adva hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val szuboptimális darunavir
Cmin-t eredményezhet. Ha az efavirenzet PREZISTA-val kombinációban alkalmazzák, a 600/100 mg PREZISTA/ritonavirt naponta kétszer kell alkalmazni. Lásd a PREZISTA 75 mg, 150 mg és 600 mg tabletta alkalmazási előírását (lásd 4.5 pont).
Életet veszélyeztető és fatális gyógyszerinterakciókat jelentettek kolhicinnel és a CYP3A-, illetve a P-glikoprotein erős inhibitoraival kezelt betegek esetén (P-gp; lásd 4.3 és 4.5 pont).
A PREZISTA belsőleges szuszpenzió metil-parahidroxibenzoát-nátriumot (E219) tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat (késleltetett lehet).
A PREZISTA belsőleges szuszpenzió kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A PREZISTA kobicisztáttal vagy ritonavirrel kombinációban nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban néhány betegen szédülést jelentettek a PREZISTA és kobicisztát vagy alacsony dózisú ritonavir kombinációt tartalmazó kezelések során, amit figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességének megítélésekor (lásd 4.8 pont).
4.9 Túladagolás
A PREZISTA és kobicisztát vagy alacsony dózisú ritonavir kombináció akut túladagolására vonatkozóan kevés a humán tapasztalat. Egészséges önkénteseknek önmagában egyszeri maximálisan 3200 mg darunavirt tartalmazó belsőleges oldatot, illetve ritonavirrel kombinálva, maximálisan 1600 mg darunavirt tartalmazó tablettát adagolva nem tapasztaltak mellékhatásra utaló tüneteket.
A PREZISTA túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. A PREZISTA túladagolás kezelése az általános szupportív terápiát jelenti, beleértve a vitális jelek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Mivel a darunavir nagymértékben kötődik a fehérjéhez, ezért nem valószínű, hogy a dialízis hasznos lehet a hatóanyag jelentős mértékű eltávolítására.
Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A darunavir kölcsönhatásprofilja attól függően eltérő lehet, hogy a ritonavirt vagy a kobicisztátot alkalmazzák-e farmakológiai hatásfokozóként. A darunavir és egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén adott javaslatok ezért eltérőek lehetnek, attól függően, hogy a darunavir hatását ritonavirral vagy kobicisztáttal fokozzák-e (lásd 4.3 és 4.4 pont), és elővigyázatosság is szükséges a kezelés első időszaka alatt, ha a farmakológiai hatásfokozót ritonavirről kobicisztátra állítják át (lásd 4.4 pont).
A darunavir-expozíciót befolyásoló gyógyszerek (ritonavir, mint farmakológiai hatásfokozó) A darunavirt és a ritonavirt a CYP3A metabolizálja. A CYP3A aktivitását indukáló gyógyszerek várhatóan növelik a darunavir és a ritonavir clearance-ét, ami ezen vegyületek, és ennek következtében a darunavir csökkent plazmakoncentrációját eredményezi, ami a terápiás hatás csökkenéséhez és rezisztencia lehetséges kialakulásához vezethet (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ellenjavallt CYP3A-induktorok közé tartozik a rifampicin, a közönséges orbáncfű és a lopinavir.
A darunavir és a ritonavir olyan, egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek gátolják a CYP3A-t, csökkentheti a darunavir és a ritonavir clearance-ét, ami a darunavir és a ritonavir emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti. Erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, és elővigyázatosság indokolt, ezeket a kölcsönhatásokat az alábbi interakciós táblázat írja le (pl. indinavir, azol-típusú gombaellenes szerek, mint például klotrimazol).
A darunavir-expozíciót befolyásoló gyógyszerek (kobicisztát, mint farmakológiai hatásfokozó) A darunavirt és a kobicisztátot a CYP3A metabolizálja, és a CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazás ezért a darunavir szubterápiás plazma-expozícióját eredményezheti. A kobicisztát hatásfokozóval kiegészített darunavir érzékenyebb a CYP3A-indukcióra, mint a ritonavir hatásfokozóval kiegészített darunavir: a darunavir/kobicisztát egyidejű alkalmazása erős
CYP3A-induktor gyógyszerekkel (pl. közönséges orbáncfű, rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A darunavir/kobicisztát gyenge - közepesen erős
CYP3A-induktorokkal (pl. efavirenz, etravirin, nevirapin, flutikazon és boszentán) történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd az alábbi interakciós táblázatot).
Az erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazásra vonatkozóan ugyanezek az ajánlások érvényesek, független attól, hogy a darunavir hatását ritonavirral vagy kobicisztáttal fokozzák-e (lásd a fenti pontot).
Gyógyszerek, melyekre hatással lehet a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir A darunavir és a ritonavir a CYP3A, CYP2D6 és P-gp inhibitora. A darunavir/ritonavir együttadása olyan gyógyszerekkel, amelyeket elsősorban a CYP3A és/vagy a CYP2D6 metabolizál vagy a P-gp transzportál, ezen gyógyszerek emelkedett plazmakoncentrációját okozhatja, ezáltal terápiás hatásuk és mellékhatásaik fokozódhatnak vagy elhúzódhatnak.
A hatásfokozóval kiegészített darunavir és olyan hatóanyagok együttes alkalmazása, amelyeknek az aktív metabolitja(i) a CYP3A izoenzim által keletkeznek, ezen aktív metabolit(ok) csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami ezen gyógyszerek terápiás hatásának elvesztéséhez vezethet. Ezeket a gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi "Interakció táblázat" írja le.
A darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombináció nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, és amelyek emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes állapotokhoz vezethet (szűk terápiás index) (lásd 4.3 pont).
A ritonavir által kiváltott teljes farmakokinetikai hatásfokozódás kb. 14-szeres szisztémás darunavir expozíciót eredményezett abban az esetben, ha az egyszeri 600 mg orális darunavir dózist naponta kétszer alkalmazott 100 mg ritonavirrel kombinálták. Ezért a darunavir kizárólag farmakokinetikai hatásfokozóval adható együtt. (lásd 4.4 és 5.2 pont).
A CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 citokróm izoenzimek révén metabolizálódó gyógyszerek keverékével végzett klinikai vizsgálat a darunavir/ritonavir kombináció jelenlétében a CYP2C9 és CYP2C19 aktivitásának fokozódását és a CYP2D6 aktivitásának gátlását mutatta, mely az alacsony dózisú ritonavir jelenlétének tulajdonítható. Darunavir, ritonavir és az elsődlegesen a CYP2D6 izoenzim révén metabolizálódó gyógyszerek (pl. flekainid, propafenon, metoprolol) együttadása ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti, mely fokozhatja vagy elnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaikat. Darunavir és ritonavir együttadása az elsődlegesen a CYP2C9 (pl. warfarin) és a CYP2C19 (pl. metadon) izoenzimek révén metabolizálódó gyógyszerekkel ezen gyógyszerek szisztémás expozíciójának csökkenését eredményezheti, mely csökkentheti vagy rövidítheti terápiás hatásukat.
Bár a CYP2C8-ra kifejtett hatást csak in vitro vizsgálták, a darunavir, a ritonavir és az elsődlegesen a CYP2C8 izoenzim révén metabolizálódó gyógyszerek (pl. paklitaxel, roziglitazon, repaglinid) együttadása ezen gyógyszerek szisztémás expozíciójának csökkenését eredményezheti, mely csökkentheti vagy rövidítheti terápiás hatásukat.
A ritonavir gátolja a P-glikoprotein, OATP1B1 és OATP1B3 transzportereket, és ezen transzporterek szubsztrátjaival történő egyidejű alkalmazása ezeknek a vegyületeknek az emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti (pl. dabigatrán-etexilát, digoxin, sztatinok és boszentán; lásd az alábbi interakciós táblázatot).
Gyógyszerek, melyekre hatással lehet a kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir
A ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirra vonatkozó ajánlások hasonlóak a kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirra vonatkozó ajánlásokhoz, a CYP3A4, CYP2D6, P-glikoprotein, OATP1B1 és OATP1B3 szubsztrátok tekintetében (lásd a fenti pontban bemutatott ellenjavallatokat és javaslatokat). A kobicisztát 150 mg darunavir 800 mg-mal együtt, naponta egyszer adva hasonló módon fokozza a darunavir farmakokinetikai paramétereit, mint a ritonavir (lásd 5.2 pont).
A ritonavirral ellentétben a kobicisztát nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy UGT1A1 enzimeket. A kobicisztátra vonatkozó további információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában.
Interakció táblázat
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Az interakciós vizsgálatok egy részét (az alábbi táblázatban #M-tel jelölve) a darunavir javasolt dózisánál alacsonyabb dózisokkal vagy eltérő adagolási renddel végezték (lásd 4.2 pont). Ezért előfordulhat, hogy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre gyakorolt hatások túl alacsonyra lettek becsülve, és a klinikai biztonságosság monitorozása lehet indokolt.
A darunavir kölcsönhatásprofilja függ attól, hogy a ritonavirt vagy a kobicisztátot alkalmazzák-e farmakokinetikai hatásfokozóként. Ezért a darunavirnak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén különböző javaslatai lehetnek, attól függően, hogy a vegyület hatását ritonavirral vagy kobicisztáttal fokozzák-e. Ugyanazok az ajánlások érvényesek, kivéve, ha kifejezetten más kerül jelzésre. A kobicisztátra vonatkozó további információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában.
A darunavir/ritonavir és az antiretrovirális és nem-antiretrovirális gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat az alábbi táblázat tartalmazza. Minden egyes farmakokinetikai paraméterre vonatkozó nyíl iránya a geometriai átlagarány 90%-os megbízhatósági intervallumán alapul, és (-), ha a 80-125%-os tartományba, (ˇ), ha az alá és (^), ha a fölé esik (nincs adat "NA").
Az alábbi táblázatban a specifikus farmakokinetikai hatásfokozó megnevezésre kerül, ha az ajánlások eltérőek. Amikor az ajánlások az alacsony dózisú ritonavirral vagy kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott PREZISTA esetén azonosak, akkor a "hatásfokozóval kiegészített PREZISTA" kifejezés kerül alkalmazásra.
Az alábbi, gyógyszer-interakciós példákat bemutató lista nem teljes, ezért minden, a PREZISTA-val együtt adott gyógyszer kísérőiratát el kell olvasni a metabolizmus útjával, interakciós útvonalakkal, potenciális kockázatokkal, és az együttadásra vonatkozó megfelelő intézkedésekkel kapcsolatos információkért.
INTERACIÓK MÁS GYÓGYSZEREKKEL ÉS ADAGOLÁSI AJÁNLÁSOK
Gyógyszerkészítmény példák terápiás csoport szerint
Interakció
Geometriai átlagarány (%)
Ajánlások az együttadásra vonatkozóan
HIV-ANTIRETROVIRÁLIS SZEREK
Integráz lánctranszfer gátlók
Dolutegravir
dolutegravir AUC ˇ 22% dolutegravir C24h ˇ 38% dolutegravir Cmax ˇ 11% darunavir -*
* Keresztezett elrendezésű vizsgálati összehasonlítás a meglévő farmakokinetikai adatokkal
A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA és a dolutegravir dózismódosítás nélkül alkalmazható.
Raltegravir
Egyes klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a raltegravir a darunavir plazmakoncentráció mérsékelt csökkenését okozhatja.
Jelenlegi ismereteink szerint a raltegravirnak a darunavir plazmakoncentrációragyakorolt hatása nem tűnik klinikailag jelentősnek. A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA raltegravirral együtt dózismódosítás nélkül alkalmazható.
Nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k)
Didanozin naponta 1 × 400 mg
didanozin AUC ? 9% didanozin Cmin NA didanozin Cmax ? 16% darunavir AUC - darunavir Cmin - darunavir Cmax -
A hatásfokozóval kiegészített
PREZISTA didanozinnal együtt dózismódosítás nélkül alkalmazható. A didanozint éhgyomorra kell alkalmazni, ezért az étellel együtt bevett hatásfokozóval kiegészített PREZISTA adása előtt 1 órával vagy azután 2 órával kell alkalmazni.
Tenofovir dizoproxil naponta 1 × 245 mg
tenofovir AUC ^ 22% tenofovir Cmin ^ 37% tenofovir Cmax ^ 24%
#M
darunavir AUC ^ 21%
#M
darunavir Cmin ^ 24%
#M
darunavir Cmax ^ 16%
(^ tenofovir az MDR-1 transzportra gyakorolt hatás a vesetubulusokban)
A hatásfokozóval kiegészített
PREZISTA és a tenofovir dizoproxil együttadásakor ajánlott lehet a veseműködés monitorozása, különösen szisztémás betegség vagy vesebetegség fennállása esetén vagy ha a beteg nephrotoxikus szereket kap.
A kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott PREZISTA csökkenti a kreatinin-clearance-et. Olvassa el a 4.4 pontot, ha a tenofovir dizoproxil dózismódosításához a kreatinin-clearance-et alkalmazzák.
Emtricitabin/tenofovir alafenamid
Tenofovir alafenamid -
Tenofovir ^
Az emtricitabin/tenofovir alafenamid javasolt dózisa 200/10 mg naponta egyszer, ha hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val alkalmazzák.
Abakavir
Emtricitabin
Lamivudin
Stavudin
Zidovudin
Nem vizsgálták. Tekintettel az egyéb NRTI szerek eltérő eliminációs útjára, melyek közül a zidovudin, emtricitabin, sztavudin, lamivudin elsősorban a vesén keresztül választódnak ki, az abakavir metabolizmusában pedig a CYP450 nem játszik szerepet, ezek a gyógyszerek nem valószínű, hogy kölcsönhatásba lépnek a hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val.
A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA ezekkel az NRTI
szerekkel együtt dózismódosítás nélkül alkalmazható.
A kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott PREZISTA csökkenti a kreatinin-clearance-et. Olvassa el a 4.4 pontot, ha az emtricitabin vagy a lamivudin dózismódosításához a kreatinin-clearance-et alkalmazzák.
Nem nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k)
Efavirenz naponta 1 × 600 mg
efavirenz AUC ^ 21% efavirenz Cmin ^ 17% efavirenz Cmax ^ 15%
#M
darunavir AUC ˇ 13%
#M
darunavir Cmin ˇ 31%
#M darunavir Cmax ˇ 15%
(^ efavirenz CYP3A gátlásból származóan)
(ˇ darunavir CYP3A serkentésből származóan)
Az emelkedett efavirenzexpozícióval összefüggésbe hozható központi idegrendszeri toxicitás klinikai monitorozása javasolt PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció és efavirenz együttadásakor.
Efavirenz kombinációban adva naponta egyszer 800 /100 mg PREZISTA/ritonavirrel szuboptimális darunavir Cmin-t eredményezhet. Ha az efavirenzet PREZISTA/ritonavir kombinációban alkalmazzák, 600/100 mg a PREZISTA/ritonavirt naponta kétszer kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).
A kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott PREZISTA együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Etravirin
naponta 2 × 100 mg
etravirin AUC ˇ 37% etravirin Cmin ˇ 49% etravirin Cmax ˇ 32% darunavir AUC ^ 15% darunavir Cmin - darunavir Cmax -
Az alacsony dózisú ritonavirrel kombinált PREZISTA dózismódosítás nélkül adható együtt naponta kétszer adott 200 mg etravirinnel.
A kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott PREZISTA együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Nevirapin naponta 2 × 200 mg
nevirapin AUC ^ 27% nevirapin Cmin ^ 47% nevirapin Cmax ^ 18%
#M darunavir: koncentrációk
a korábbi adatoknak megfeleltek (^ nevirapin CYP3A gátlásból
származóan)
PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció és a nevirapin adható együtt dózismódosítás nélkül.
A kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott PREZISTA együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Rilpivirin
naponta 1 × 150 mg
rilpivirin AUC ^ 130% rilpivirin Cmin ^ 178% rilpivirin Cmax ^ 79% darunavir AUC - darunavir Cmin ˇ 11% darunavir Cmax -
A rilpivirin dózismódosítás nélkül kombinálható a hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val.
HIV proteáz-inhibitorok PI-k) (további alacsony dózisú ritonavir együttadása nélkül) †
Atazanavir naponta 1 × 300 mg
atazanavir AUC - atazanavir Cmin ^ 52% atazanavir Cmax ? 11%
#M
darunavir AUC -
#M
darunavir Cmin -
#M
darunavir Cmax -
Atazanavir: naponta 1 × 300/100 mg atazanavir/ritonavir összehasonlítása naponta 1 × 300 mg atazanavir és naponta 2 × 400/100 mg
darunavir/ritonavir kombinációjával.
Darunavir: naponta 2 × 400/100 mg
darunavir/ritonavir összehasonlítása naponta 2 × 400/100 mg
darunavir/ritonavir és naponta 1 × 300 mg atazanavir kombinációjával.
Az atazanavir dózismódosítás nélkül kombinálható a PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir-kezeléssel.
A kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott PREZISTA-t nem szabad más, egy
CYP3A4-inhibitorral történő együttes adása révén farmakológiai hatásfokozót igénylő antiretrovirális szerrel kombinációban alkalmazni (lásd 4.5 pont).
Indinavir
naponta 2 × 800 mg
indinavir AUC ^ 23% indinavir Cmin ^ 125% indinavir Cmax -
#M
darunavir AUC ^ 24%
#M
darunavir Cmin ^ 44%
#M
darunavir Cmax ^ 11%
Indinavir: naponta 2 × 800/100 mg
indinavir/ritonavir összehasonlítása naponta 2 × 800/400/100 mg
indinavir/darunavir/ritonavirrel
Darunavir: naponta 2 × 400/100 mg darunavir/ritonavir összehasonlítása 400/100 mg darunavir/ritonavir és naponta 2 × 800 mg indinavir kombinációjával.
Indinavir és PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombináció együttadásakor intolerancia esetén
indokolt lehet az indinavir dózisának
napi 2 × 800 mg-ról napi
2 × 600 mg-ra való csökkentése.
A kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott PREZISTA-t nem szabad más, egy
CYP3A4-inhibitorral történő együttes adása révén farmakológiai hatásfokozót igénylő antiretrovirális szerrel kombinációban alkalmazni (lásd 4.5 pont).
Szakinavir naponta 2 × 1000 mg
#M
darunavir AUC ˇ 26%
#M
darunavir Cmin ˇ 42%
#M
darunavir Cmax ^ 17%
szakinavir AUC ˇ 6% szakinavir Cmin ˇ 18% szakinavir Cmax ˇ 6%
Szakinavir: naponta
2 × 1000/100 mg
szakinavir/ritonavir összehasonlítása naponta 2 × 1000/400/100 mg szakinavir/darunavir/ritonavirrel.
Darunavir: naponta 2 × 400/100 mg darunavir/ritonavir összehasonlítása 400/100 mg darunavir/ritonavir és naponta 2 × 1000 mg szakinavir kombinációjával.
A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir kombinációt nem ajánlott szakinavirral együtt alkalmazni.
A kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott PREZISTA-t nem szabad más, egy
CYP3A4-inhibitorral történő együttes adása révén farmakológiai hatásfokozót igénylő antiretrovirális szerrel kombinációban alkalmazni (lásd 4.5 pont).
HIV proteáz-inhibitorok (PI-k) (alacsony dózisú ritonavirrel együtt) †
Lopinavir/ritonavir
naponta 2 × 400/100 mg
Lopinavir/ritonavir
naponta 2 × 533/133.3 mg
lopinavir AUC ^ 9% lopinavir Cmin ^ 23% lopinavir Cmax ˇ 2% darunavir AUC ˇ 38%‡ darunavir Cmin ˇ 51%‡ darunavir Cmax ˇ 21%‡ lopinavir AUC - lopinavir Cmin ^ 13% lopinavir Cmax ^ 11% darunavir AUC ˇ 41% darunavir Cmin ˇ 55% darunavir Cmax ˇ 21%
‡ nem dózishoz igazított értékek alapján
A 40%-kal csökkent darunavir-expozíció (AUC) miatt a kombináció megfelelő dózisait még nem állapították meg. Ezért a hatásfokozóval kiegészített PREZISTA és a lopinavir/ritonavir kombinált készítmény egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
CCR5 ANTAGONISTA
Maravirok naponta 2 × 150 mg
maravirok AUC ^ 305% maravirok Cmin NA
maravirok Cmax ^ 129%
darunavir, ritonavir koncentrációk a korábbi adatoknak megfeleltek
A maravirok dózisa legyen naponta 2 × 150 mg, ha hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val alkalmazzák egyidejűleg.
?1-ADRENORECEPTOR ANTAGONISTA
Alfuzozin
Elméleti megfontolások alapján a PREZISTA várhatóan növeli az alfuzozin plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás)
A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA és alfuzozin együttadása kontraindikált (lásd 4.3 pont).
ANAESTHETICUM
Alfentanil
Nem vizsgálták. Az alfentanil metabolizmusát a CYP3A mediálja, és így gátolhatja a hatásfokozóval kiegészített PREZISTA.
A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val történő egyidejű alkalmazás az alfentanil dózisának csökkentését teheti szükségessé, és szükségessé teszi a tartós vagy késleltetett légzésdepresszió kockázatának monitorozását.
ANTIANGINÁS/ANTIARITMIÁS SZEREK
Dizopiramid
Flekainid
Lidokain (szisztémásan
adott) Mexiletin
Propafenon
Amiodaron
Bepridil
Dronedaron
Ivabradin
Kinidin
Ranolazin
Nem vizsgálták. A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA várhatóan növeli ezeknek az antiarrhythmiás szereknek a plazmakoncentrációját. (CYP3A és/vagy CYP2D6-gátlás)
Elővigyázatosság indokolt, és ha rendelkezésre áll, ezeknél az antiarrhythmiás szereknél a terápiás koncentráció monitorozása javasolt, amikor hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val adják egyidejűleg.
A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA és amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin vagy ranolazin együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Digoxin egyszeri 0,4 mg
digoxin AUC ^ 61% digoxin Cmin NA digoxin Cmax ^ 29%
(^ digoxin P-gp valószínű gátlásból származóan)
Mivel a digoxin terápiás indexe szűk, a hatásfokozóval kiegészített
PREZISTA terápiában részesülő betegnél javasolt a digoxin-kezelést a lehető legalacsonyabb dózissal kezdeni. A digoxin dózisát óvatosan kell titrálni a kívánt klinikai hatás eléréséig, figyelembe véve a beteg általános állapotát.
ANTIBIOTIKUMOK
Klaritromicin
naponta 2 × 500 mg
klaritromicin AUC ^ 57% klaritromicin Cmin ^ 174% klaritromicin Cmax ^ 26%
#M
darunavir AUC ˇ 13%
#M
darunavir Cmin ^ 1%
#M
darunavir Cmax ˇ 17%
14-OH-klaritromicin koncentrációja nem volt kimutatható, amikor PREZISTA-val/ritonavirrel kombinálták.
(^ klaritromicin a CYP3A gátlásból és a lehetséges P-gp-gátlásból származóan)
Óvatosan kell eljárni, amikor a klaritromicint hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val kombinálják.
A vesekárosodásban szenvedő betegeknél a klaritromicin esetén el kell olvasni az Alkalmazási előírásban a javasolt adagolást.
ANTIKOAGULÁNS/THROMBOCYTA-AGGREGÁCIÓ-GÁTLÓ
Apixabán
Rivaroxabán
Nem vizsgálták. A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-nak ezekkel az antikoagulánsokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti az antikoagulánsoknak a koncentrációját.
(CYP3A- és/vagy P-gp-gátlás)
A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA alkalmazása nem
javasolt egy olyan direkt oralis antikoagulánssal (DOAC), mely a CYP3A4-en metabolizálódik és a Pgp-vel transzportálódik, mert ez fokozott vérzési kockázathoz vezethet.
Dabigatrán-etexilát
Edoxabán
Ticagrelor
Klopidogrél
dabigatrán-etexilát (150 mg): darunavir/ritonavir 800/100 mg egyszeri dózis:
dabigatrán AUC ^ 72% dabigatrán Cmax ^ 64%
darunavir/ritonavir 800/100 mg naponta egyszer:
dabigatrán AUC ^ 18% dabigatrán Cmax ^ 22%
darunavir/kobicisztát 800/150 mg egyszeri dózis:
dabigatrán AUC ^ 164% dabigatrán Cmax ^ 164%
darunavir/kobicisztát 800/150 mg naponta egyszer:
dabigatrán AUC ^ 88% dabigatrán Cmax ^ 99%
Elméleti megfontolások alapján a hatásfokozóval kiegészített PREZISTA ticagrelorral történő együttes alkalmazása növelheti a ticagrelor koncentrációját (CYP3A és/vagy P-glükoprotein gátlás).
Nem vizsgálták. A klopidogrél együttes alkalmazása hatásfokozóval kiegészített
PREZISTA-val várhatóan csökkenti a klopidogrél aktív metabolitjának plazmakoncentrációját, ami csökkentheti a klopidogrél thrombocyta-aggregáció-gátló aktivitását.
Darunavir/ritonavir:
A PREZISTA/rtv DOAC-kal történő együttes alkalmazása esetén klinikai monitorozás és/vagy a DOAC, ideértve a dabigatrán-etexilátot és az edoxabánt is, dóziscsökkentése megfontolandó, ha a P-gp-vel transzportálódó DOAC nem metabolizálódik a CYP3A4-en.
Darunavir/kobicisztát:
A PREZISTA/kobi DOAC-kal
történő együttes alkalmazása esetén, ideértve a dabigatrán-etexilátot és az edoxabánt is, klinikai monitorozás és dóziscsökkentés szükséges, ha a P-gp-vel transzportálódó DOAC nem metabolizálódik a CYP3A4-en.
A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA ticagrelorral történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
A klopidogrél együttes alkalmazása hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val nem javasolt. Más, olyan
thrombocyta-aggregáció-gátlók alkalmazása javasolt (pl. prazugrel), amit nem befolyásol a CYP-gátlás vagy -indukció.
Warfarin
Nem vizsgálták. A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA egyidejű alkalmazása befolyásolhatja a warfarin koncentrációit.
A nemzetközi normalizált hányados (INR) monitorozása szükséges, ha a warfarint hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val kombinálják.
ANTIKONVULZÍV SZEREK
Fenobarbitál
Fenitoin
Nem vizsgálták. A fenobarbitál és a fenitoin várhatóan csökkentik a darunavir és farmakológiai
hatásfokozójának plazmakoncentrációját (CYP450 enzimek indukciója)
A PREZISTA/alacsony dózisú ritonavir-kezelés nem kombinálható ezekkel a gyógyszerekkel.
Ezeknek a gyógyszereknek PREZISTA-val/kobicisztáttal való alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Karbamazepin naponta 2 × 200 mg
karbamazepin AUC ^ 45% karbamazepin Cmin ^ 54% karbamazepin Cmax ^ 43% darunavir AUC - darunavir Cmin ˇ 15% darunavir Cmax -
A PREZISTA/ritonavir kombináció adagolásának módosítása nem ajánlott. Ha a PREZISTA/ritonavir kombináció és a karbamazepin egyidejű adása szükséges, a betegeknél figyelni kell a karbamazepinnel összefüggő lehetséges mellékhatásokat. A karbamazepin-koncentrációt monitorozni kell, és a dózisát a megfelelő válasz eléréséig kell titrálni. A megfigyelések alapján a karbamazepin dózisának 25-50%-os csökkentésére lehet szükség a PREZISTA/ritonavir kombináció mellett.
A karbamazepin és a kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott PREZISTA alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Klonazepám
Nem vizsgálták. A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA klonazepámmal történő együttes alkalmazása növelheti a klonazepám koncentrációját. (CYP3A-gátlás)
Klinikai monitorozás javasolt, ha a hatásfokozóval kiegészített
PREZISTA-t klonazepámmal adják együtt.
ANTIDEPRESSZÁNSOK
Paroxetin naponta egyszer 20 mg
Szertralin naponta egyszer 50 mg
Amitriptilin
Dezipramin
Imipramin
Nortriptilin
Trazodon
paroxetin AUC ˇ 39% paroxetin Cmin ˇ 37% paroxetin Cmax ˇ 36%
#M
darunavir AUC -
#M
darunavir Cmin -
#M
darunavir Cmax -
szertralin AUC ˇ 49% szertralin Cmin ˇ 49% szertralin Cmax ˇ 44%
#M
darunavir AUC -
#M
darunavir Cmin ˇ 6%
#M
darunavir Cmax -
A PREZISTA/ritonavir kombinációval kapcsolatos adatokkal szemben a,
PREZISTA/kobicisztát emelheti ezeknek az antidepresszánsoknak a plazmakoncentrációját
(CYP2D6- és/vagy CYP3A-gátlás).
A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-nak ezekkel az antidepresszánsokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti ezeknek az antidepresszánsoknak a koncentrációját.
(CYP2D6- és/vagy CYP3A-gátlás)
Ha antidepresszánsokat hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val adnak együtt, a javasolt módszer az antidepresszáns dózisának az antidepresszánsra adott válaszreakció klinikai értékelésén alapuló dózistitrálás. Emellett azoknál a betegeknél, akik ezeknek az antidepresszánsoknak a stabil dózisait alkalmazzák, és hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-kezelést kezdenek, az antidepresszánsra adott válaszreakció monitorozása szükséges.
A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA és ezeknek az antidepresszánsoknak az egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt, és az antidepresszáns dózisának módosítására lehet szükség.
ANTIDIABETIKUMOK
Metformin
Nem vizsgálták. Elméleti megfontolások alapján a kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott PREZISTA várhatóan
növeli a metformin plazmakoncentrációját. (MATE1-gátlás)
A beteg gondos monitorozása és a metformin dózisának módosítása javasolt a kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott PREZISTA-t szedő betegeknél.
(nem érvényes a ritonavirral egyidejűleg alkalmazott PREZISTA esetén)
ANTIEMETIKUMOK
Domperidon
Nem vizsgálták.
A domperidon együttadása hatásfokozóval kiegészített
PREZISTA-val ellenjavallt.
ANTIFUNGÁLIS SZEREK
Vorikonazol
Nem vizsgálták. A ritonavir csökkentheti a vorikonazol plazmakoncentrációit.
(CYP450 enzimek indukálása)
A kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott PREZISTA-val történő
együttes adásakor a vorikonazol-koncentrációk növekedhetnek vagy csökkenhetnek. (CYP450 enzimek gátlása)
A vorikonazol nem adható együtt a
hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val, csak abban az esetben, ha az előny/kockázat arány mérlegelése alapján a vorikonazol alkalmazása indokolt.
Flukonazol
Izavukonazol
Itrakonazol
Pozakonazol
Klotrimazol
Nem vizsgálták. A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA növelheti a gombaellenes szerek plazmakoncentrációját, és a pozakonazol, izavukonazol, itrakonazol vagy flukonazol növelheti a darunavir koncentrációját.
(CYP3A- és/vagy P-gp-gátlás)
Nem vizsgálták. A klotrimazol egyidejű szisztémás alkalmazása hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val növelheti a darunavir és/vagy klotrimazol plazmakoncentrációit. Darunavir AUC24h ^ 33%
(populációs farmakokinetikai modell alapján)
Elővigyázatosság indokolt és klinikai monitorozás javasolt. A napi itrakonazol dózis nam haladhatja meg a 200 mg-ot, ha együttes alkalmazás szükséges.
KÖSZVÉNYELLENES KÉSZÍTMÉNYEK
Kolhicin
Nem vizsgálták. A kolhicin egyidejű szisztémás alkalmazása
hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val
növelheti a kolhicin-expozíciót. (CYP3A- és/vagy P-gp-gátlás)
A kolhicin dózisának csökkentése, illetve a kolhicin kezelés megszakítása javasolt a normál vesefunkciójú vagy májfunkciójú betegek esetén, ha hatásfokozóval kiegészített PREZISTA adása szükséges.
Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél a hatásfokozóval kiegészített PREZISTA és kolhicin együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont).
MALÁRIAELLENES SZEREK
Artemether/
Lumefantrin
80/480 mg, 6 dózis: 0., 8.,
24., 36., 48. és 60. órában
artemether AUC ˇ 16% artemether Cmin - artemether Cmax ˇ 18% dihidroartemizinin AUC ˇ 18% dihidroartemizinin Cmin - dihidroartemizinin Cmax ˇ 18% lumefantrin AUC ^ 175% lumefantrin Cmin ^ 126% lumefantrin Cmax ^ 65% darunavir AUC - darunavir Cmin ˇ 13% darunavir Cmax -
A hatásfokozóval kiegészített
PREZISTA és
artemether/lumefantrin kombináció a dózis módosítása nélkül alkalmazható, azonban a lumefantrin expozíció emelkedése miatt, a kombinációt elővigyázatossággal kell alkalmazni.
ANTIMYCOBACTERIALIS SZEREK
Rifampicin
Rifapentin
Nem vizsgálták. A rifapentin és a rifampicin erős
CYP3A4-induktorok, és kimutatták, hogy az egyéb proteáz-inhibitorok koncentrációjának lényeges csökkenését okozza, amely virológiai kudarchoz és rezisztencia kialakulásához vezethet (CYP450 enzim-indukció). A csökkent expozíció ellensúlyozására tett kísérletek során az alacsony dózisú ritonavirrel együttadott egyéb proteáz-inhibitorok dózisának növelésekor májreakciók nagy gyakoriságát figyelték meg a rifampicinnel.
A rifapentin és a hatásfokozóval
kiegészített PREZISTA kombinációja nem javasolt.
A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA kombinációja
rifampicinnel ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Rifabutin
másodnaponta 1 × 150 mg
rifabutin AUC** ^ 55% rifabutin Cmin** ^ NA rifabutin Cmax** - darunavir AUC ^ 53% darunavir Cmin ^ 68% darunavir Cmax ^ 39%
** a rifabutin aktív alkotórészei (alapvegyület + 25-O-dezacetil metabolit)
Az interakciós vizsgálatban a rifabutin napi szisztémás expozíciója az önmagában adott napi egyszeri 300 mg-os kezelés,
illetve PREZISTA/ritonavirrel (naponta 2 × 600/100 mg) kombinációban másodnaponta egyszer adott 150 mg-os kezelés esetén hasonló volt, a
25-O-dezacetil-rifabutin aktív metabolit napi expozicíójának kb.
10-szeres növekedése mellett. Továbbá a rifabutin aktív alkotórészei (alapvegyület + 25-O-dezacetil metabolit) összességének AUC-értéke 1,6-szeresére növekedett, míg a
Cmax hasonló maradt.
A napi egyszeri 150 mg-os referencia dózissal való összehasonlítás adatai hiányoznak.
(A rifabutin a CYP3A induktora és
szubsztrátja.) A darunavir szisztémás expozíciójának
növekedését figyelték meg, ha a
PREZISTA/100 mg
ritonavir-kezeléssel egyidejűleg rifabutint alkalmaztak
(másodnaponta egyszer 150 mg).
A ritonavirral egyidejűleg alkalmazott PREZISTA kombinációt kapó betegeknél a 300 mg/nap szokásos rifabutin dózis 75%-os csökkentése (azaz másodnaponta egyszer 150 mg rifabutin) és a rifabutinnal összefüggő nemkívánatos hatások fokozott monitorozása indokolt. Amennyiben biztonságossági kérdések merülnek fel, a rifabutin adagolása közötti időszak további meghosszabbítását és/vagy a rifabutin szintek monitorozását meg kell fontolni.
Figyelembe kell venni a HIV-fertőzött betegek tuberkulózisának megfelelő kezelésére vonatkozó hivatalos szakmai útmutatót. A PREZISTA/ritonavir biztonságossági profilja alapján a darunavir expozíciójának rifabutin jelenlétében történő növekedése nem indokolja a PREZISTA/ritonavir dózisának módosítását.
Farmakokinetikai modellezés alapján ez a 75%-os adagolás csökkentés akkor is alkalmazható, ha a betegek a rifabutint 300 mg/nap dózistól eltérő dózisban kapják.
A kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott PREZISTA és rifabutin együttes adása nem javasolt.
DAGANATELLENES SZEREK
Dazatinib
Nilotinib
Vinblasztin
Vinkrisztin
Everolimusz
Irinotekán
Nem vizsgálták. A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA várhatóan növeli ezeknek a daganatellenes szereknek a plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás)
Ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációja emelkedhet, amikor hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val adják egyidejűleg,
ami az ezekkel a szerekkel rendszerint járó nemkívánatos események potenciális gyakoribbá válását eredményezi. Ezen daganatellenes szerek egyikének hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val történő kombinálásakor elővigyázatosság javasolt.
Az everolimusz vagy irinotekán és a hatásfokozóval kiegészített
PREZISTA egyidejű alkalmazása nem javasolt.
ANTIPSZICHOTIKUMOK/NEUROLEPTIKUMOK
Kvetiapin
Nem vizsgálták. A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA várhatóan növeli ezeknek az antipszichotikumoknak a plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás)
A hatásfokozóval kiegészített
PREZISTA együttadása kvetiapinnel ellenjavallt, mivel ez növelheti a kvetipinnel-összefüggő toxicitást. A kvetiapin emelkedett koncentrációi kómához vezethetnek (lásd 4.3 pont).
Perfenazin
Riszperidon
Tioridazin
Lurazidon Pimozid
Szertindol
Nem vizsgálták. A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA várhatóan növeli ezeknek az antipszichotikumoknak a plazmakoncentrációját.
(CYP3A-, CYP2D6- és/vagy
P-gp-gátlás)
A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA-val történő egyidejű alkalmazáskor ezen gyógyszerek dózisának a csökkentésére lehet szükség.
A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA és a lurazidon, pimozid vagy szertindol egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
ß-BLOKKOLÓK
Karvedilol
Metoprolol
Timolol
Nem vizsgálták. A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA várhatóan növeli ezeknek a ß-blokkolóknak a plazmakoncentrációját. (CYP2D6-gátlás)
A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA ß-blokkolókkal történő egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt. A ß-blokkolók alacsonyabb dózisban történő alkalmazása mérlegelendő.
KALCIUM-CSATORNA BLOKKOLÓK
Amlodipin
Diltiazem
Felodipin
Nikardipin
Nifedipin
Verapamil
Nem vizsgálták. A hatásfokozóval kiegészített PREZISTA
