Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Belsőleges oldat. Az oldat tiszta és színtelen. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml oldat 1 mg riszperidont tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Borkősav (E334) Benzoesav (E210) Sósav (pH beállításhoz) Tisztított víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Risperidon Orion a schizophrenia kezelésére javallt. A Risperidon Orion adása javasolt a bipoláris betegségek során jelentkező mérsékelt vagy súlyos mániás epizódok kezelésére. A Risperidon Orion adása javasolt az Alzheimer-kórban szenvedő betegek mérsékelt súlyosságú és súlyos agressziójának rövidtávú (legfeljebb 6 hetes) kezelésére, ha az egyéb nem gyógyszeres kezelési módszerek eredménytelenek és fennáll az önártás vagy mások károsításának veszélye. A Risperidon Orion alkalmazása javallt olyan, a DSM-IV alapján diagnosztizált átlag alatti intellektusú, vagy mentálisan retardált, viselkedési zavarban szenvedő 5 év feletti gyermekek és serdülők perzisztáló agressziójának rövidtávú (legfeljebb 6 hetes) kezelésére, akiknél az agresszió súlyossága vagy a diszruptív viselkedés gyógyszeres kezelést tesz szükségessé. A gyógyszeres kezelésnek egy, pszichoszociális és edukációs módszereket is magában foglaló, átfogóbb kezelési program részét kell képeznie. A riszperidont lehetőség szerint gyermek neurológus vagy gyermek- és serdülő pszichiáter, illetve a gyermekek és serdülők viselkedési zavarainak kezelésében járatos orvos rendelje. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Schizophrenia Felnőttek A Risperidon Orion adható naponta egyszer vagy kétszer. A betegek a riszperidon szedését napi 2 mg-os dózissal kezdjék. A dózis ezt követően a második napon 4 mg-ra emelhető. Ezt követően a dózis maradhat változatlan, vagy szükség esetén tovább módosítható. A legtöbb betegnél napi 4-6 mg-os dózis szükséges. Vannak olyan betegek, akiknél lassúbb dózisemelés és alacsonyabb kezdő- és fenntartó dózisok a megfelelőek. A napi 10 mg feletti dózisok nem bizonyultak hatékonyabbnak az alacsonyabb dózisoknál, és az extrapiramidális tünetek incidenciáját növelhetik. A napi 16 mg feletti dózisok biztonságosságát nem értékelték, és ezért ilyen dózisok alkalmazása nem javasolt. Idősek Napi kétszer 0,5 mg kezdődózis javasolt. Ez a dózis egyénileg módosítható napi 2x0,5 mg-os lépésekben napi kétszer 1-2 mg-os dózisra. Gyermekek és serdülők A riszperidon a 18 év alatti, schizophréniában szenvedő gyermekek kezelésére a hatékonyságra vonatkozó adatok hiánya miatt nem javasolt. Mániás epizódok bipoláris betegségben Felnőttek A Risperidon Oriont naponta egyszer kell adni, a kezdődózis 2 mg. A dózist szükség esetén legalább 24 órás időközönként, napi 1 mg-os lépésekben lehet módosítani. A riszperidont rugalmas, 1-6 mg közötti napi dózisokban lehet adni, hogy minden betegnél optimalizálni lehessen a hatékonyságot és a tolerálhatóságot. A napi 6 mg feletti napi dózisokat mániás epizódokban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Mint minden tüneti kezelés esetében, a Risperidon Orion folyamatos alkalmazását folyamatosan értékelni és indokolni kell. Idősek Naponta kétszer 0,5 mg kezdődózis javasolt. Ez a dózis egyénileg módosítható napi 2x0,5 mg-os lépésekben naponta kétszer 1-2 mg-os dózisra. Mivel időseknél csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre, az alkalmazás során óvatosság javasolt. Gyermekek és serdülők A riszperidon a 18 év alatti, mániás epizódokban szenvedő gyermekek kezelésére a hatékonyságra vonatkozó adatok hiánya miatt nem javasolt. Tartós agresszió mérsékelt súlyosságú és súlyos Alzheimer demenciában szenvedő betegeknél Naponta kétszer 0,25 mg kezdődózis javasolt. A dózis egyénileg módosítható napi kétszer 0,25 mg-os lépésekben legkorábban másnaponként, ha szükséges. A legtöbb beteg esetében az optimális dózis naponta kétszer 0,5 mg. Vannak olyan betegek is azonban, akiknél naponta kétszer 1 mg adására van szükség. A Risperidon Orion nem alkalmazható 6 hétnél hosszabb ideig tartósan agresszív, Alzheimer demenciában szenvedő betegeknél. A kezelés alatt a betegeket gyakran és rendszeresen ellenőrizni kell, és a kezelés folytatásának szükségességét újra kell értékelni. Viselkedési zavar Gyermekek és serdülők (5 és 18 év között) 50 kg, vagy afölötti testtömegű betegek esetében a javasolt kezdődózis 0,5 mg naponta egyszer. Ez a dózis egyénileg módosítható szükség esetén napi egyszer 0,5 mg-os lépésekben legalább 48 órás időközönként. A legtöbb beteg esetében az optimális dózis napi egyszer 1 mg. Vannak olyan betegek is azonban, akiknél napi egyszer 0,5 mg is hatásos, de olyanok is, akiknél napi egyszer 1,5 mg adására van szükség. 50 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében a javasolt kezdődózis napi egyszer 0,25 mg. Ez a dózis egyénileg módosítható szükség esetén napi egyszer 0,25 mg-os lépésekben legalább 48 órás időközönként. A legtöbb beteg esetében az optimális dózis napi egyszer 0,5 mg. Vannak olyan betegek is azonban, akiknél napi egyszer 0,25 mg is hatásos, de olyanok is, akiknél napi egyszer 0,75 mg adására van szükség. Mint minden tüneti kezelés esetében, a Risperidon Orion folyamatos alkalmazását folyamatosan értékelni és indokolni kell. A Risperidon Orion alkalmazása 5 éves életkor alatt nem ajánlott, mivel nincs tapasztalat ilyen rendellenességben szenvedő, 5 év alatti gyerekekkel. Vese- és májkárosodás A károsodott veseműködésű betegek rosszabbul ürítik a hatékony antipszichotikus frakciót, mint a normál vesefunkciójú felnőttek. Károsodott májműködésű betegeknél nő a riszperidon szabad frakciójának koncentrációja a plazmában. Az indikációtól függetlenül, a kezdő és az azt követő dózisokat felezni kell, és a dózis emelést lassabban kell végezni károsodott vese-vagy májműködésű betegeknél. A Risperidon Oriont ezeknél a betegcsoportoknál óvatosan kell alkalmazni. Az alkalmazás módja A Risperidon Oriont szájon át kell szedni. Az étkezés nem befolyásolja a Risperidon Orion felszívódását, és ezért bevehető étkezés közben és attól függetlenül is. A folyadék hígítható ásványvízzel, narancslével vagy feketekávéval. A hígított készítményt azonnal be kell venni (lásd 6.3 pont). Leállítás esetén a dózis fokozatos csökkentése javasolt. Nagy dózisú antipszichotikumok hirtelen leállítását követően ritkán akut megvonási tüneteket észleltek, hányingerrel, hányással, verítékezéssel és álmatlansággal (lásd 4.8 pont). A pszichotikus tünetek visszatérése is előfordulhat, és jelentették akaratlan mozgással járó rendellenességek (pl. akathisia, dystonia és dyskinesis) jelentkezését. Átállítás másik antipszichotikumról: Ha orvosilag indokolt, a korábbi kezelést fokozatosan kell leállítani, miközben a Risperidon Orion kezelés elkezdése javasolt. Ha a beteget depot készítményről állítják át, a Risperidon Orion kezelést a következő tervezett injekció idején kell elkezdeni. A folyamatos, már alkalmazott anti-Parkinson kezelés szükségességét rendszeresen kell ellenőrizni. A Risperidon Orion belsőleges oldat alkalmazásával kapcsolatos tudnivalók a 6.6 pontnál találhatók. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Demenciában szenvedő idős betegek Megnövekedett mortalitás demenciában szenvedő idős betegeknél Az atipikus antipszichotikus gyógyszerekkel - köztük a riszperidonnal - végzett 17 kontrollos vizsgálat meta-analízise alapján az atipikus antipszichotikus gyógyszerrel kezelt idős, demenciában szenvedő betegeknél magasabb volt a mortalitás, mint azoknál, akik placebót kaptak. A per os alkalmazott riszperidonnal ebben a populációban végzett placebo-kontrollos vizsgálatokban a mortalitás incidenciája 4,0% volt a riszperidonnal kezelt betegeknél, szemben a placebóval kezeltek 3,1%-os arányával. Az esélyhányados (95% pontosságú konfidencia-intervallum) 1,21 (0,7-2,1) volt. Az elhalálozott betegek átlagos életkora (tartomány) 86 év volt (67-100 év közötti tartományban). Két nagyszabású obszervációs vizsgálatból származó adatok azt mutatták, hogy az idős, demenciában szenvedő, hagyományos antipszichotikumokkal kezelt betegek szintén kissé fokozott kockázatnak vannak kitéve a halálozás szempontjából a nem kezelt betegekhez képest. A kockázat pontos nagyságrendjének határozott becsléséhez nem áll rendelkezésre elegendő adat, és a fokozott kockázat oka ismeretlen. Nem tisztázott, hogy az obszervációs vizsgálatok során észlelt magasabb halálozás milyen mértékben tulajdonítható az antipszichotikumoknak, szemben a betegek egyes jellemzőivel. Együttadás furoszemiddel Az idős, demens betegeken végzett, placebo-kontrollos riszperidon vizsgálatban a mortalitás magasabb incidenciáját észlelték az egyidejűleg furoszemiddel és riszperidonnal kezelt betegeknél (7,3%; átlagéletkor 89 év, tartomány: 75-96), a csak riszperidonnal (3,1%; átlagéletkor 84, tartomány 70-96), vagy a csak furoszemiddel (4,1%, átlagéletkor 80 v, tartomány 67-90) kezelt betegekkel összehasonlítva. A furoszemiddel és riszperidonnal kezelt betegek körében a mortalitás növekedését 4 klinikai vizsgálatból kettőben figyelték meg. A riszperidon és más diuretikum (főként alacsony dózisú tiazid diuretikum) egyidejű alkalmazása esetén nem voltak hasonló megfigyelések. Ezen megfigyelés patofiziológiai mechanizmusát nem azonosították, és a halál oka sem mutatott egyértelmű azonosságot. Azonban óvatosság szükséges, és egyéb potens diuretikummal történő kombinációs kezelés esetén a kockázat és az előny gondos mérlegelése szükséges, mielőtt az együttalkalmazás mellett döntenek. Nem észleltek emelkedett mortalitást azoknál a betegeknél, akik egyéb diuretikumot szedtek a riszperidonnal egyidejűleg. A kezeléstől függetlenül, a dehidráció általános kockázati tényező volt a mortalitás szempontjából, és ezért idős, demens betegeknél feltétlenül el kell kerülni. Cerebrovascularis mellékhatások (CVAE) Randomizált placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban egyes atípusos antipszichotikumok mellett a nemkívánatos cerebrovascularis események körülbelül háromszorosára fokozódott kockázata volt megfigyelhető a demens populációban. Risperidonnal, főként idős (>65 év), demens betegek bevonásával végzett, hat placebo-kontrollos vizsgálat összesített adatai azt mutatták, hogy cerebrovascularis nemkívánatos események (súlyos és nem súlyos, kombinált) a riszperidonnal kezelt betegek 3,3%-ában (33/1009), míg a placebóval kezeltek 1,2%-ában (8/712) fordultak elő. Az esélyhányados (95%-os pontosságú konfidencia intervallum) 2,96 (1,34-7,50) volt. Ezen fokozott kockázat mechanizmusa nem ismert. A fokozott kockázat nem zárható ki más antipszichotikumoknál vagy más betegcsoportnál. A Risperidon óvatosan alkalmazandó stroke szempontjából veszélyeztetett betegeknél. A cerebrovascularis mellékhatások kockázata szignifikánsan nagyobb kevert vagy vaszkuláris típusú demenciában szenvedő betegeknél az Alzheimer demenciában szenvedőkkel összehasonlítva. Ezért a nem Alzheimer típusú demenciában szenvedő betegek nem kezelhetők riszperidonnal. Az orvosnak mérlegelnie kell a riszperidon alkalmazásának veszélyeit és előnyeit idős, demens betegeknél, figyelembe véve az egyéni beteg stroke rizikótényezőit. A betegeket/gondozóikat figyelmeztetni kell, hogy azonnal jelentsék a CVAE lehetséges mellékhatásait, mint az arc, karok vagy lábak hirtelen gyengeségét vagy érzéketlenné válását, beszéd- vagy látászavarokat. Minden kezelési lehetőséget késlekedés nélkül mérlegelni kell, a riszperidon leállítását is beleértve. A Risperidon Orion kizárólag rövid távú kezelésre alkalmazható a mérsékelt súlyosságú vagy súlyos Alzheimer demenciában szenvedő betegek tartós agressziójának kezelése során a korlátozottan hatásos vagy hatástalan nem gyógyszeres kezelési lehetőségek kiegészítéseként, és ha fennáll az önmaga vagy mások veszélyeztetésének veszélye. A betegeket rendszeresen ellenőrizni kell, és újra kell értékelni a kezelés folytatásának szükségességét. Orthostaticus hypotonia A riszperidon alfa-blokkoló hatása miatt (orthostaticus) hypotonia jelentkezhet, különösen a kezdeti dózisemelés során. A forgalomba hozatalt követően jelentős hypotoniat észleltek riszperidon és vérnyomáscsökkentő kezelés egyidejű alkalmazása esetén. A Risperidon Oriont ismert kardiovaszkuláris betegség (pl. szívelégtelenség, szívizominfarktus, vezetési zavarok, dehidráció, hypovolaemia vagy cerebrovascularis betegség) esetén óvatosan kell alkalmazni, és a dózist fokozatosan, az ajánlásnak megfelelően kell titrálni (lásd 4.2 pont). Hypotonia jelentkezése esetén mérlegelni kell a dózis csökkentését. Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis előfordulásáról számoltak be antipszichotikus szerek, így a riszperidon alkalmazása kapcsán. Nagyon ritkán (< 1/10 000 betegnél) észleltek agranulocytosist a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során. A kórtörténetükben klinikailag szignifikáns alacsony fehérvérsejtszámmal (WBC) vagy gyógyszer indukálta leukopeniával/neutropeniával rendelkező betegeket megfigyelés alatt kell tartani a kezelés első hónapjai során, és a más okozati tényező jelenléte nélkül jelentkező klinikailag szignifikáns fehérvérsejtszám-csökkenés első tünetének észlelésekor meg kell fontolni a riszperidon alkalmazásának megszüntetését. A klinikailag szignifikáns neutropeniában szenvedő betegeket alapos megfigyelés alá kell helyezni, nem alakul-e ki náluk láz vagy fertőzésre utaló egyéb jel, illetve tünet, és ilyen esetben azonnal kezelni kell őket. Súlyos neutropeniás betegeknél (akiknél az abszolút neutrofilszám < 1×109/l) abba kell hagyni a riszperidon alkalmazását, és helyre kell állítani a fehérvérsejtszámot. Tardív dyskinesia / extrapiramidális tünetek (TD/EPS) Dopamin receptor antagonista hatással bíró gyógyszerekkel kapcsolatban tardív dyskinesia jelentkezhet, melynek tünetei lehetnek a ritmusos akaratlan mozgások, elsősorban a nyelven és/vagy az arcon. Az extrapiramidális tünetek kialakulása kockázati tényező a tardív dyskinesia szempontjából. Tardív dyskinesia tüneteinek jelentkezésekor minden antipszichotikum leállítását mérlegelni kell. Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik mindkét pszichostimulánst egyidejűleg kapják (pl. metilfenidáttot) és riszperidont mivel extrapiramidális tünetek jelentkezhetnek egyik vagy mindkét gyógyszer beállításakor. A pszihostimuláns kezelés fokozatos leállítása javasolt (lásd 4.5. pont) Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) Antipszichotikumok alkalmazása során hyperthermiával, izommerevséggel, vegetatív instabilitással, tudatállapot változással és emelkedett szérum kreatinin szinttel járó neuroleptikus malignus szindróma jelentkezhet. További tünetek a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. Ilyen esetben minden antipszichotikumot, a riszperidont beleértve is le kell állítani. Parkinson-kór és Lewy-testes demencia Az orvosnak antipszichotikum, így riszperidon Parkinson-kórban vagy Lewy-testes demenciában (DLB) szenvedő betegnek történő rendelésekor mérlegelnie kell a kockázatot a lehetséges haszonnal szemben. A Parkinson-kór súlyosbodhat a riszperidon kezelés során. Mindkét betegcsoportnál fokozott lehet a neuroleptikus malignus szindróma veszélye, valamint fokozott lehet az antipszichotikus gyógyszerekkel szembeni érzékenység; ezeket a betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A fokozott érzékenység megjelenési formái közé tartozhat az extrapiramidális tüneteken kívül a zavartság, tompultság, poszturális instabilitás gyakori elesésekkel. Hyperglykaemia és a diabetes mellitus A riszperidon-kezelés alatt hyperglikaemiáról, diabetes mellitusról és a meglévő diabetes betegség súlyosbodásáról számoltak be. Néhány esetben előzetes testtömeg-gyarapodást jelentettek, amely prediszponáló faktor lehet. Nagyon ritkán ketoacidózis, ritkán diabeteszes kóma társuló előfordulását jelentették. Megfelelő klinikai monitorozás ajánlott a hatályos antipszichotikumok alkalmazására vonatkozó ajánlásoknak megfelelően. Atípusos antipszichotikummal kezelt betegeknél a hyperglykaemia tüneteinek (mint a polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség) monitorozása szükséges, tudottan diabeteses betegeken a vércukorkontroll romlásának rendszeres ellenőrzése szükséges. Testtömeg-gyarapodás A riszperidon- kezelés mellett jelentős testtömeg-gyarapodást figyeltek meg. A testsúly rendszeres mérése szükséges. Hyperprolactinaemia A riszperidon- kezelés gyakori mellékhatása a hyperprolactinaemia. A prolaktin-plazmaszint értékelése javasolt olyan betegeknél, akiknél jelentkeznek a prolaktinnal kapcsolatba hozható lehetséges mellékhatások (pl. gynaecomastia, menstruáció zavara, anovuláció, fertilitási zavar, csökkent libidó, erectilis diszfunkció, galactorrhea). Szövettenyészeten végzett vizsgálatok szerint az emberi emlőtumorokban a sejtek növekedése prolaktinnal stimulálható. Bár nem mutattak világos kapcsolatot az antipszichotikumok adásával ezidáig a klinikai és epidemiológiai vizsgálatokban, ilyen anamnézisű betegeknél óvatosság javasolt. A Risperidon Orion kizárólag óvatosan alkalmazható hyperprolactinaemia, valamint prolaktin dependens tumorok esetén. QT megnyúlás QT megnyúlást nagyon ritkán jelentettek a forgalomba hozatalt követően. A többi antipszichotikumhoz hasonlóan óvatosság szükséges, ha a riszperidont olyan betegnek rendelik, akinek az anamnézisében kardiovaszkuláris betegség, illetve a családi anamnézisében QT megnyúlás, bradycardia, vagy elektrolit zavar (hypokalaemia, hypomagnesaemia), szerepel, mivel ezek fokozhatják az aritmogén hatások kockázatát. Óvatosság szükséges továbbá a QT szakaszt megnyújtó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén is. Görcsök A Risperidon Oriont elővigyázatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében görcsök, vagy más, a görcsküszöböt potenciálisan csökkentő állapotok szerepelnek. Priapismus Az alfa-adrenerg blokkoló hatás miatt a riszperidon kezelés alatt priapismus előfordulhat. Testhőmérséklet-szabályozás Az antipszichotikus gyógyszerek jellemzője, hogy károsítják a szervezet maghőmérséklet szabályozási képességét. Megfelelő ellátás szükséges, ha a Risperidon Oriont olyan betegeknek írják, akik olyan extrém körülmények közé kerülhetnek, ami elősegítheti a maghőmérséklet emelkedését, pl. kimerítő testmozgás, extrém hő expozíció, antikolinerg hatású szerrel végzett egyidejű kezelés, vagy dehidráció. Antiemetikus hatás Riszperidonnal végzett preklinikai vizsgálatokban antiemetikus hatást figyeltek meg. Ez a hatás, amennyiben emberben előfordul, elfedheti bizonyos gyógyszerek túladagolásának jeleit és tüneteit, vagy olyan állapotokat, mint a bélelzáródás, a Reye-szindróma és az agydaganat. Vese- és májkárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek kevésbé képesek eliminálni az aktív antipszichotikus frakciót, mint a normál veseműködésű felnőttek. Károsodott májműködésű betegeknél a riszperidon szabad frakciójának növekedése tapasztalható a plazmában (lásd 4.2 pont). Vénás thromboembolia Antipszichotikus gyógyszerekkel vénás thromboembolia (VTE) eseteit jelentették. Tekintettel arra, hogy az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakran fennállnak a VTE szerzett rizikófaktorai, a riszperidon-kezelés előtt és alatt a VTE minden lehetséges rizikófaktorát meg kell határozni és megelőző intézkedéseket kell tenni. Intraoperatív floppy iris szindróma (IFIS) Cataracta-műtét során intraoperatív floppy iris szindrómát (IFIS) figyeltek meg ?1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekkel, beleértve a riszperidonnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Az IFIS növelheti a műtét alatt és azt követően fellépő, a szemmel összefüggő komplikációk kockázatát. A műtétet megelőzően a szemsebésznek tudnia kell a jelenleg vagy korábban szedett ?1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekről. A cataracta műtét előtt megszakított alfa1-blokkoló kezelés lehetséges előnyét nem igazolták, azt az antipszichotikus kezelés megszakításával járó kockázattal szemben mérlegelni kell. Gyermekek és serdülők Viselkedési zavarban szenvedő gyerekeknél és serdülőknél a riszperidon rendelése előtt alaposan meg kell vizsgálni az agresszív viselkedés lehetséges fizikai és szociális okait, mint a fájdalom jelenléte vagy a környezet inadekvát elvárásait. A riszperidon szedatív hatását szorosan kell monitorozni ebben a populációban, mivel ez befolyásolhatja a tanulási képességeket. A riszperidon beadásának idején történő változtatás javíthatja a szedáció figyelemre kifejtett hatásait gyerekeknél és serdülőknél. A riszperidonnal összefüggésben közepes mértékben nőtt a testsúly és a testtömeg index (BMI). A kezelés megkezdése előtt ajánlott a kiindulási testsúly mérése, és későbbi rendszeres monitorozása. A testmagasságban bekövetkezett változások a hosszú távú nyílt klinikai vizsgálatokban az életkori normáknak megfelelő határokon belül voltak. A hosszú távú riszperidon kezelés szexuális érésre és testmagasságra kifejtett hatásait nem vizsgálták részletesen. Mivel a tartós hyperprolactinaemia hatást gyakorolhat a növekedésre és a szexuális érésre gyermekeknél és serdülőknél, mérlegelni kell az endokrin státusz rendszeres ellenőrzését, beleértve a testmagasság, testsúly mérését, a szexuális érés vizsgálatát, a menstruációs ciklus ellenőrzését, valamint egyéb, prolaktin függő hatások vizsgálatát. Egy kis létszámú, forgalmazás megkezdését követően végzett beavatkozással nem járó vizsgálat azt mutatta, hogy a riszperidon kezelésben részesülő 8-16 év életkorú vizsgálati alanyok átlagosan körülbelül 3,0-4,8 cm-rel voltak magasabbak, mint azok, akik más atipikus antipszichotikus gyógyszerelést kaptak. A vizsgálat nem volt megfelelő annak megállapítására, hogy a riszperidon kezelésnek van-e hatása a végleges felnőttkori magasságra, illetve, hogy az eredmény a riszperidon csontnövekedésre gyakorolt direkt hatásának tudható-e be, vagy magának az alapbetegségnek van hatása a csontnövekedésre, vagy az alapbetegség jobb kontrollja eredményezte a fokozott lineáris növekedést. A riszperidon kezelés alatt rendszeresen vizsgálni kell az extrapiramidális tüneteket és a mozgászavarokat. A gyerekekre és serdülőkre vonatkozó specifikus adagolásra vonatkozóan lásd a 4.2 pontot. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Risperidon Orion kis- vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket a potenciális idegrendszeri és vizuális hatások miatt (lásd 4.8 pont). Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne vezessenek és ne kezeljenek gépeket, amíg egyéni érzékenységük nem ismert. 4.9 Túladagolás Tünetek A túladagolás észlelt tünetei és jelei általában a riszperidon ismert farmakológiai hatásainak fokozott mértékű fellépéséből adódnak. Ezek közt szerepel álmosság és szedáció, tachycardia és hypotonia, valamint extrapiramidális tünetek. Túladagolás esetén QT-megnyúlásról és görcsökről is beszámoltak. A riszperidon és paroxetin kombinált túladagolásakor torsades de pointes-ről számoltak be. Akut túladagolás esetén többféle gyógyszer bevételének lehetőségére is gondolni kell. Kezelés Biztosítani és fenn kell tartani a légutak átjárhatóságát, és gondoskodni kell megfelelő oxigenizációról és ventillációról. Gyomormosás (ha a beteg eszméletlen, intubációt követően), és aktív szén és hashajtó együttes adása csak akkor jön szóba, ha a gyógyszer bevétele óta egy óránál kevesebb idő telt el. Azonnal el kell kezdeni a kardiovaszkuláris monitorozást, melynek folyamatos EKG-monitorozást is tartalmaznia kell az esetlegesen előforduló aritmiák detektálására. A riszperidonnak nincs specifikus antidotuma. Ezért megfelelő, szupportív kezelést kell kezdeni. A hypotoniát és a keringés összeomlását megfelelő módon, pl. intravénás folyadékpótlással és/vagy szimpatomimetikumok adásával kell kezelni. Súlyos extrapiramidális tünetek esetén antikolinerg hatású gyógyszert kell adni. A beteget állapotának teljes rendeződéséig szoros megfigyelés és ellenőrzés alatt kell tartani. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakodinámiás tulajdonságokkal összefüggő interakciók Gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy a QT-távolság megnyúlását okozzák Egyéb antipszichotikumokhoz hasonlóan óvatosság ajánlott, ha a riszperidont olyan gyógyszerekkel együtt rendelik, amelyekről ismert, hogy a QT-szakasz megnyúlást okoznak, pl. Ia. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. kinidin, dizopiramid, prokainamid, propafenon, amiodaron, szotalol), III. osztályba sorolt antiarrhythmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol), triciklikus antidepresszánsok (pl. amitriptilin), tetraciklikus antidepresszánsok (pl. maprotilin), néhány antihisztamin, más antipszichotikumok, néhány maláriaellenes készítmény (pl. kinin és meflokvin), valamint az elektrolit háztartás zavarát (hypokalaemia, hypomagnesaemia), bradycardiát okozó, illetve a riszperidon májmetabolizmusát gátló gyógyszerek. Ez a felsorolás csak jelzés értékű, de nem teljes. Központi idegrendszerre ható gyógyszerek és az alkohol A riszperidont egyéb központi idegrendszerre ható anyagokkal, különösen alkohollal, opiátokkal, antihisztaminokkal és benzodiazepinekkel együtt a szedáció fokozott kockázata miatt óvatosan kell alkalmazni. Levodopa és dopamin agonisták A riszperidon antagonizálhatja a levodopa és más dopamin-agonisták hatását. Ha ezt a kombinációt szükségesnek tartják, főként a Parkinson-kór végső stádiumában, mindegyik kezelés legalacsonyabb hatásos adagját kell felírni. Hypotoniát okozó gyógyszerek A forgalomba hozatalt követően klinikailag jelentős hypotoniat figyeltek meg riszperidon és antihipertenzív kezelés egyidejű alkalmazásakor. Paliperidon Per os riszperidon és paliperidon egyidejű alkalmazása nem ajánlott, mivel a paliperidon a riszperidon aktív metabolitja és ez a kombináció aktív antipszichotikus frakció additív expozíciójához vezethet. Pszichostimulánsok A pszichostimulánsokkal történő kombinált kezelés (pl. metilfenidát) riszperidonnal extrapiramidális tünetekhez vezethet az egyik vagy mindkét kezelés megváltoztatása esetén (lásd 4.4 pont). Farmakokinetikai tulajdonságokkal összefüggő interakciók Az étel nem befolyásolja a Riszperidon felszívódását. A riszperidont döntően a CYP2D6, kisebb mértékben a CYP3A4 metabolizálja. A riszperidon és aktív metabolitja, a 9-hidroxiriszperidon egyaránt P-glikoprotein (P-gp) szubsztrát. A riszperidon aktív antipszichotikus frakciójának farmakokinetikáját befolyásolhatják a CYP2D6 működését aktívan módosító szerek vagy olyan szerek, amelyek a CYP3A4 és/vagy P-gp erős gátlói vagy induktorai. CYP2D6 erős gátlói A riszperidon és erős CYP2D6 gátló szerek egyidejű alkalmazása megnövelheti a szérum riszperidon koncentrációit, de kevésbé az aktív antipszichotikus hatású frakcióét. Egy erős CYP2D6 gátló (mint például paroxetin, lásd lejjebb) nagyobb dózisai megnövelhetik az aktív antipszichotikus hatású frakció koncentrációját. Más CYP2D6 gátlók, mint például a kinidin várhatóan hasonló módon hatnak a riszperidon szérum koncentrációkra. A paroxetin, a kinidin vagy más CYP2D6 gátlószer egyidejű alkalmazásának megkezdésekor vagy azok elhagyásakor, különös tekintettel, ha nagyobb dózisban alkalmazzák ezeket a szereket, a kezelőorvosnak a riszperidon dózisát újra kell értékelni. CYP3A4 és/vagy P-gp gátlók A riszperidonl egyidejű alkalmazása egy erős CYP3A4 és/vagy P-gp gátlóval lényegesen megnöveli a riszperidon aktív antipszichotikus hatású frakció szérum koncentrációját. Az itrakonazol vagy más CYP3A4 és/vagy P-gp gátló egyidejű alkalmazásának megkezdésekor vagy elhagyásakor a kezelőorvosnak a riszperidon dózisát újra kell értékelni. CYP3A4 és/vagy P-gp indukálói A riszperidon egyidejű alkalmazása egy erős CYP3A4 és/vagy P-gp induktorral megnöveli a riszperidon aktív antipszichotikus hatású frakció szérum koncentrációját. A karbamazepin vagy más CYP3A4 és/vagy P-gp indukáló szer egyidejű alkalmazásának megkezdésekor vagy elhagyásakor a kezelőorvosnak a riszperidon dózisát újra kell értékelni. A CYP3A4 indukáló szerek hatásukat időfüggő módon fejtik ki, az alkalmazás megkezdését követően legalább 2 hét alatt fejtik ki maximális hatásukat. Ellenben, az alkalmazásuk befejezését követően legalább 2 hét szükséges a hatás megszűnéséhez. Gyógyszerek nagymértékű fehérjekötődéssel A riszperidon és nagymértékű fehérjekötődést mutató szerek együttes alkalmazásakor egyik hatóanyag esetében sincs klinikailag jelentős kiszorítás a plazmaproteinekről. Az egyidejű gyógyszeralkalmazás esetén a gyógyszerek alkalmazási előírásaiban szereplő, metabolizmusra vonatkozó információkat és a lehetséges dózismódosítást figyelembe kell venni. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Ezekből a vizsgálatokból származó adatok jelentősége gyermekek esetén nem ismert. A riszperidon együttes alkalmazása pszichostimulánsokkal (például metilfenidáttal) gyermekekben és serdülőkben nem változtatta a riszperidon farmakokinetikáját és hatásosságát. Példák A példák olyan gyógyszerekre, amelyek feltételezhetően kölcsönhatásba lépnek illetve bizonyítottan nem lépnek kölcsönhatásba a riszperidonnal az alábbiakban kerülnek felsorolásra. Más gyógyszerek hatása a riszperidon farmakokinetikájára Antibiotikumok: * eritromicin, egy mérsékelt fokú CYP3A4 gátló és P-gp gátló szer, nem változtatja meg a riszperidon és az aktív antipszichotikus frakció farmakokinetikáját. * rifampicin, egy erős hatású CYP3A4 indukáló és P-gp indukáló szer, csökkenti az aktív antipszichotikus frakció plazmakoncentrációját. Antikolin-észterázok: * donepezil and galantamin, melyek CYP2D6 és CYP3A4 szubsztrátok, nem gyakorolnak klinikailag jelentős hatást a riszperidon és az aktív antipszichotikus frakció farmakokinetikájára. Antiepileptikum: * karbamazepin, egy erős CYP3A4 indukáló és P-gp indukáló szer, csökkenti a riszperidon aktív antipszichotikus frakciójának plazmakoncentrációját. Hasonló hatások figyelhetők meg pl. fenitoinnal és fenobarbitállal, melyek szintén serkentik a CYP3A4 májenzimet és a P-glikoproteint. * A topiramát mérsékelten csökkenti a riszperidon biohasznosulását, de az aktív antipszichotikus frakcióét csak kisebb mértékben. Következésképpen ez a kölcsönhatás várhatóan klinikailag nem jelentős. Antifungális szerek: * itrakonazol, egy erős hatású CYP3A4 gátló és P-gp gátló szer, napi 200 mg-os adagban alkalmazva 70%-kal növeli az aktív antipszichotikus frakció koncentrációját, napi 2 mg riszperidon dózisnál 8 mg/napra * ketokonazol, egy erős hatású CYP3A4 gátló és P-gp gátló szer, napi 200 mg-os adagban alkalmazva növeli a riszperidon és csökkenti a 9-hidroxiriszperidon koncentrációkat. Antipszichotikumok * A fenotiazinok növelhetik a riszperidon plazmakoncentrációkat, de nem az aktív antipszichotikus frakcióét. Vírusellenes szerek * A proteáz-gátlókkal nem végeztek vizsgálatot, azonban a ritonavir egy erős hatású CYP3A4 gátló és gyenge hatású CYP2D6 gátló szer, ezért a ritonavir és a ritonavirral fokozott hatású proteáz-gátlók emelhetik a riszperidon aktív antipszichotikus frakció koncentrációkat. Béta-blokkolók * Néhány béta-blokkoló növelheti a riszperidon plazmakoncentrációját, de az antipszichotikus frakcióét nem. Kalcium-csatorna blokkolók * A verapamil, egy mérsékelt fokú CYP3A4 gátló és P-gp gátló szer, megnöveli a riszperidon és az aktív antipszichotikus hatású frakció szérum koncentrációját. Gastrointestinalis gyógyszerek * H2-receptor antagonisták: a cimetidin és ranitidin gyenge CYP2D6 és CYP3A4 gátló szerek, növelik a riszperidon biohasznosulását, de csak kis mértékben az aktív antipszichotikus hatású frakcióét. SSRI és triciklusos depresszió ellenes szerek: * A fluoxetin, egy erős hatású CYP2D6 gátló szer megnöveli a riszperidon plazmakoncentrációját, de az aktív antipszichotikus frakcióét csak kisebb mértékben. * A paroxetin, egy erős hatású CYP2D6 gátló szer, megnöveli a riszperidon plazmakoncentrációját, de naponta legfeljebb 20 mg-os adagban alkalmazva az aktív antipszichotikus frakcióét csak kisebb mértékben. A paroxetin nagyobb adagjai megnövelhetik az aktív antipszichotikus frakció plazmakoncentrációját. * Triciklusos antidepresszánsok megnövelhetik a riszperidon plazmakoncentrációját, de az aktív antipszichotikus frakcióét nem. Az amitriptilin nem fejt ki hatást a riszperidon és az aktív antipszichotikus frakció farmakokinetikájára. * A szertralin, egy gyenge hatású CYP2D6 gátló szer, és a fluvoxamin, egy gyenge hatású CYP3A4 gátló szer, legfeljebb naponta 100 mg adagban alkalmazva nem hozható kapcsolatba a riszperidon aktív antipszichotikus frakció plazmakoncentrációjának klinikailag jelentős változásával. De napi 100 mg-nál nagyobb dózisban a szertralin vagy fluvoxamin megemelheti a riszperidon aktív frakciójának koncentrációját. A riszperidon hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára Antiepileptikumok: * A riszperidon nem mutat klinikailag releváns hatást a valproát és a topimarát farmakokinetikájára. Antipszichotikumok: * Az aripiprazol, egy CYP2D6 és CYP3A4 szubsztrát: a riszperidon tabletta vagy injekció nem fejt ki hatást az összesített, aripiprazol és aktív metabolitja, a dehidro-aripiprazol farmakokinetikájára. Digitálisz glikozidok: * A riszperidon nem mutat klinikailag releváns hatást a digoxin farmakokinetikájára. Litium: * A riszperidon nem mutat klinikailag releváns hatást a lítium farmakokinetikájára. A riszperidon és furoszemid egyidejű alkalmazása * Az idős, demens betegeknél jelentkező, megnövekedett mortalitásra vonatkozó információkat lásd a 4.4 pontban. 6.2 Inkompatibilitások A Risperidon Orion belsőleges oldat kizárólag a 6.6 pontban felsorolt italokkal hígítható. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakrabban jelentett mellékhatások (incidencia ?10%) a következők: Parkinsonismus, szedáció/aluszékonyság, fejfájás és álmatlanság. Dózisfüggőnek látszó gyógyszer-mellékhatások voltak: parkinsonismus és akathisia. Az alábbiakban a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt minden mellékhatást ismertetünk. A következő gyakorisági meghatározásokat alkalmazzuk: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszerek Mellékhatás Gyakoriság Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések pneumonia, bronchitis, felső légúti fertőzés, sinusitis, húgyúti fertőzés, fülfertőzés, influenza légúti fertőzés, cystitis, szemfertőzés, tonsillitis, onychomycosis, cellulitis, lokalizált fertőzés, vírusfertőzés, acrodermatitis fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek neutropenia, csökkent fehérvérsejtszám, thrombocytopenia, anemia, csökkent hematokrit érték, emelkedett eosinophilszám agranulocytosisc Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység anaphylaxiás reakcióc Endokrin betegségek és tünetek hyperprolacti-naemiaa elégtelen antidiuretikus hormonkiválasz-tás, cukor jelenléte a vizeletben Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek súlynövekedés, étvágynövekedés, étvágycsökkenés diabetes mellitusb, hyperglykaemia, polydipsia, súlycsökkenés, anorexia, emelkedett plazma koleszterinszint vízmérgezésc, hypoglykaemia, hyperinsulinae-miac, emelkedett plazma trigliceridszint diabeteses ketoacidosis Pszichiátriai kórképek insomniad alvászavarok, agitatio, depresszió, szorongás mánia, zavart állapot, csökkent libido, idegesség, rémálmok tompultság, anorgasmia Idegrendszeri betegségek és tünetek szedáció/ somnolentia, parkinso-nismusd, fejfájás akathisiad, dystoniad, szédülés, dyskinesiad, tremor tardív dyskinesia, cerebralis ischaemia, nem reagálás ingerekre, eszméletvesztés, a tudatszint csökkenése, convulsiod, syncope, pszichomotoros hiperaktivitás, egyensúlyzavar, koordinációs zavar, poszturális szédülés, figyelemzavar, dysarthria, dysgeusia, hypaesthesia, paraesthesia neurolepticus malignus szindróma, cerebrovascu-laris történés, diabeteses coma, fej remegése Szembetegségek és szemészeti tünetek homályos látás conjunctivitis photofobia, száraz szem, fokozott könnyezés, kötőhártya hyperaemia glaucoma, szemmozgási rendellenesség szemgolyó- forgás, szemhéjszél varasodás, floppy iris szindróma (intraoperatív)c A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo, tinnitus, fülfájdalom Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek tachycardia pitvarfibrilláció, atrioventricularis blokk, ingervezetési zavar, QT-megnyúlással járó EKG, bradycardia, rendellenes EKG, palpitatio sinus arrhythmia Érbetegségek és tünetek hypertonia hypotonia, orthostaticus hypotonia, kipirulás tüdőembólia, vénás thrombosis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe, pharyngo-laryngealis fájdalom, köhögés, epistaxis, orrdugulás aspirációs pneumonia, pulmonalis pangás, légutak pangása, szörtyzörej, sípoló légzés, dysphonia, légzőrendszeri betegségek alvási apnoe szindróma, hyperventilláció Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom, hasi diszkomfort, hányás, hányinger, constipatio, diarrhoea, emésztési zavar, szájszárazság, fogfájás széklet inkontinencia, faecaloma, gastroenteritis, dysphagia, flatulencia pancreatitis, vékonybél-elzáródás, nyelvduzzanat, cheilitis ileus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, erythema urticaria, pruritus, alopecia, hyperkeratosis, ekcéma, száraz bőr, bőrelszíneződés, acne, seborrhoeás dermatitis, bőr betegségei, bőrsérülések gyógyszer okozta bőrkiütés, korpásodás, angio-oedema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei izomgörcsök, csont- és izomrendszeri fájdalom, hátfájdalom, arthralgia emelkedett plazma kreatin-foszfokinázszint, rendellenes tartás, ízületi merevség, ízületi duzzanat, izomgyengeség, nyaki fájdalom rhabdomyolysis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vizelet-inkontinencia pollakisuria, vizeletretenció, dysuria A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek újszülöttkori gyógyszerelvonási tünetegyüttesc A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek erectilis diszfunkció, ejakuláció zavara, amenorrhoea, menstruáció zavarad, gynaecomastia, galactorrhoea, szexuális diszfunkció, emlőfájdalom, emlő diszkomfort, hüvelyváladékozás priapismusc, menstruáció késése, emlők vérbősége, emlő megnagyob-bodása, emlőváladéko-zás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók oedemad, pyrexia, mellkasi fájdalom, asthenia, fáradtság, fájdalom arc oedema, hidegrázás, emelkedett testhőmérséklet, rendellenes járás, szomjúság, mellkasi diszkomfort, rossz közérzet, kóros közérzet, diszkomfort hypothermia, csökkent testhőmérséklet, perifériás hidegérzet, gyógyszer-megvonási szindróma, induratioc Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett transzamináz-szint, gamma-glutamil-transzferáz-szint, májenzimértékek icterus Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények elesés beavatkozásokkal járó fájdalom a A hyperprolactinaemia néhány esetben gynaecomastiához, menstruációs zavarokhoz, amenorrhoeahoz , galactorrhoeahoz, fertilitási zavarhoz, csökkent libidóhoz, erectilis diszfunkcióhoz vezethet. b A placebo-kontrollos vizsgálatokban diabetes mellitust a riszperidonnal kezeltek 0,18%-ában jelentettek, míg a placebóval kezeltek 0,11%-ában. A klinikai vizsgálatok összességében a riszperidonnal kezeltek körében az átlagos előfordulási arány 0,43% volt. c A riszperidon klinikai vizsgálataiban nem, hanem a riszperidon forgalmazást követő időszakában megfigyelt. d Extrapiramidális zavar előfordulhat: parkinsonizmus (fokozott nyálelválasztás, csont-izomrendszeri feszesség, parkinsonizmus, nyáladzás, fogaskerék tünet, bradykinesia, hypokinesia, lárvaarc, izomfeszülés, akinesia, tarkókötöttség, izommerevség, parkinsonos járás, kóros glabella-reflex, parkinzonizmusra jellemző nyugalmi termor), akathisia (akathisia, nyugtalanság, hyperkinesia és nyugtalan láb szindróma), tremor, dyskinesia (dyskinesia, izomrángás, choreoathetosis, athetosis és myoclonus), dystonia. A dystonia magában foglalja a dystoniát, izomgörcsöket, fokozott izomtónust, torticollist, akaratlan izomösszehúzódásokat, izom kontraktúrát, blepharospasmust, oculogyriát, a nyelv paralízisét, az arc görcsét, laryngospasmust, myotoniát, opisthotonust, oropharyngealis spasmust, pleurothotonust, a nyelvgörcsöt és a szájzárat. A tremor magában foglalja a tremort és a parkinsonos nyugalmi remegést. Megjegyzendő, hogy a tünetek szélesebb spektruma került beillesztésre, amelyek nem feltétlenül extrapiramidális eredetűek. Az álmatlanság tartalmazza: elalvási és átalvási probléma; a convulsio tartalmazza: grand mal convulsio; a menstruáció zavara tartalmazza: rendszertelen menstruáció, oligomenorrhoea, az oedema tartalmazza: generalizált oedema, perifériás oedema, ujjbenyomatot megtartó oedema. A paliperidon gyógyszerformákkal megfigyelt mellékhatások: A paliperidon a riszperidon aktív metabolitja, ezért ezeknek a hatóanyagoknak (beleértve az orális és az injekciós formát) mellékhatás profilja vonatkozik egymásra. Kiegészítve a fenti mellékhatásokat, a paliperidon készítmények alkalmazásakor a következő mellékhatást figyelték meg, és ez előfordulhat Risperidon Orionnal. Szívbetegségek: posturalis orthostaticus tachycardia szindróma. A gyógyszercsoportra jellemző hatások Mint egyéb antipszichotikumok esetén, nagyon ritkán QT-megnyúlásról számoltak be riszperidonnal a forgalomba hozatalt követően. QT-megnyúlást okozó antipszichotikumokkal kapcsolatban jelentett egyéb, a gyógyszercsoporttal összefüggő, szívműködést érintő hatások közt szerepel kamrai aritmia, kamrafibrilláció, ventricularis tachycardia, hirtelen halál, szívmegállás és torsades de pointes. Vénás thromboembolia Vénás thromboembolia eseteit, beleértve a tüdőembólia és a mélyvénás thrombosis eseteit, jelentették antipszichotikus gyógyszerekkel (a gyakoriság ismeretlen). Testtömeg-gyarapodás Schizophreniában szenvedő riszperidonnal és placebóval kezelt azon felnőtt betegek arányát hasonlították össze 6-8 hetes placebo-kontrollos vizsgálatok összesítésében, akik elérték a ? 7%-os testtömeg-növekedési kritériumot: a riszperidonnal kezelteknél statisztikailag szignifikánsan nagyobb testtömeg-növekedést (18%) mutattak ki, mint a placebónál (9%). Akut mániában szenvedő, felnőtt betegeken végzett 3 hetes placebo-kontrollos vizsgálatok összesítésében a ?7%-os testtömeg-növekedés gyakorisága a végpontban összevethető volt a riszperidon (2,5%) és a placebo-csoportban (2,4%), míg az aktív kontrollcsoportban valamivel magasabb volt (3,5%). Magatartás- és egyéb diszruptív viselkedési zavarokban szenvedő gyermekek és serdülők hosszantartó vizsgálatai során 12 hónapos kezelés után átlagosan 7,3 kg-os testtömeg-növekedést tapasztaltak. Egészséges gyermekek várható testtömeg-növekedése 5 és 12 év között évente 3-5 kg. 12 és 16 év között a lányoknál a testtömeg-növekedés évente 3-5 kg, míg a fiúknál évente kb. 5 kg. Speciális betegcsoportokra vonatkozó további információ Azon gyógyszerhatásokat, melyeket demenciában szenvedő idős betegek vagy gyermekek esetében nagyobb gyakorisággal jelentettek, mint felnőtt betegeken, részletesen lásd az alábbiakban: Demenciában szenvedő idős betegek A klinikai vizsgálatok során az átmeneti ischaemiás roham és cerebrovascularis történés voltak azok a gyógyszermellékhatások, melyeket idős, demens betegeknél sorrendben 1,4%-os illetve 1,5%-os gyakorisággal jelentettek. Ezen kívül a következő gyógyszermellékhatásokat jelentették ?5%-os gyakorisággal demenciában szenvedő idős betegeknél és egyéb felnőtt betegcsoportokhoz képes legalább kétszeres gyakorisággal: húgyúti fertőzés, perifériás ödéma, letargia és köhögés. Gyermekek és serdülők Általában a mellékhatások típusa gyermekeken várhatóan azonos a felnőtteknél megfigyeltekkel. A következő gyógyszermellékhatásokat jelentették ?5%-os gyakorisággal beteg gyermekeknél (5-17 éves) és a felnőtteken végzett klinikai vizsgálatokban tapasztalthoz képest legalább kétszeres gyakorisággal: aluszékonyság/szedáció, fáradtság, fejfájás, étvágynövekedés, hányás, felső légúti fertőzés, orrdugulás, hasi fájdalom, szédülés, köhögés, láz, remegés, hasmenés és ágybavizelés. A hosszan tartó riszperidon-kezelés hatását a szexuális érésre és magasságra nem vizsgálták megfelelően (lásd 4.4 pont "Gyermekek" fejezet). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb antipszichotikumok, ATC kód: N05AX08 Hatásmechanizmus A riszperidon egyedi tulajdonságokkal rendelkező szelektív monoaminerg antagonista. Nagy affinitást mutat a szerotonerg 5-HT2 és a dopaminerg D2-receptorok iránt. A riszperidon az alfa1-adrenerg receptorokhoz, és kisebb affinitással a H1-hisztamin és alfa2-adrenerg receptorokhoz is kötődik. A riszperidonnak nincs affinitása a kolinerg receptorokhoz. Bár a riszperidon erős D2-antagonista, amelyről úgy vélik, hogy javítja a schizophrenia pozitív tüneteit, kevésbé deprimálja a motoros működéseket és idéz elő katalepsziát, mint a klasszikus antipszichotikumok. A kiegyensúlyozott központi idegrendszeri szerotonin és dopamin antagonizmus révén csökkentheti az extrapiramidális mellékhatásra való hajlamot, és a terápiás hatást kiterjesztheti a schizophrenia negatív és affektív tüneteire. Farmakodinámiás hatások Klinikai hatásosság Schizophrenia A riszperidon hatásosságát schizophrenia rövid távú kezelésében négy, 4-8 hetes időtartamú vizsgálatban igazolták, melyekbe 2500-nál több olyan beteget vontak be, akik megfeleltek a schizophrenia DSM-IV kritériumainak. Egy 6-hetes, placebo-kontrollos vizsgálatban, amely magában foglalta a riszperidon titrálását is naponta kétszer 10 mg-os dózisig, a riszperidon jobb volt a placebónál a Rövid Pszichiátriai Értékelő Skála (Brief Psychiatric Rating Scale - BPRS) összpontszám tekintetében. Egy 8-hetes, placebo-kontrollos vizsgálatban a riszperidon négy meghatározott adagját naponta kétszer alkalmazták (2, 6, 10 és 16 mg/nap), és mind a négy riszperidon csoport jobb volt a placebónál a teljes Pozitív és a Negatív Szindróma Skála (Positive and Negative Syndrome Scale - PANSS) pontszámát illetően. Egy 8-hetes dózis-összehasonlító vizsgálatban a riszperidon öt meghatározott adagját alkalmazták naponta kétszer (1, 4, 8, 12 és 16 mg/nap), és a PANSS összpontszám alapján a 4, 8 és 16 mg/nap adagot kapó riszperidon csoportok jobbak voltak, mint az 1 mg riszperidont kapó csoport. Egy 4-hetes, placebo-kontrollos, dózis-összehasonlító vizsgálatban a riszperidon két meghatározott adagját naponta egyszer alkalmazva (4 és 8 mg/nap), mindkét riszperidon csoport jobb volt a placebónál számos PANSS érték tekintetében, többek között a PANSS összpontszám és a válasz érték (>20% csökkenés a PANSS összpontszámban) tekintetében. Egy hosszabb távú klinikai vizsgálatban olyan felnőtt ambuláns betegeket vizsgáltak, akik túlnyomórészt megfeleltek a schizophrenia DSM-IV kritériumainak és antipszichotikus gyógyszereléssel legalább 4 hete klinikailag stabil állapotban voltak. A betegek véletlenszerűen kerültek 2-8 mg riszperidont vagy haloperidolt kapó csoportba 1-2 évre a relapszusok megfigyelése céljából. A riszperidonnal kezelt betegeknél a relapszusig tartó idő szignifikánsan hosszabb volt ezen időtartam alatt, mint a haloperidollal kezelteknél. Bipoláris megbetegedés mániás epizódjai A riszperidon monoterápia hatásosságát bipoláris I típusú betegséggel társult mániás epizódok akut kezelésében három, kettős-vak, placebo-kontrollos monoterápiás vizsgálat során bizonyították kb. 820, DSM IV kritériumainak megfelelő bipoláris I típusú betegségben szenvedő betegen. A három vizsgálatban kimutatták, hogy napi 1-6 mg riszperidon (két vizsgálatban a kezdő adag 3 mg és egy vizsgálatban 2 mg) szignifikánsan jobb volt a placebónál az előzetesen meghatározott elsődleges végpont, azaz a Fiatalkori Mánia Értékelő Skálán (Young Mania Rating Scale - YMRS) a kiindulási érték és a 3 hét utáni végponti érték közötti változás tekintetében. A másodlagos hatásossági eredmények általában konzisztensek voltak az elsődlegessel. A placebo csoporthoz képest a riszperidonnal kezeltek között szignifikánsan nagyobb volt azon betegek aránya, akiknél a YMRS összpontszám ? 50%-kal csökkent a kiindulási értékről a 3. heti végpontra. A három vizsgálat egyikének volt egy haloperidol kezelési szárnya, és magában foglalt egy 9-hetes kettős-vak, fenntartó fázist. A hatásosság fennmaradt a 9-hetes fenntartó kezelési periódus alatt. Az YMRS-összérték változása a kiindulási értékhez képest folyamatos javult, és a 12. héten összevethető volt riszperidon és haloperidol között. A hangulatstabilizáló készítmények kiegészítéseként adott riszperidon hatásosságát akut mánia kezelésében a DSM-IV kritériumainak megfelelő, bipoláris I zavarban szenvedő, körülbelül 300 beteget magában foglaló, két, 3-hetes, kettős-vak vizsgálat egyikében igazolták. Az egyik 3-hetes vizsgálatban lítiumhoz vagy valproáthoz kiegészítésként adott napi 1-6 mg riszperidon, napi 2 mg-os kezdő adaggal, jobb volt, mint az önmagában adott lítium vagy valproát az előzetesen meghatározott elsődleges végpont, azaz az YMRS-összpontszám kiindulási érték és a 3. héten kapott értékének különbsége tekintetében. A másik 3-hetes vizsgálatban a lítiummal, valproáttal vagy karbamazepinnel kombinált napi 1-6 mg riszperidon 2 mg-os napi kezdőadaggal nem volt jobb az önmagában adott lítiumnál, valproátnál vagy karbamazepinnél a YMRS-összpontszám csökkentésében. E vizsgálat eredménytelenségének lehetséges magyarázata a riszperidon- és a 9-hidroxi-riszperidon-clearance karbamazepin által kiváltott indukciója, ami terápiás szint alatti riszperidon és 9-hidroxi-riszperidon koncentrációkhoz vezethetett. Ha a karbamazepin csoportot kizárták a post-hoc analízisből, a riszperidon lítiummal vagy valproáttal kombinálva jobb volt, mint az önmagában adott lítium vagy valproát a YMRS-összpontszám csökkentésében. Tartós agresszivitás demens betegeknél A riszperidon hatásosságát a demenciához társuló viselkedési zavarok és pszichotikus tünetek (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia - BPSD) kezelésében - beleértve a viselkedési zavarokat, mint az agresszivitás, agitáció, pszichózis, aktivitás és érzelmi zavarok - három kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, közepes fokú és súlyos demenciában szenvedő 1150 idős betegen igazolták. Az egyik vizsgálatban meghatározott riszperidon adagokat, napi 0,5 mg-t, 1 mg-t illetve 2 mg-ot alkalmaztak. A két rugalmas adagolású vizsgálatban napi 0,5?4 mg, illetve napi 0,5?2 mg riszperidont adtak. A riszperidon statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős hatékonyságot mutatott az idős, demens betegek agressziójának kezelésében, valamint kevésbé következetes hatékonyságot ezen betegek agitációjának és pszichózisának kezelésében (a Behavioural Pathology in Alzheimer's Disease Rating Scale [BEHAVE-AD] és a Cohen-Mansfield Agitation Inventory [CMAI] skálákon mérve). A riszperidon kezelés hatása független volt a Mini Mentális Állapot Vizsgálat (Mini-Mental State Examination - MMSE) pontszámtól (következésképpen a demencia súlyosságától); a riszperidon szedatív tulajdonságaitól, a pszichózis jelenlététől vagy hiányától, és a demencia Alzheimer, vaszkuláris vagy kevert típusától (lásd még 4.4 pont). Gyermekek Viselkedési zavarok A riszperidon hatásosságát diszruptív viselkedési zavarok rövid távú terápiájában két kettős-vak, placebo-kontrollos, DSM-IV diagnózisnak megfelelő diszruptív viselkedési zavarokban (disruptive behaviour disorders - DBD) és borderline személyiségzavarban, illetve enyhe vagy közepes fokú szellemi retardációban/tanulási zavarban szenvedő kb. 240, 5-12 éves betegen végzett vizsgálatban igazolták. A két vizsgálatban a riszperidon 0,02-0,06 mg/ttkg/nap-os adagban adva szignifikánsan jobb volt a placebónál az előre meghatározott elsődleges végpont, a Nisonger-féle Gyermek Viselkedést Értékelő Űrlap (Nisonger-Child Behaviour Rating Form - N-CBRF) Viselkedési Zavar alskáláján a kiinduláshoz képest a 6. héten észlelt változás tekintetében. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A riszperidon 9-hidroxi-riszperidonná metabolizálódik, ami a riszperidonhoz hasonló farmakológiai aktivitással rendelkezik (lásd Biotranszformáció és elimináció). Felszívódás A riszperidon per os adagolást követően teljesen felszívódik, a plazmaszint csúcsértékét 1-2 órán belül éri el. A riszperidon abszolút orális biohasznosulása 70% (CV=25%). A riszperidon relatív orális biohasznosulása tabletta alkalmazásakor 94% (CV=10%) az oldattal összehasonlítva. A felszívódást az étkezés nem befolyásolja, ezért a riszperidon bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is. A riszperidon az egyensúlyi plazmakoncentrációját a legtöbb betegnél 1 napon belül eléri. A 9-hidroxi-riszperidon egyensúlyi plazmakoncentrációja 4-5 nap alatt alakul ki. Eloszlás A riszperidon eloszlása gyors. Az eloszlási térfogat 1-2 l/kg. A plazmában a riszperidon albuminhoz és ?1 savanyú glikoproteinhez kötődik. A riszperidon plazmafehérje kötődése 90%-os, a 9-hidroxi-riszperidoné pedig 77%-os. Biotranszformáció és elimináció A riszperidon a CYP 2D6 révén 9-hidroxi-riszperidonná metabolizálódik, amely a riszperidonhoz hasonló farmakológiai aktivitással rendelkezik. A riszperidon és a 9-hidroxi-riszperidon képezi az aktív antipszichotikus frakciót. A CYP2D6 genetikai polimorfizmust mutat. Az extenzív CYP2D6 metabolizálók a riszperidont gyorsan 9-hidroxi-riszperidonná alakítják, míg a gyenge metabolizálók sokkal lassabban alakítják át. Bár az extenzív metabolizálókban a riszperidon szintje alacsonyabb és a 9-hidroxi-riszperidoné magasabb, mint a gyengén metabolizálókban, a kombinált riszperidon- és 9-hidroxi-riszperidon (azaz az antipszichotikus) frakció farmakokinetikája egyszeri és ismételt adag beadása után is hasonló az extenzív és a gyenge CYP2D6 metabolizálókban. A riszperidon másik metabolikus útja az N-dealkilálása. Emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a riszperidon klinikailag releváns koncentrációban, érdemben nem gátolja a citokróm P450 izoenzimeken, többek között a CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, és a CYP3A5 enzimeken metabolizálódó gyógyszerek lebomlását. Egy héttel az adagolást követően a dózis 70%-a a vizeletben és 14%-a a székletben választódik ki. A vizeletben az adag 35-45%-át teszi ki a riszperidon és 9-hidroxi-riszperidon együtt. A fennmaradó részt inaktív metabolitok teszik ki. Pszichotikus betegeknél szájon át történő alkalmazást követően a riszperidon eliminációs felezési ideje kb. 3 óra. A 9-hidroxi-riszperidon és az aktív antipszichotikus frakció eliminációs felezési ideje 24 óra. Linearitás/nem-linearitás A riszperidon plazmakoncentrációi a terápiás dózishatárokon belül a dózissal arányosak. Időskor, máj- és vesekárosodás Egy egyszeri dózisokkal végzett vizsgálat azt találta, hogy időseknél átlagosan 43%-kal magasabb az aktív antipszichotikus frakció plazmakoncentrációja, 38%-kal hosszabb a felezési idő és az aktív antipszichotikus frakció clearance-e 30%-kal csökkent. Mérsékelt fokú vesebetegségben szenvedő felnőtteknél az aktív összetevő clearance-e ~48%-a volt a fiatal egészséges felnőtteknél mért clearance értékeknek. Súlyos fokú vesebetegségben szenvedő felnőtteknél az aktív összetevő clearance-e a ~31%-a volt a fiatal egészséges felnőtteknél mért clearance értékeknek. Az aktív összetevő felezési ideje 16,7 óra volt fiatal felnőtteknél, 24,9 óra mérsékelt fokú vesebetegségben szenvedő felnőtteknél (vagy ~1,5-szer hosszabb, mint a fiatal felnőtteknél mért érték) és 28,8 óra súlyos vesebetegeknél (vagy ~1,7-szer hosszabb, mint a fiatal felnőtteknél). Májelégtelenségben szenvedő betegeknél a riszperidon plazmakoncentrációi normálisak voltak, de a riszperidon átlagos szabad frakciója a plazmában 37,1%-kal emelkedett. Mérsékelt és súlyos fokú májkárosodásban szenvedő felnőtteknél a riszperidon és aktív összetevőjének orális clearance-e valamint eliminációs felezési ideje nem különbözött szignifikánsan a fiatal egészségeseknél mért értékekben. Gyermekek A riszperidon, a 9-hidroxi-riszperidon és az aktív antipszichotikus frakció farmakokinetikája gyermekeknél a felnőttekéhez hasonló. Nem, rassz és dohányzási szokások A populációs farmakokinetikai analízis nem mutatta ki a nem, faj vagy dohányzási szokások nyilvánvaló hatását a riszperidon és az aktív antipszichotikus frakció farmakokinetikájára. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei (Szub)krónikus toxicitási vizsgálatokban, ahol az adagolást szexuálisan éretlen patkányokban és kutyákban kezdték, dózisfüggő hatást észleltek a hím és nőstény genitális traktusban és az emlőmirigyben. Ezek a hatások az emelkedett szérum prolaktin szinttel voltak összefüggésben, amit a riszperidon dopamin D2-receptort blokkoló aktivitása eredményezett. Szövettenyészeten végzett vizsgálatok arra utalnak továbbá, hogy a prolaktin stimulálhatja a sejtnövekedést humán emlőtumorokban. A riszperidon patkányban és nyúlban nem volt teratogén. Patkányon riszperidonnal végzett reprodukciós vizsgálatok során nemkívánatos hatásokat észleltek a szülők párzási viselkedésében, valamint az utódok születési súlyában és túlélésében. Patkányokban az intrauterin expozíció felnőttkori kognitív deficittel társult. Vemhes állatoknál alkalmazott más dopamin antagonisták negatív hatással voltak az utódok tanulási képességére és motoros fejlődésére. Fiatal patkányokkal végzett toxicitási vizsgálatban a kölykök mortalitás növekedését és a fizikai fejlődés visszamaradását figyelték meg. Per os riszperidonnal kezelt fiatal kutyákon végzett 40-hetes vizsgálatban a szexuális érés késleltetett volt. Kutyákon az AUC érték alapján a maximális, humán, per os adag (1,5 mg/nap) 3,6-szorosa nem befolyásolta a serdülőkorúak hosszú csont növekedését, azonban a maximális, humán, per os adag 15-szörösének hatását figyelték meg a hosszú csont növekedésére és a szexuális érésre. A riszperidon nem volt genotoxikus egy tesztsorozatban. A per os riszperidon patkányon és egéren végzett karcinogenitási vizsgálataiban hipofízis adenómák (egérnél), pancreas szigetsejt adenómák (patkánynál), emlőmirigy adenomák (mindkét fajnál) számának növekedését észlelték. Ezek a daganatok összefüggésben lehetnek a tartós D2 antagonizmussal és a hyperprolactinaemiával. A rágcsálókban megfigyelt tumorok relevanciája a humán kockázat szempontjából nem ismert. In vitro és in vivo állati modellek azt mutatják, hogy a riszperidon magasabb adagjai a QT-szakasz megnyúlást okozhatnak, mely a betegekben elméletileg fokozza a torsades de pointes kockázatát. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése III típusú borostyánszínű üveg gyermekbiztos és garanciazáras (PP/LDPE) kupakkal és (polisztirol/LDPE) adagoló pipettával. Üveg méret: 30 ml, 60 ml, 100 ml és 120 ml. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Szükség esetén a Risperidon Orion belsőleges oldat ásványvízzel, narancslével vagy feketekávéval hígítható. Hígítást követően a gyógyszerkészítményt azonnal meg kell inni a nem szándékos elfogyasztás veszélyének elkerülése érdekében. Minden csomag Risperidon Orion belsőleges oldat speciális adagoló pipettával kerül forgalomba. A pipetta használatára vonatkozó utasítások a Risperidon Orion belsőleges oldat esetén: 1. A kupak lenyomásával, majd az óramutató járásával ellentétes irányban történő elforgatásával távolítsa el a gyermekbiztos kupakot az üvegről. 2. Helyezze az üveget egy sima felületre. 3. Tegye a pipettát az üvegben lévő oldatba. 4. Miközben fogja az alsó gyűrűt, húzza fel a felső gyűrűt addig, amíg a szükséges mg-nak vagy ml-nek megfelelő jelölés láthatóvá válik. 5. Az alsó gyűrűt tartva vegye ki az egész pipettát az üvegből. 6. A pipetta kiürítéséhez nyomja le a felső gyűrűt, miközben továbbra is tartja az alsó gyűrűt. 7. A pipetta tartalma üríthető közvetlenül a szájba vagy egy pohár ásványvízbe, narancslébe vagy feketekávéba. 8. Öblítse el a pipettát vízzel 9. Tegye vissza a gyermek-biztos kupakot az üvegre addig csavarva az óramutató járásával megegyezően, amíg teljesen bezáródik. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felnyitás nélkül: 3 év Felnyitást követően: 4 hónap Ásványvízzel, narancslével vagy feketekávéval történt hígítást követően a készítmény 4 órán át stabil, de hígítást követően a gyógyszerkészítmény azonnali megivása javasolt a nem szándékos elfogyasztás veszélyének elkerülése érdekében. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finnország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20727/01 120 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 200 | 
