Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Fehér vagy halvány krémszínű, kerek, mindkét oldalukon domború felületű filmtabletták, egyik oldalukon mélynyomású "M/10" jelzéssel, a másikon "JANSSEN" felirattal. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóJanssen-Cilag Gyógyszerkereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Hatóanyag: 10 mg domperidon filmtablettánként. Segédanyagok: laktóz-monohidrát (54,2 mg filmtablettánként). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát, kukoricakeményítő, mikrokristályos-cellulóz, hidegen duzzadó burgonyakeményítő, povidon, magnézium-sztearát, hidrogénezett gyapotmagolaj, filmbevonat: nátrium-lauril-szulfát, hipromellóz (F42). Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőttek Tünetek enyhítése hányinger és hányás, epigastrialis teltségérzet, felhasi diszkomfort érzés és a gyomortartalom regurgitációja esetén. Serdülőkorúak Hányinger és hányás tüneteinek enyhítése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőtteknek és serdülőknek (12 év és 35 ttkg felett): naponta 3 4 szer 1 2 tabletta. A napi maximális adag 80 mg domperidon (8 tabletta) bevételét nem haladhatja meg. A kezelés kezdeti időtartama 4 hét. A betegek állapotát és a kezelés folytatásának szükségességét 4 hét után újra kell értékelni. A kardiovaszkuláris hatásokkal kapcsolatban lásd a 4.4 pontban foglaltakat. Gyermekek A tabletta 12 éves, illetve 35 ttkg alatti gyermekek kezelésére nem alkalmazható. Alkalmazás vesekárosodásban Súlyos vesekárosodás esetén a domperidon eliminációs felezési ideje megnyúlik, ezért ismételt adagolás esetén az alkalmazás gyakoriságát napi 1 2 alkalomra kell csökkenteni a vesekárosodás súlyosságától függően, és az adag csökkentése is szükségessé válhat. Hosszabb távú kezelésnél ezek a betegek rendszeres ellenőrzést igényelnek (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja A gyógyszert étkezés előtt negyed fél órával, kis mennyiségű folyadékkal tanácsos bevenni. Ha a bevétele étkezést követően történik, a gyógyszer késleltetett felszívódásával kell számolni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Hyperprolactinaemia, hypophysis-tumor (prolactinoma). - Együttadása per os ketokonazollal, eritromicinnel vagy egyéb, a QT intervallumot meghosszabbító erős CYP3A4 gátlóval, mint pl. flukonazol, vorikonazol, klaritromicin, amiodaron és telitromicin (lásd 4.5 pont). - Ha a gyomormotilitás stimulálása ellenjavallt, pl. gastrointestinalis vérzés, elzáródás vagy perforáció esetén. - Mérsékelt fokú vagy súlyos májkárosodás (lásd 5.2 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Ha a beteg Motiliumot és antacidumokat vagy gyomorsav-szekréciót gátló szereket is szed, kerülni kell ezen gyógyszerek együttes bevételét (lásd 4.5 pont). A Motiliumot étkezés előtt, míg a többi gyógyszert étkezés után kell bevenni. Kardiovaszkuláris hatások: Néhány epidemiológiai vizsgálat eredménye alapján a domperidon használata súlyos kamrai arrhythmia vagy hirtelen szívhalál fokozott kockázatával társulhat (lásd 4.8 pont). Ez a kockázat magasabb lehet a 60 évnél idősebb betegeknél vagy napi 30 mg-ot meghaladó adagok használata során. A domperidont a legalacsonyabb hatásos dózisban kell alkalmazni felnőtteknél és gyermekeknél. A domperidon és egyéb QTc-megnyúlást okozó gyógyszerek egyidejű használata során különös óvatossággal kell eljárni olyan betegek esetén, akiknél a szív ingerületvezetési ideje meghosszabbodott, különösen a QTc-időtartam, akiknek jelentős elektrolitháztartás zavara van, vagy akik valamilyen szívbetegségben szenvednek, mint pl. pangásos szívelégtelenség. A filmtabletta 54,2 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Motilium nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Tünetek Túladagolást főként csecsemőkön és gyermekeken jelentettek. A túladagolás jelei lehetnek agitáció, zavart tudati állapot, convulsio, dezorientáció, aluszékonyság és extrapiramidális tünetek. Kezelés A domperidonnak nincs specifikus antidotuma, de túladagolás esetén gyomormosás, vagy aktív szén adása, továbbá orvosi felügyelet és szupportív terápia javasolt. Extrapiramidális tünetek jelentkezése esetén antikolinerg hatású és a Parkinson-kór terápiájában használt gyógyszerek adása hasznos lehet. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az antacidumok és gyomorsav-szekréciót gátló gyógyszerek Motiliummal egyszerre nem adhatók, mivel csökkentik annak biohasznosulását (lásd 4.4 pont). Együttadás esetén az antikolinerg hatású gyógyszerek antagonizálhatják a Motilium hatását. A domperidon fő metabolizmusának hátterében a CYP3A4 enzim áll. In vitro és humán vizsgálatok azt támasztják alá, hogy ha a domperidont CYP3A4 enzimet jelentős mértékben gátló gyógyszerekkel együtt adják, a domperidon plazmaszintje emelkedhet. Erős CYP3A4 enzimet gátló gyógyszerek: " gombaellenes azolok, mint flukonazol*, itrakonazol, ketokonazol* és vorikonazol* " makrolid antibiotikumok, mint klaritromicin* és eritromicin* " HIV proteáz-inhibitorok, mint amprenavir, atazanavir, fozamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir és szakinavir " kalcium antagonisták, mint diltiazem és verapamil " amiodaron* " aprepitant " nefazodon " telitromicin* (*QTc intervallum megnyúlását okozzák; lásd 4.3 pont) Egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai/farmakodinámiás interakciós vizsgálatok azt igazolták, hogy a per os adott ketokonazol vagy eritromicin jelentősen gátolta a domperidon CYP3A4 enzimen keresztül történő "first pass" metabolizmusát. 4-szer 10 mg/nap domperidon és 2-szer 200 mg/nap ketokonazol együttes adásakor a megfigyelt időszakban a QTc érték megnyúlása átlagosan 9,8 msec volt, egyéni érzékenységtől függően 1,2 és 17,5 msec között. 4-szer 10 mg/nap domperidon és 3-szor 500 mg/nap eritromicin kombináció alkalmazásakor a megfigyelt időszakban a QTc érték átlagos megnyúlása 9,9 msec volt, egyéni érzékenységtől függően 1,6 és 14,3 msec között. A domperidon egyensúlyi Cmax és AUC értékei megközelítőleg háromszorosára növekedtek ezekben az interakciós vizsgálatokban (lásd 4.3 pont). A domperidon megnövekedett plazmakoncentrációjának hatása a QTc intervallumra nem ismert. Ezekben a vizsgálatokban a domperidon monoterápiában, 4-szer 10 mg/nap adagban adva a QTc intervallumra átlagosan 1,6 msec (ketokonazol vizsgálat) és 2,5 msec (eritromicin vizsgálat) megnyúlását eredményezte, míg a ketokonazol (200 mg naponta kétszer), illetve az eritromicin (500 mg naponta háromszor) monoterápiában adva a megfigyelt időszakban a QTc intervallum sorrendben 3,8, illetve 4,9 msec-os megnyúlásához vezetett. Másik, egészséges önkénteseken végzett többszörös adagolású vizsgálat során nem tapasztaltak szignifikáns növekedést a QTc értékében, amikor egyensúlyi állapotot biztosító monoterápiában naponta 4-szer 40 mg (teljes napi adag 160 mg, amely a maximális napi adag kétszerese) domperidont adtak. Ennél az adagolásnál a domperidon plazmakoncentrációjának értéke legalább hasonló volt azokhoz, melyeket az interakciós vizsgálatok kombinációs csoportjaiban találtak. Mivel a Motilium a gyomor motilitását befolyásolja, ezért elméletileg hatással lehet a vele együtt per os alkalmazott gyógyszerek felszívódására, különös tekintettel a nyújtott hatású és a bélben oldódó bevonattal ellátott készítményekre. Digoxinra vagy paracetamolra beállított betegek esetében az egyidejűleg alkalmazott domperidon nem befolyásolta ezen gyógyszerek vérszintjét. A Motilium adható együtt - neuroleptikumokkal, melyek hatását nem erősíti, - dopamin agonistákkal (bromokriptin, L-dopa), melyek nemkívánatos perifériás mellékhatásait, mint az emésztési zavarok, hányinger és hányás úgy képes csökkenteni, hogy központi hatásukat nem befolyásolja. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások táblázatos összefoglalása A Motilium biztonságosságát 1275 dyspepsiás, gastrooesophagealis reflux betegségben, irritábilis bél szindrómában, illetve hányinger és hányás, vagy egyéb hasonló tünettől szenvedő betegen 31 kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték. Minden beteg legalább 15 éves volt és legalább 1 adag Motiliumot (domperidon bázis) kapott. A napi összadag mediánja 30 mg (10 és 80 mg között) és az expozíció medián időtartama 28 nap (1 és 28 nap között) volt. A diabeteses gastroparesis vagy a kemoterápiához és parkinsonizmushoz társult tünetek vizsgálatainak eredményeit kizárták az értékelésből. A gyakorisági kategóriák meghatározása az alábbi: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 < 1/100); ritka (?1/10 000 <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). Ha a klinikai vizsgálatok alapján nem lehetett meghatározni a gyakoriságot, azt nem ismertként jelezték. Szervrendszer Gyógyszermellékhatás Gyakoriság Gyakori Nem gyakori Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek anafilaktoid reakciók (beleértve az anafilaxiás sokkot) Pszichiátriai kórképek a libidó megszűnése, szorongás nyugtalanság, idegesség Idegrendszeri betegségek és tünetek aluszékonyság, fejfájás convulsio, extrapiramidális megbetegedés Szembetegségek és szemészeti tünetek oculogyriás krízis Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek súlyos kamrai arrhythmia, hirtelen szívhalál, QTc-távolság megnyúlása (lásd 4.4 pont) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek szájszárazság hasmenés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, viszketés urticaria, angiooedema Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vizeletretenció A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek galactorrhoea, emlőfájdalom, emlő nyomásérzékenysége gynaecomastia, amenorrhoea Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei rendellenes májfunkciós teszt, emelkedett prolaktin szint 45 vizsgálatban, ahol a domperidont magasabb adagokban, hosszabb ideig és további indikációkban -beleértve a diabeteses gastroparesist - alkalmazták, a nemkívánatos események (kivéve szájszárazság) gyakorisága jelentősen magasabb volt. Ez főleg az emelkedett prolaktinszinttel kapcsolatos farmakológia alapján előre várható események esetén volt nyilvánvaló. A táblázatban felsorolt hatásokon túl akathisiát, emlő váladékozást, emlő megnagyobbodást, emlő duzzanatot, depressziót, túlérzékenységet, szoptatási problémákat és rendszertelen menstruációt is feljegyeztek. GyermekekExtrapiramidális megbetegedés elsősorban csecsemőknél és újszülötteknél fordul elő. Egyéb központi idegrendszerrel összefüggésbe hozható hatásokat, mint a convulsio és izgatottság szintén jelentettek, főként csecsemőknél és gyermekeknél. Néhány epidemiológiai vizsgálatban a súlyos ventricularis arrhythmiák és a hirtelen szívhalál kockázatának növekedését jelentették. A kardiovaszkuláris hatásokkal kapcsolatban lásd a 4.4 pontban foglaltakat. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: propulsiv szerek ATC-kód: A03FA03 A domperidon antiemetikus hatással rendelkező dopamin-antagonista szer, mely nem hatol át könnyen a vér-agy gáton. Extrapiramidális mellékhatások nagyon ritkán fordulnak elő domperidont szedőkben, főként felnőttekben, de segíti a prolaktin hypophysisből történő felszabadulását. Hányáscsillapító tulajdonsága a gyomor motilitására gyakorolt perifériás és a vér-agy gát barrieren kívül eső kemoreceptor trigger zóna (area postrema) dopamin receptoraira gyakorolt gátló hatásával magyarázható. Állatkísérletek adatai az alacsony agyi koncentrációval együtt arra engednek következtetni, hogy a domperidon túlnyomóan a periférián elhelyezkedő dopamin receptorokon fejti ki hatását. Humán vizsgálatok szerint a per os adott domperidon fokozza a csökkent oesophagealis nyomást és az antroduodenalis motilitást, továbbá gyorsítja a gyomor kiürülését. A gyomorszekrécióra nincs hatása. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Üres gyomorból per os alkalmazást követően a domperidon gyorsan felszívódik, a plazma csúcskoncentrációt 30 60 perc elteltével éri el, biohasznosulása mindössze kb. 15% a bélfalban és a májban végbemenő nagymértékű "first -pass" metabolizmus következtében. Bár egészséges egyéneknél nem éhomi gyomor esetén a domperidon biohasznosulása sokkal kifejezettebb, gasztrointesztinális panaszok esetén mégis 15 30 perccel étkezés előtt kell bevenni. Csökkent gyomorsav tartalom rontja a per os alkalmazott domperidon bázis felszívódását, tehát cimetidin vagy nátrium bikarbonát egyidejű alkalmazása csökkenti a domperidon bázis biohasznosulását. Ha a gyógyszer bevétele étkezés után történik, a plazma-csúcskoncentrációját némileg később éri el és az AUC értékek is enyhén emelkednek. Eloszlás A per os alkalmazott domperidon nem akkumulálódik, és nem indukálja önmaga metabolizmusát. Csúcskoncentrációja kétheti naponta 30 mg per os alkalmazást követően 90 perc után 21 ng/ml volt, amely szinte azonos volt az első adag után mért 18 ng/ml-es értékkel. 91-93%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Izotóppal jelzett gyógyszer eloszlását állatkísérletekben vizsgálták, melyek eredménye azt igazolta, hogy a különböző szövetekben jól eloszlik, de az agyszövetben csak kis mértékben kimutatható. Patkány placentáján kis mennyiségben átjut. Metabolizmus A domperidon gyorsan és széleskörűen metabolizálódik a májban: hidroxilálódik és N-dezalkilálódik. In vitro vizsgálatok szerint a citokróm P-450 enzimkomplex CYP3A4 izoenzimje felelős döntő mértékben a molekula N-dezalkilálódásáért, a CYP3A4, a CYP1A2 és a CYP2E1 enzimek a molekula aromás hidroxilációjáért felelősek. Kiválasztódás A per os adott domperidon 31%-a vizelettel, míg 66%-a széklettel távozik a szervezetből. A vizelettel ürülő domperidon hányad 1%-a, a széklettel távozó rész 10%-a változatlan formában választódik ki. A plazma felezési ideje egyszeri orális adagot követően egészséges egyénekben 7 9 óra, de súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél hosszabb. Speciális populációk Májkárosodás Mérsékelt fokú májkárosodásban szenvedő egyénekben (Pugh érték: 7-9, Child-Pugh osztály: B) a domperidon AUC és Cmax értéke sorrendben 2,9- illetve 1,5-szerese az egészséges egyénekben tapasztaltnak. A szabad frakció 25%-kal, míg a terminális eliminációs felezési idő 15 óráról 23 órára növekedett. A Cmax és AUC értékek alapján enyhe májkárosodásban szenvedő egyéneknél a szisztémás expozíció némiképp alacsonyabb, mint egészséges egyéneknél; a fehérje-kötődésben vagy a terminális felezési időben nincs változás. Súlyos májkárosodásban szenvedő egyéneket nem vizsgáltak (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás Súlyos veseelégtelenségben (szérum kreatinin > 6 mg/100ml, >0,6mmol/l) szenvedő egyénekben a domperidon felezési ideje 7,4 óráról 20,8 órára nőtt, de a plazma gyógyszerszintek alacsonyabbak, mint normál vesefunkciójú egyénekben. Igen kis gyógyszermennyiség (kb. 1%) ürül változatlan formában a veséken keresztül (lásd 4.2 pont). Gyermekpopuláció Ebben a betegcsoportban farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Magas, az anyaállatra toxikus (az ajánlott humán dózis 40 szerese) adagban patkányokon teratogén hatásokat figyeltek meg. Teratogén hatást egereknél és nyulaknál nem észleltek. In vivo és in vitro elektrofiziológiai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy nagy dózisban adagolt domperidon a QT intervallumot megnyújthatja. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db filmtabletta PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésére vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: X (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V) 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Janssen-Cilag Kft. 1123 Budapest Nagyenyed utca 8 14. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-2223/01 (30x) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2004. 04. 21./2009. 10. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2013. július 27. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A forgalmazást követően korlátozott számú adat áll rendelkezésre a terhes nők által alkalmazott domperidonnal kapcsolatban. Patkányokon végzett kísérlet reprodukciós toxicitást mutatott magas, az anyaállatra toxikus adagban. Emberben a potenciális veszély nem ismert, ezért a Motiliumot terhesség alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás A gyógyszer a szoptató patkányok anyatejében kiválasztódik (főként metabolitok formájában: a csúcskoncentráció 40-800 ng/ml volt 2,5 mg/ttkg per os, illetve intravénás alkalmazást követően). Szoptató nők esetében az anyatej domperidon koncentrációja 10-50% a az aktuális plazmakoncentrációnak, és várhatóan nem haladja meg a 10 ng/ml értéket. Az ajánlott maximális napi adag alkalmazása esetén az anyatejbe kiválasztódó domperidon mennyisége várhatóan kevesebb, mint 7 mikrogramm/nap. Mivel nem ismert ennek veszélyessége az újszülöttekre, ezért azok az anyák, akik Motiliumot szednek, a gyógyszer alkalmazása idején mellőzzék a szoptatást. | 
