Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció Tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRecordati Rare Diseases, Inc. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Az oldat milliliterenként 5 mg ibuprofént tartalmaz . A 2 milliliteres ampulla 10 mg ibuprofént tartalmaz. Segédanyagok: 7,5 mg nátrium milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Trometamol, nátrium-klorid, nátrium-hidroxid (a pH beállítására), 25%-os sósav (a pH beállítására), injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Hemodinamikailag szignifikáns, nyitott ductus arteriosus kezelése koraszülött, 34 hetes gesztációs kornál fiatalabb csecsemők esetében. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Pedea-kezelés csak neonatális intenzív centrumban alkalmazható, tapasztalt neonatológus felügyelete mellett. Adagolás A terápia menete a következő: a Pedea-t három alkalommal, 24 órás szünetekkel, intravénás injekció formájában kell adni. Az első adagot születés után 6 órával kell beadni. Az ibuprofén adagját a testtömeghez kell igazítani, az alábbiak szerint: - 1. injekció: 10 mg/kg, - 2. és 3. injekció: 5 mg/kg. Ha az első vagy második dózis beadását követően anuria vagy manifeszt oliguria lép fel, a következő adag beadásával meg kell várni, amíg a vizelet mennyisége vissza nem áll a normál szintre. Amennyiben a ductus arteriosus 48 órával az utolsó injekció beadását követően sem záródik, vagy újra megnyílik, a 3 adagból álló kezelés a fentiek szerint megismételhető. Ha a helyzet a második kezelés után is változatlan marad, a nyitott ductus arteriosus sebészi kezelése válhat szükségessé. Alkalmazás módja: Kizárólag intravénás alkalmazásra. A Pedeát rövid infúzió formájában, 15 perc alatt, lehetőség szerint hígítatlanul kell beadni. Amennyiben szükséges, a megfelelő injekciós térfogat elérésére 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldattal vagy 50 mg/ml (5%) glükóz injekciós oldattal hígítható. Az oldat fel nem használt részét el kell dobni. A beadandó injekciós oldat összmennyiségének meghatározásakor a napi teljes folyadékbevitelre figyelemmel kell lenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység: - Életveszélyes fertőzés; - Fennálló vérzés, különösen intracranialis vagy gastrointestinalis vérzés; - Thrombocytopenia vagy véralvadási zavar; - A vesefunkció szignifikáns beszűkülése; - Kongenitális szívbetegség, melynek fennállása esetén a kielégítő pulmonalis vagy szisztémás keringés fenntartásához nélkülözhetetlen a nyitott ductus arteriosus (pl. pulmonalis atresia, súlyos Fallot-tetralógia, súlyos coarctatio aortae); - Ismert vagy feltételezett nekrotizáló enterocolitis; - Túlérzékenység ibuprofénnel, vagy a készítmény bármely segédanyagával szemben. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Pedea alkalmazása előtt alapos echocardiographiás vizsgálatot kell végezni annak eldöntésére, hogy a nyitott ductus arteriosus valóban hemodinamikailag szignifikáns-e, valamint pulmonalis hipertónia és ductus-dependens kongenitális szívbetegség jelenlétének kizárására. Mivel koraszülött, 28 hetes gesztációs kornál fiatalabb csecsemők esetében az első 3 életnapon (a születés utáni első 6 órában kezdve) történő profilaktikus alkalmazást a pulmonalis és renalis nemkívánatos események számának megemelkedése kísérte, a Pedea profilaktikusan nem alkalmazható semmilyen gesztációs korban (lásd a 4.8 és 5.1 pontot). Nevezetesen, 3 újszülött esetében az első infúzió beadása után egy órán belül fellépett, súlyos hypoxaemiával járó pulmonalis hipertóniáról számoltak be, melyet nitrogén-monoxid belélegeztetésével 30 percen belül visszafordítottak. Amennyiben a Pedea infúzió beadása során vagy azt követően hypoxaemia alakul ki, a pulmonalis nyomást szorosan ellenőrizni kell. Mivel in vitro vizsgálatok szerint az ibuprofén leszorítja a bilirubint az albumin kötőhelyéről, a bilirubin encephalopathia kockázata a koraszülött csecsemőknél megemelkedhet (lásd az 5.2 pontot). Ezért az ibuprofén csecsemőknél kifejezetten emelkedett bilirubin-koncentráció esetén nem alkalmazható. Az ibuprofén, mint nem szteroid gyulladásgátló szer (NSAID), a fertőzés szokásos jeleit és tüneteit elfedheti. Ezért fertőzés jelenléte esetén a Pedea óvatossággal alkalmazandó (lásd még 4.3 pont). A Pedea-t óvatosan kell beadni, hogy az extravasatiót és a szövetek esetlegesen bekövetkező irritációját elkerüljük. Mivel az ibuprofén a thrombocyták aggregatióját gátolhatja, a koraszülött csecsemőkön figyelni kell a vérzésre utaló jelekre. Mivel az ibuprofen csökkentheti az aminoglikozidok clearance-ét , az ibuprofennel való együttes adás esetén javasolt a szérumszintek szigorú figyelemmel tartása. Ahogyan más NSAID-k esetében is, mind a vese-, mind az emésztőrendszeri működést ajánlott gondosan ellenőrizni. Súlyos bőrreakciók Az NSAID-ok alkalmazásával kapcsolatban ritkán súlyos (esetenként halálhoz vezető) bőrreakciókról számoltak be, például exfoliatív dermatitisről, Stevens-Johnson-szindrómáról és toxikus epidermalis necrolysisről (lásd 4.8 pont). Úgy tűnik, hogy a terápia korai szakaszában a legnagyobb az ilyen reakciók kockázata, az esetek többségében a reakció a kezelés első hónapjában lép fel. Az ibuprofént tartalmazó gyógyszerek alkalmazásával kapcsolatosan akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) előfordulásáról számoltak be. Az ibuprofén alkalmazását fel kell függeszteni olyan jelek és tünetek első jelentkezésekor, mint a bőrkiütés, nyálkahártya-elváltozások vagy a túlérzékenységre utaló bármely egyéb tünet. Koraszülött, 27 hetes gesztációs kornál fiatalabb csecsemők körében, a javasolt adagolási séma mellett a ductus arteriosus záródási aránya (33-50%) alacsonynak bizonyult (lásd az 5.1 pontot). A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (15 mg) per 2 ml nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem értelmezhető. 4.9 Túladagolás A koraszülött csecsemőknek intravénásan adott ibuprofénnel kapcsolatban túladagolásról nem számoltak be. Azonban szájon át alkalmazott ibuprofénnel kapcsolatos túladagolás fordult már elő csecsemők és gyermekek esetében is, és a következőket írták le: a központi idegrendszer depressziója, epilepsziás rohamok, emésztőrendszeri zavarok, bradycardia, hipertónia, apnoe, veseműködési rendellenesség, haematuria. Súlyos túladagolás (akár 1000 mg/kg-ot meghaladó adagban) esetén kóma, metabolikus acidózis és átmeneti veseelégtelenség is kialakult. Hagyományos kezelés mellett minden beteg rendbejött. Csak egy halálesetről szóló beszámolót közöltek: egy 16 hónapos kisdednél 469 mg/kg-os túladagolást követően egy apnoés epizód kapcsán görcsrohamok léptek fel, melynek következtében fatális aspiratiós pneumonia alakult ki. Az ibuprofén túladagolás kezelése alapvetően tüneti jellegű. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Pedea együttes alkalmazása az alábbi gyógyszerekkel nem javasolt: - diuretikumok: az ibuprofén csökkentheti a diuretikumok hatását; a diuretikumok dehidrált betegeknél növelhetik az NSAID-k okozta nephrotoxicitás kockázatát. - antikoagulánsok: az ibuprofén fokozhatja az antikoaguláns szerek hatását, és növelheti a vérzés kockázatát. - kortikoszteroidok: az ibuprofén növelheti a gastrointestinalis vérzés kockázatát. - nitrogén-monoxid: mivel mindkét gyógyszerkészítmény gátolja a vérlemezke-funkciót, együttes alkalmazásuk elméletileg növelheti a vérzés veszélyét. - egyéb NSAID-k: egynél több NSAID egy időben történő adása kerülendő, mert a nemkívánatos események kockázata megemelkedik. - aminoglikozidok: mivel az ibuprofen csökkentheti az aminoglikozidok clearance-ét, az ezekkel történő együttes alkalmazás megnövelheti a nephrotoxicitás és az ototoxicitás kockázatát (lásd az 4.4 pontot). 6.2 Inkompatibilitások Ez a készítmény kizárólag a 6.6 pontban említett gyógyszerkészítményekkel keverhető. A Pedea-oldat semmilyen savas oldattal - mint bizonyos antibiotikumok vagy diuretikumok - nem kerülhet kapcsolatba. Ezért az infúziós szerelék átöblítését minden gyógyszerbeadás alkalmával el kell végezni (lásd a 6.6 pontot). Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Jelenleg körülbelül 1000 koraszülöttre vonatkozóan állnak rendelkezésre az ibuprofénnel kapcsolatos szakirodalmi és a Pedeával kapcsolatos klinikai vizsgálati adatok. A koraszülötteknél tapasztalt nemkívánatos események okát nehéz megállapítani, mivel ezek a nyitott ductus arteriosus hemodinamikai következményeivel, illetve az ibuprofén közvetlen hatásaival is összefüggésben lehetnek. A tapasztalt mellékhatásokat az alábbiakban soroljuk fel, szervrendszerenkénti és gyakoriság szerinti csoportosításban. A gyakoriságot a következők szerint határoztuk meg: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (?1/100, <1/10) és nem gyakori (?1/1000, <1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: thrombocytopenia, neutropenia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: intraventricularis haemorrhagia, periventricularis leukomalacia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori: bronchopulmonalis dysplasia* Gyakori: pulmonalis vérzés Nem gyakori: hypoxaemia* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: nekrotizáló enterocolitis, bélperforáció Nem gyakori: emésztőrendszeri vérzés Nem ismert: gyomorperforáció Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: oliguria, folyadékretenció, haematuria Nem gyakori: akut veseelégtelenség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: emelkedett kreatinin és csökkent nátrium koncentráció a vérben A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert: Akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) * lásd alább Egy klinikai, terápiás vizsgálatban, melyet 175 koraszülött, 35 hetes gesztációs kornál fiatalabb csecsemő bevonásával végeztek, a bronchopulmonalis dysplasia előfordulási gyakorisága a fogantatás utáni 36. héten 13/81 (16%) volt indometacin, és 23/94 (24%) volt ibuprofén alkalmazása esetén. Egy klinikai vizsgálat kapcsán, melynek során a születés utáni első 6 órában profilaktikusan Pedea-t adtak, 3 koraszülött, 28 hetes gesztációs kornál fiatalabb csecsemő esetében súlyos hypoxaemiával járó pulmonalis hipertóniáról számoltak be, mely az első infúzió beadását követően, egy órán belül lépett fel, de nitrogén-monoxid belélegeztetésével 30 percen belül visszafordították. A forgalomba hozatalt követően pulmonalis hypertensióról is beszámoltak, amikor a Pedea-t éretlen koraszülötteknek adták terápiás körülmények között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb szívgyógyszerek, ATC-kód: C01 EB16 Az ibuprofén az NSAID-k csoportjába tartozik, gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatással rendelkezik. Az ibuprofén az S(+) és R(-) enantiomerek racem keveréke. In vivo és in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az S(+) izomer a felelős a klinikai hatásért. Az ibuprofén a ciklooxigenáz nem szelektív inhibitora, ezáltal a prosztaglandin szintézist gátolja. A prosztaglandinok szerepet játszanak a ductus arteriosus születés utáni nyitva tartásában. Ezért feltehető, hogy a prosztaglandin szintézis gátlása az ibuprofén fő hatásmechanizmusa ebben az indikációban. Pedea 10-5-5 mg/kg adagjával, 40 koraszülött csecsemő bevonásával végzett dózis-válasz vizsgálat során a ductus arteriosus záródási ráta 27-29 hetes gesztációs korú csecsemők esetében 75%-os (6/8), míg 24-26 hetes gesztációs korú csecsemők esetében 33%-os (2/6) volt. A Pedea profilaktikus alkalmazásakor 28 hetes gesztációs kornál fiatalabb, koraszülött csecsemők esetében, az első 3 életnapon (a születés utáni első 6 órában kezdve), veseelégtelenség és pulmonalis nemkívánatos események (ideértve a hypoxiát, a pulmonalis hipertóniát, a pulmonalis vérzést) magasabb számban fordultak elő, mint kuratív alkalmazáskor. Ezzel szemben, a Pedea profilaktikus alkalmazásakor kisebb volt az újszülöttkori, III-IV. stádiumú, intraventricularis haemorrhagia incidenciája, valamint a ductus arteriosus sebészi ligatúrájára is kevesebb esetben volt szükség. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás Bár a koraszülöttek között igen nagy különbségek vannak, a plazma csúcskoncentráció átlagosan körülbelül 35-40 mg/l mind a kezdő, 10 mg/kg-os telítő adag, mind az utolsó, fenntartó adag után, függetlenül a gesztációs és postnatalis kortól. Az utolsó, 5 mg/kg-os adag beadása után 24 órával a maradék koncentráció 10-15 mg/l körüli. Az S-enantiomer plazmakoncentrációja sokkal magasabb, mint az R-enantiomeré, ami az Rkonfiguráció S-konfigurációba való gyors királis átalakulását tükrözi, hasonló arányban, mint felnőttekben (körülbelül 60%). A látszólagos megoszlási térfogat átlagosan 200 ml/kg (62-350, különböző vizsgálatok szerint). A centrális megoszlási térfogat függhet a ductus állapotától, és a ductus záródásával párhuzamosan csökkenhet. In vitro vizsgálatok alapján feltételezhető, hogy egyéb NSAID-khez hasonlóan az ibuprofén is erősen kötődik a plazmaalbuminhoz, habár szignifikánsan alacsonyabb mértékben (95%), mint felnőttekben (99%). Az ibuprofén verseng a bilirubinnal az albuminkötésért az újszülött vérszérumában, ezért a szabad bilirubin mennyisége megnőhet magas ibuprofén koncentráció mellett. Elimináció Az elimináció sebessége lényegesen kisebb, mint idősebb gyermekeknél vagy felnőtteknél. Az eliminációs felezési idő - becslések szerint - körülbelül 30 óra (16-43). Mindkét enantiomer clearance értéke a gesztációs korral nő, legalábbis 24-28 hetes kor között. Összefüggés a farmakokinetika és a farmakodinámia között Újszülöttekben az ibuprofén szignifikáns mértékben csökkentette a plazma prosztaglandinok és metabolitjaik (leginkább a PGE2 és a 6-keto-PGF-1-alfa) koncentrációját. Azoknál az újszülötteknél, akik 3 adag ibuprofént kaptak, az alacsony koncentrációk akár 72 óráig is megmaradtak, míg 1 adag alkalmazása után 72 órával a koncentrációk újbóli megemelkedését tapasztalták. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei Nincsen további, a klinikai biztonságossággal kapcsolatos, relevánsnak tekintett preklinikai adat azokon kívül, amelyek az alkalmazási előírás egyéb fejezeteiben megtalálhatók. Egy akut toxicitási vizsgálatot leszámítva, további kísérletet nem végeztek Pedea-val fiatal állatokon. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 2 ml oldat színtelen, I. típusú üvegampullában. A Pedea dobozonként 4 darab 2 ml-es ampullát tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Mint minden parenteralis készítménynél, a Pedea esetében is meg kell nézni beadás előtt, hogy van-e az ampullában szemcsés anyag, valamint, hogy a csomagolás sértetlen-e. Az ampullák csak egyszer használhatók, az oldat fel nem használt részét el kell dobni. Az ampulla nyakának fertőtlenítésére tilos klórhexidint használni, mert a klórhexidin nem kompatibilis a Pedea oldattal. Ezért az ampulla használat előtti fertőtlenítéséhez 60%-os etanol vagy 70%-os izopropil-alkohol alkalmazását javasoljuk. Az ampulla nyakának antiszeptikummal való fertőtlenítésekor ügyelni kell arra, hogy az ampulla száraz legyen a kinyitását megelőzően, elkerülve ezáltal bármiféle interakciót a Pedea oldattal. A gyermeknek adandó mennyiséget a testtömegnek megfelelően kell meghatározni, és rövid intravénás infúzió formájában, 15 perc alatt, lehetőség szerint hígítatlanul kell beadni. A megfelelő injekciós térfogat elérésére, a hígításhoz kizárólag 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldat vagy 50 mg/ml (5%) glükózoldat alkalmazható. A beadandó injekciós oldat összmennyiségének meghatározásakor a napi teljes folyadékbevitelt figyelembe kell venni. Az első életnapon általában be kell tartani a maximum 80 ml/kg/nap folyadékmennyiséget; ezt fokozatosan kell növelni a következő 1-2 hét során (hozzávetőlegesen 20 ml/kg születési tömeg/nap), egészen 180 ml/kg születési tömeg/nap maximum mennyiségig. A Pedea alkalmazása előtt és után, annak érdekében, hogy a Pedea semmilyen savas oldattal ne kerüljön kapcsolatba, az infúziós szereléket 1,5-2 ml, 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid vagy 50 mg/ml (5%) glükóz injekciós oldattal kell átöblíteni 15 percen keresztül. Az ampulla első felnyitását követően az oldat fel nem használt részét el kell dobni. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások A gyógyszerkészítmény különleges tárolást nem igényel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év. Az esetleges mikrobiológiai kontamináció elkerülése érdekében a terméket felbontás után azonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Recordati Rare Diseases Immeuble "Le Wilson" 70, avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Franciaország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/04/284/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. július 29-én A forgalomba hozatali engedély utolsó megújításának dátuma: 2009. július 29-én 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján (http://www.emea.europa.eu/) található Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Nem értelmezhető. | 
