Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Aranyér elleni szerek hidrokortizonnal, lokális használatra, ATC kód: C05AA01

A Posterisan forte végbélkúp hatóanyagként egy E. coli-ból előállított bakteriokultúra-szuszpenziót (BKS) és hidrokortizont tartalmaz.
Az E. coli-BKS előállításához a baktériumokat fenollal elölik. Az ép sejteken kívül a szuszpenzió tartalmaz sejtes eredetű szétesési és anyagcseretermékeket, de nem tartalmaz élő baktériumot. Ezt a vizes szuszpenziót használják fel azután az egyes galenusi formák előállításához.

A BKS rektális alkalmazás után (patkányokban és törpesertésekben) a bélnyálkahártyán keresztül nagyon gyorsan felszívódik. A bőrre és nyálkahártyára történő felvitel után a BKS specifikus és nem-specifikus immunválaszokat stimulál. Állatmodellek és in vitro végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a BKS fokozza a T-limfociták szaporodását és egyes (IgA és IgG) immunglobulinok termelődését. Ezáltal - mint poliklonális stimulus - immunválaszt vált ki, fokozza a természetes védekezőképességet és csökkenti a fertőzések iránti fogékonyságot az érintett szövetekben.

In vitro körülmények között humán sejtrendszereken, epidermális Langerhans-sejteket alkalmazva antigénként, antigén-specifikus limfocita-proliferáció indukálható. A BKS-liofilizátum in vitro gátolja a hízósejtekből és bazofil granulocitákból történő, provokált hisztamin-felszabadítást, és ezáltal gyulladásgátló tulajdonságot mutat. Különböző citokinek in vitro indukciója a szöveti regenerációban történő lehetséges részvételre, és ezáltal a sebgyógyulás támogatására utal.

Állatkísérletekben és embereknél végzett vizsgálatokban ezen felül gyulladásos bőrelváltozásokra is kedvező immunogén hatást és sebgyógyulást fokozó hatást mutatott. Ödémás duzzanatok a BKS-sel végzett kezelés során gyorsabban lelohadnak.

A hidrokortizon (HC) (kortizol) a mellékvesekéreg természetes hormonja és a szintetikus glükokortikoidok elődje. Ezekkel összehasonlítva, a hidrokortizont gyenge hatású glükokortikoidként klasszifikálták.

Bőrön vagy nyálkahártyán lokálisan alkalmazva a HC gyulladásgátló, viszketéscsillapító, antiallergiás, valamint immunszuppresszív hatású, bár ez utóbbi gyengén kifejezett. Proliferáció-gátló hatása azonban nincs.

Emellett a HC gátolja a lizoszómális enzimek felszabadulását, a gyulladásos sejtek migrációját és egyes, a gyulladásos folyamatban résztvevő mediátorok, pl. prosztaglandinok és leukotriének szintézisét. A mesenchimalis területen vazokonstrikciót és az erek áteresztő képességének csökkenését okozza. A kötőszöveti erek reaktivitása csökken és a gyulladásos folyamatok visszaszorulnak.

A HC immunrendszerre gyakorolt befolyása a T-limfociták, a Langerhans-sejtek, valamint a makrofágok immunogén aktivitásának csökkenésében nyilvánul meg. Antitestfüggő azonnali reakciók redukálódnak.

A HC hatásai a citoszol kortikoid-receptorokhoz történő kötődésre és ezáltal az RNS- és a fehérjeszintézisre gyakorolt befolyásra vezethetők vissza.

Az E. coli-BKS és HC fentiekben leírt hatásai kiegészítik egymást a Posterisan forte végbélkúp kombinációban.

A BKS által kiváltott immunfarmakológiai hatásokat - mint azt az újabb vizsgálatok kimutatták - a HC nem közömbösíti. A BKS kívánt sebgyógyító hatását sem befolyásolja hátrányosan a HC. Ugyanakkor a HC akut antiflogisztikus és viszketést csökkentő hatása kiegészíti a természetes védekezőképesség BKS-függő növekedését.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A helyi alkalmazásra szánt E. coli-BKS felszívódási, vérszint- és kiválasztódási vizsgálatainak elvégzése nem lehetséges. Az állati (patkány és törpesertés) végbélnyálkahártyán végzett immunhisztológiai vizsgálatok azonban kimutatták az immunogén összetevők penetrációját.

Helyileg alkalmazva, a hidrokortizon a bőrbe penetrál és akkumulálódik az epidermiszben és az irhában. Az egyes bőrrégiókba történő penetráció mértéke igen különböző. Az irhából a véráramba kerülő HC mennyisége kevés és nem okoz szisztémás mellékhatásokat.

A végbélnyálkahártyán alkalmazott HC felszívódása szignifikánsan nagyobb, mint a normál bőrön alkalmazotté. Az ezzel összefüggő vérszint-emelkedés azonban - terápiás dózisok esetén - rövid ideig tart, a maximumok a fiziológiás értékek alsó tartományában maradnak. Az emelkedés nem okoz szisztémás mellékhatásokat, ill. nem befolyásolja a hormonális szabályozást. A Posterisan forte végbélkúp készítményből származó HC-ra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kvantitatív adatok.

A HC a májban hidratálódik a gyűrűrendszer és a ketocsoportok által, emiatt hamar inaktívvá válik. A kiválasztódás, főként glükoronidok és szulfát-észterek formájában, a veséken keresztül történik.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az akut toxikus potenciállal kapcsolatosan végzett hagyományos vizsgálatok alapján a preklinikai adatok nem utalnak arra, hogy a gyógyszer különleges kockázatot jelentene az emberre.
A hidrokortizonnal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok a glükokortikoidok túladagolásának jellegzetes tüneteit (pl. emelkedett vércukor- és koleszterinszint, a perifériás vérben a limfocitaszám csökkenése, a csontvelő gátlása, a lép, a thymus és a mellékvese atrófiája, csökkent mértékű súlygyarapodás) mutatták.
A rendelkezésre álló adatok nem utalnak a glükokortikoidok klinikailag releváns mértékű genotoxikus tulajdonságaira.
Hidrokortizonnal végzett állatkísérletek embriotoxikus és teratogén hatásokat (pl. szájpadhasadék, a magzat növekedésének retardációja, fokozott embrioelhalást) mutattak ki. Embernél vita tárgy volt az, hogy az első trimeszter során, a glükokortikoidok szisztémás adását követően, a magzatban emelkedik-e az ajakhasadék kockázata.
Az állatkísérletek azt is kimutatták, hogy terhesség alatt a glükokortikoidok szubteratogén dózisokban való alkalmazása, az utódnál az intrauterin növekedés retardációjához, illetve felnőttkorban a kardiovaszkuláris betegségek és/vagy anyagcsere-betegségek fokozott kockázatához, valamint a glükokortikoid-receptorok koncentrációjának, a neurotranszmitterek anyagcseréjének és a magatartásnak a tartós megváltozásához vezet.