Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antihipertenzívumok, egyéb antihipertenzívumok, ATC kód: C02KX02

Hatásmechanizmus

Az ambriszentán orálisan aktív, a propánsav osztályba tartozó, endotelin A (ETA) receptor-szelektív ERA. Az endotelin jelentős szerepet játszik a PAH patofiziológiájában.

Az ambriszentán egy ETA-antagonista (megközelítőleg 4000-szer szelektívebb az ETA-ra, mint az ETB-re). Az ambriszentán blokkolja az ETA receptor altípust, ami főként a vascularis símaizomsejteken és a cardialis myocytákon található. Ez kivédi az endotelin által mediált second messenger rendszer aktivációját, amely a vasoconstrictio kiváltásáért és a símaizomsejtek proliferációjáért felelős. Az ambriszentánnak az ETB receptorhoz viszonyított ETA szelektivitása várhatóan azt eredményezi, hogy érintetlenül marad az ETB receptor által mediált vazodilatátor hatású nitrogén-monoxid és prosztaciklin termelődés.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Két randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos, III. fázisú pivotális klinikai vizsgálatot végeztek (ARIES-1 és -2). Az ARIES-1 vizsgálatba 201 beteget vontak be, és az 5 mg-os és a 10 mg-os ambriszentánt hasonlították össze a placebóval. Az ARIES-2 vizsgálatba 192 beteget vontak be, és a 2,5 mg-os és az 5 mg-os ambriszentánt hasonlították össze placebóval. A betegek az ambriszentánt mindkét vizsgálatban olyan szupportív/háttér gyógyszerek mellett kapták, amelyben a következő gyógyszerek kombinációja szerepelhetett: digoxin, antikoagulánsok, diuretikumok, oxigén és vazodilatátorok (kalcium-csatorna blokkolók, ACE-gátlók). A vizsgálatba bevont betegek IPAH-ban vagy kötőszöveti betegséggel társult PAH-ban (PAH-CTD-ben) szenvedtek. A betegek többsége a WHO funkcionális besorolása szerinti II. (38,4%), illetve III. osztály (55,0%) tüneteit mutatta. Azokat a betegeket, akiknek korábban meglévő májbetegségük volt (cirrhosis vagy klinikalilag jelentős mértékben emelkedett aminotranszferázok), valamint a célzott PAH-terápiát (pl. prosztanoidokat) kapó betegeket kizárták a vizsgálatból. A hemodinamikai jellemzőket ezekben a vizsgálatokban nem értékelték.

A III. fázisú vizsgálatokra meghatározott elsődleges végpont a fizikai terhelhetőség javulása volt, amit a 6 perces járástávolság (6 Minute Walk Distance, 6MWD) kiindulási értékhez viszonyított változásával mértek a 12. héten. Az ambriszentán-kezelés mindkét vizsgálatban, valamennyi ambriszentán adag esetén, a 6MWD szignifikáns javulását eredményezte.

Az ARIES-1 és ARIES-2 vizsgálatban a 12. héten az átlagos 6MWD placebokorrigált javulása az
5 mg-mal kezelt csoportban 30,6 m (95%-os CI: 2,9 - 58,3; p = 0,008), illetve 59,4 m (95%-os CI: 29,6 - 89,3; p < 0,001) volt. Az ARIES-1 vizsgálatban a 12. héten az átlagos 6MWD placebóval korrigált javulása az 10 mg-mal kezelt csoportban 51,4m (95%-os CI: 26,6 - 76,2; p < 0,001) volt.

A III. fázisú (ARIES-C) vizsgálatra vonatkozóan előre meghatározott szempontok szerinti kombinált elemzést végeztek. A placebóval korrigált átlagos 6MWD javulása az 5 mg-os csoportban 44,6 m (95%-os CI: 24,3 - 64,9 m; p < 0,001), a 10 mg-os csoportban 52,5 m (95%-os CI: 28,8 - 76,2 m; p < 0,001) volt.

Az ARIES-2 vizsgálatban az ambriszentán (a kombinált dózisú csoportban) a placebóhoz képest szignifikánsan megnyújtotta a PAH klinikai rosszabbodásáig eltelt időt (p < 0,001), a relatív hazárd
80%-kal csökkent (95%-os CI: 47% - 92%). A következőkre terjedt ki a vizsgálat: halálozás, tüdő-transzplantáció, PAH miatti hospitalizáció, pitvari septostomia, egyéb PAH gyógyszerek adása és a korai kimaradás kritériumai. A kombinált dózisú csoportban az SF-36 Health Survey fizikális funkció skálájában statisztikailag szignifikáns emelkedést tapasztaltak (3,41 ą 6,96), a placebóhoz képest (-0,20 ą 8,14, p = 0,005). Az ambriszentán-kezelés eredményeképpen a Borg Dyspnoea Index (BDI) statisztikailag szignifikáns mértékben javult (placebóval korrigált BDI-nél -1,1 [95%-os CI: -1,8 - -0,4; p = 0,019; kombinált dózisú csoport]).

Hosszú távú adatok

Az ARIES-1 és -2 vizsgálatba bevont betegek alkalmasak voltak egy hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses klinikai vizsgálatba, az ARIES-E-be történő beválasztásra (n = 383). Az összesített átlagos expozíció
145 ą 80 hét, míg a maximális expozíció kb. 295 hét volt. E vizsgálat fő elsődleges végpontjai a hosszú időtartamú ambriszentán-expozíciójához társuló mellékhatások incidenciája és súlyossága (beleértve a szérum májfunkciós vizsgálati eredményeket is) voltak. A hosszú időtartamú ambriszentán-expozícióhoz társuló, megfigyelt mellékhatások általában megegyeztek a 12 hetes placebokontrollos vizsgálatokban megfigyeltekkel.

Az ambriszentánt kapó betegek (kombinált ambriszentán dózis csoport) túlélésének megfigyelt valószínűsége az 1. évnél 93%, a 2. évnél 85%, míg a 3. évnél 79% volt.

Egy nyílt klinikai vizsgálatban (AMB222) 36, ambriszentánnal kezelt betegen azt vizsgálták, hogy
milyen gyakorisággal fordulnak elő emelkedett szérum aminotranszferáz-koncentrációk olyan betegeknél, akiknél korábban félbeszakítottak egy másik ERA-kezelést kóros
aminotranszferáz-értékek miatt. Az átlagosan 53 hetes ambriszentán-kezelés alatt a vizsgálatba bevont betegek közül senkinél sem mértek bizonyítottan > 3 × ULN szérum ALT aktivitást, ami a kezelés végleges megszakítását vonná maga után. A betegek 50%-ánál emelték ezen időszakban az ambriszentán dózisát 5 mg-ról 10 mg-ra.

Valamennyi II. és III. fázisú vizsgálatban (beleértve a vizsgálatok nyílt kiterjesztését is) a 79,5 hetes
átlagos expozíciós idő alatt a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó (> 3 × ULN) szérum aminotranszferáz eltérések kumulatív incidenciája 17 volt a 483 vizsgálati személynél. Ez 100 ambriszentán expozíciós betegévenként 2,3 esemény gyakoriságot jelent. Az ARIES E nyílt elrendezésű, hosszú távú, kiterjesztéses vizsgálatban a normálérték felső határát több, mint háromszoros mértékben meghaladó szérum aminotranszferáz-szint emelkedés kialakulásának 2 éves kockázata az ambriszentánnal kezelt betegeknél 3,9% volt.

Egyéb klinikai információ

Egy II. fázisú vizsgálatban (AMB220) a PAH-ban szenvedő betegeknél (n = 29) 12 hetes kezelés után a hemodinamikai paraméterek javulása volt megfigyelhető. Az ambriszentán-kezelés eredményeként az átlagos szív-index növekedett, az átlagos pulmonális artériás nyomás csökkent, és az átlagos pulmonális vascularis rezisztencia csökkent.

Az ambriszentán kezelés során a szisztolés és a diasztolés vérnyomásérték csökkenését jelentették.
Tizenkét hetes időtartamú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a kiindulási állapottól a kezelés végéig a szisztolés vérnyomásérték átlagos csökkenése 3 Hgmm, a diasztolés vérnyomásérték átlagos csökkenése pedig 4,2 Hgmm volt. A hosszú távú, nyílt elrendezésű ARIES-E vizsgálatban a szisztolés és a diasztolés vérnyomásértékek átlagos csökkenése a maximum 4 évig tartó ambriszentán-kezelés során megmaradt.

Egy egészséges önkénteseken végzett kölcsönhatás vizsgálatban nem tapasztaltak kilinikai jelentőséggel bíró változásokat az ambriszentán vagy a szildenafil farmakokinetikájában, és a kombináció jól tolerálhatónak bizonyult. Az ARIES-E vizsgálatban az ambriszentánt és szildenafilt egyidejűleg kapó betegek száma 22 (5,7%), az AMB222 vizsgálatban pedig 17 (47%) volt. Nem állapítottak meg további biztonságossági problémát ezeknél a betegeknél.

A tadalafillal való kombináció klinikai hatásossága

Egy multicentrikus, kettős vak, aktív komparátoros, eseményalapú, III. fázisú eredményességi vizsgálatot (AMB112565/AMBITION) végeztek az ambriszentán és a tadalafil kezdetektől való kombinációjának, illetve mind az ambriszentán és a tadalafil monoterápiában való alkalmazásának összehasonlító értékelésére 500, korábban kezelésben még nem részesült PAH beteg részvételével, akiket 2:1:1 arányban randomizáltak a kezelési csoportok megadott sorrendjében. Egyetlen betegnek sem adtak csak placebót. A primer analízist a kombinációs csoport és a monoterápiás csoportok összesítése között végezték el. Szupportív összehasonlító elemzést szintén végeztek a kombinációs kezelést kapó csoport, illetve az egyes monoterápiás csoportok között. A jelentős mértékű anaemiában, folyadékretencióban vagy ritka retinabetegségekben szenvedőket a vizsgálói kritériumoknak megfelelően kizárták. Szintén kizárásra kerültek a kiindulási időpontban a normálérték felső határánál kétszer magasabb GPT- és GOT-szinttel rendelkező betegek.

A kiindulási időpontban a betegek 96%-a korábban semmilyen PAH-specifikus kezelést sem kapott, és a diagnózistól a vizsgálatba való belépésig terjedő medián időtartam 22 nap volt. A betegek a kezelést 5 mg ambriszentánnal és 20 mg tadalafillal kezdték, majd a 4. héten a tadalafil adagját 40 mg-ra, és a 8. héten az ambriszentán adagját 10 mg-ra emelték, amennyiben nem jelentkeztek tolerálhatósági problémák. A kombinált kezelés kettős vak medián időtartama több mint 1,5 év volt.

Az elsődleges végpont az az időpont volt, amikor először jelentkezett klinikai sikertelenséget jelző esemény, amelynek meghatározása az alábbi:
- halál, vagy
- a romló PAH miatti hospitalizáció, - a betegség progressziója,
- hosszú távon nem kielégítő klinikai válasz.

Az összes beteg átlagéletkora 54 év volt (SD 15; tartomány: 18-75 év). A WHO FO a kiindulási időpontban II (31%), illetve III (69%) volt. A vizsgálati populációban a leggyakoribb etiológia (56%) az idiopathiás vagy örökletes PAH volt, amelyet a kötőszöveti rendellenességek miatti PAH (37%), a gyógyszerek, illetve toxinok miatti PAH (3%), a korrigált, egyszerű, veleszületett szívbetegség (2%) és a HIV miatti PAH (2%) követett. A WHO II., illetve III. FO-ba tartozó betegeknél a 6MWD kiindulási átlagértéke 353 m volt.

A terápiás eredményeket értékelő végpontok
A kombinációs kezelés a végső értékelő kontrollvizsgálatig az összesített monoterápiás csoporthoz viszonyítva az összetett klinikai sikertelenséget értékelő végpont 50%-os kockázatcsökkenését eredményezte (relatív hazárd [HR] 0,502; 95%-os CI: 0,348 - 0,724; p = 0,0002) [1. ábra és 1. táblázat]. A kezelés hatását a hospitalizációk kombinációs terápia alatti 63%-os csökkenése határozta meg, amely korán alakult ki, és azt követően fennmaradt. A kombinációs terápia elsődleges végpontban mutatott hatásossága konzisztens volt az egyes monoterápiákkal való összehasonlítás, továbbá az életkori, etnikai, földrajzi és etiológiai alcsoportok (IPAH /hPAH és PAH-CTD) esetében is. A hatás mind a II., mind a III. FO-ba sorolt betegek esetében szignifikáns volt.

1. ábra A klinikai sikertelenségig eltelt időtartam

1. táblázat

Ambriszentán
+ tadalafil (N = 253)
Monoterápiák, összesített
(N = 247)
Ambriszentán monoterápia
(N = 126)
Tadalafil monoterápia
(N = 121)
Az első klinikai sikertelenséget jelző eseményig (megítélt) eltelt időtartam

Klinikai sikertelenség, száma (%)
46 (18)
77 (31)
43 (34)
34 (28)
Relatív hazárd (95%-os CI)

0,502
(0,348, 0,724)
0,477
(0,314, 0,723)
0,528
(0,338, 0,827)
p-érték, Lograng próba

0,0002
0,0004
0,0045
Az első klinikai sikertelenséget jelző esemény összetevője (megítélt)

Halálozás (össz)
9 (4%)
8 (3%)
2 (2%)
6 (5%)
Súlyosbodó PAH miatti hospitalizáció
10 (4%)
30 (12%)
18 (14%)
12 (10%)
A betegség progressziója
10 (4%)
16 (6%)
12 (10%)
4 (3%)
Hosszú távon nem kielégítő klinikai válasz
17 (7%)
23 (9%)
11 (9%)
12 (10%)
Súlyosbodó PAH miatti első hospitalizációig eltelt időtartam (megítélt)

Első hospitalizáció, db. (%)
19 (8%)
44 (18%)
27 (21%)
17 (14%)
Relatív hazárd (95%-os CI)

0,372
0,323
0,442

p-érték, Lograng próba

0,0002
< 0,0001
0,0124

Másodlagos végpontok
A vizsgált másodlagos végpontok:

2. táblázat

Másodlagos végpontok (változások a kiindulási időponttól a 24. hétig)
Ambriszentán
+ tadalafil

Monoterápiák, összesített

Különbség és konfidencia intervallum
p-érték
NT-proBNP (%-os csökkenés)
-67,2
-50,4

% különbség
-33,8; 95%-os
CI: -44,8, -20,7

p < 0,0001

A 24. héten kielégítő klinikai választ elérő betegek %-os aránya

39
29
Esélyhányados 1,56;
95%-os CI:
1,05, 2,32
p = 0,026

6MWD (m, medián
változás)

49,0
23,8
22,75 m;
95%-os CI:
12,00, 33,50
p < 0,0001

Idiopathiás tüdőfibrosis

492, idiopathiás tüdőfibrosisos (IPF-ben) beteggel (ambriszentán-csoport: N = 329; placebo-csoport: N = 163) egy vizsgálatot (ARTEMIS-IPF vizsgálat) végeztek, amelyben a betegek 11%-a szenvedett másodlagos pulmonalis hypertoniában (WHO 3. csoport), azonban azt idő előtt leállították, amikor megállapították, hogy nem teljesíthető az elsődleges hatásossági végpont. Kilencven esetben (27%) az IPF progresszióját (benne légzőszervi okokból történt hospitalizációkkal) vagy halálozást figyeltek meg az ambriszentán-csoportban, szemben a placebo-csoportban észlelt 28 eseménnyel (17%). Ezért az ambriszentán alkalmazása másodlagos pulmonalis hypertoniával társult vagy azzal nem társult IPF-ben szenvedő betegeknél ellenjavallott (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

AMB112529 vizsgálat
A napi egyszer alkalmazott ambriszentán biztonságosságát és tolerálhatóságát egy nyílt, nem kontrolos, 24 hetes, vizsgálatban 41, 8 és 18 éves kor közötti (median: 13 év), PAH-ban szenvedő gyermek és serdülő bevonásával értékelték. A PAH etiológiája a következő volt: idiopathiás (n = 26;
63%), műtéti korrekció után is perzisztáló, veleszületett PAH (n = 11; 27%), másodlagos, kötőszöveti betegséggel összefüggésben kialakult (n = 1; 2%) vagy örökletes (n = 3; 7.3%). A 11 veleszületett szívbetegségben szenvedő alany közül 9-nek kamrai szeptumdefektusa, 2-nek pitvari szeptumdefektusa, 1-nek ductus arteriosus persistense volt. A vizsgálati kezelés megkezdésekor a betegek a WHO-besorolása szerinti II. (n = 32; 78%) vagy III. (n = 9; 22%) funkcionális osztályba tartoztak. A vizsgálatba történő belépéskor a betegeket PAH-gyógyszerrel kezelték (leggyakrabban PDE5-gátló monoterápia [n = 18; 44%], PDE5-gátló plusz prosztanoid kombináció [n = 8; 20%], vagy prosztanoid monoterápia [n = 1; 2%]), és ezt a PAH-kezelést a vizsgálat alatt is folytatták. A betegeket két dóziscsoportba osztották: napi egyszer 2,5 mg vagy 5 mg ambriszentán (alacsony dózisú csoport, n = 21) és napi egyszer 2,5 mg vagy 5 mg ambriszentán, amit a testtömeg alapján 5 mg-ra, 7,5 mg-ra vagy 10 mg-ra titráltak (magas dózisú csoport, n = 20). A két csoportból összesen 20 beteg dózisát titrálták a második héten a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően; 37 beteg fejezte be a vizsgálatot; 4 beteg lépett a vizsgálatból.

Nem figyeltek meg dózissal kapcsolatos összefüggést az ambriszentán fő hatásossági kimenetelére, a fizikai terhelhetőségre (6MWD, 6 perces járástávolság) gyakorolt hatásában. A vizsgálat megkezdésekor és a 24. héten mért 6 perces járástávolság átlagos változása a 24.-héten az alacsony és a magas dózisú csoportban 18 betegnél +55,14 m (95%-os CI: 4,32-105,95), illetve 18 betegnél
+26,25 m (95%-os CI: 4,59-57,09) volt. A kiindulási értékhez viszonyított átlagos változás a 36 betegre (mindkét dózis-csoportot összesítve) +40,69 m (95%-os CI: 12,08-69,31) volt. Ezek az
eredmények összhangban voltak a felnőtteknél megfigyeltekkel. Az alacsony és a magas dózisú csoportból a betegek 95%-a, illetve 100%-a maradt stabil a 24. hétre (a WHO-besorolás szerinti funkcionális osztály nem változott vagy javult). A Kaplan-Meier-becslés szerinti eseménymentes túlélés a PAH rosszabbodására vonatkozóan (halálozás [bármilyen okból], tüdőtranszplantáció, súlyosbodó PAH miatti hospitalizáció vagy a PAH-val összefüggő állapotromlás) a 24. héten 86% volt az alacsony, illetve 85% a magas dózisú csoportban.

A hemodinamikai paramétereket 5 betegnél mérték (alacsony dózisú csoport). A szívindex átlagos növekedése a kiindulási értékhez viszonyítva +0,94 l/perc/m2, a pulmonális artériás nyomás átlagos csökkenése -2,2 Hgmm és a PVR (pulmonális vaszkuláris rezisztencia) átlagos csökkenése 277 dyn s/cm5 (-3.46 Hgmm/l/perc) volt.

A 24 hétig ambroszentánnal kezelt, PAH-ban szenvedő gyermekeknél a kiindulási értékhez viszonyított NT-proBNP csökkenés mértani középértéke 31% volt az alacsony dózisú csoportban (2,5 mg és 5 mg), illetve 28% a magas dózisú csoportban (5 mg, 7,5 mg és 10 mg).

AMB112588 vizsgálat
A 24 hetes randomizált vizsgálatban részt vevő 41, ambriszentánnal kezelt beteg közül 38-nál gyűjtöttek hosszú távon adatokat. Az ambriszentán-kezelés átlagos hossza 3,4 ą 1,8 év volt (6,4 évig), a betegek 63%-át legalább 3 évig, 42%-át legalább 4 évig kezelték. A vizsgálat nyílt kiterjesztésében a betegek kaphattak szükség szerint további PAH-terápiát. A betegek többségénél idiopathiás vagy örökletes PAH-ot diagnosztizáltak. Összességében a betegek 46% a maradt a WHO-besorolás szerinti II. funkcionális osztályban. A Kaplan-Meier-becslés szerint a túlélés 94,42% és 90,64% volt a kezelés
kezdetétől számított 3, illetve 4 év elteltével. Ugyanezekben az időpontokban a betegek 77,09%-ánál, illetve 73,24%--ánál nem súlyosbodott PAH, ahol a súlyosbodást a következők szerint definiálták: halál (bármilyen okból), tüdőtranszplantációs várólistára vagy pitvari septostomia listára kerülés, hospitalizáció a PAH súlyosbodása miatt, az ambriszentán dózisának megváltoztatása, a meglévő célzott PAH-terápia dózisának változtatása vagy további ilyen gyógyszer bevezetése, a WHObesorolás szerinti funkcionális osztály emelkedése; a 6 perces járástávolság csökkenése vagy jobbszívfél-elégtelenség jelei/tünetei.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Emberben az ambriszentán gyorsan felszívódik. Orális adagolás esetén az ambriszentán maximális plazmakoncentrációját (Cmax) általában jelemzően a bevétel utáni kb. 1,5 órával éri el, mind éhgyomorra, mind táplálékbevitelt követően. A Cmax és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) dózisarányosan növekszik a terápiás dózistartományban. Az egyensúlyi állapot (steady state) általában 4 napos ismételt adagolást követően alakul ki.

Egy vizsgálatban, amelyben a táplálék hatását elemezték, egészséges önkénteseknek éhezést, illetve magas zsírtartalmú étkezést követően ambriszentánt adagolva azt tapasztalták, hogy a Cmax 12%-kal csökkent, míg az AUC változatlan maradt. A csúcskoncentráció csökkenése klinikailag nem jelentős, ezért az ambriszentán étellel vagy anélkül egyaránt bevehető.

Eloszlás

Az ambriszentán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez. Az ambriszentán in vitro plazmafehérje kötődése átlagosan 98,8%-os volt, és 0,2 - 20 mikrogramm/ml tartományban független volt a koncentrációtól. Az ambriszentán elsősorban (96,5%-ban) az albuminhoz kötődik és csak kisebb mértékben az alfa1-glikoproteinsavhoz.

Az ambriszentán kismértékben jut be a vörösvértestekbe: az átlagos vér/plazma hányados férfiak esetében 0,57, míg nőknél 0,61.

Biotranszformáció

Az ambriszentán nem-szulfonamid (propánsav) típusú ERA.

Az ambriszentán glükuronidáció útján számos UGT izoenzim (UGT1A9S, UGT2B7S és UGT1A3S) révén ambriszentán-glükuroniddá alakul (13%). Az amriszentán oxidatív metabolizáción is átesik, főként a CYP3A4, kisebb mértékben a CYP3A5 és CYP2C19 enzimek közreműködésével, aminek során 4-hidroximetil-ambriszentán képződik (21%), amely további glükuronidáció révén 4-hidroximetil-ambriszentán-glükuroniddá alakul (5%). A 4-hidroximetil-ambriszentán kötődési affinitása a humán endotelin receptorhoz 65-ször kisebb, mint az ambriszentáné. Ezért a plazmában kimutatott koncentrációkban (kb. 4% az ambriszentán anyavegyülethez viszonyítva) nem várható, hogy a 4-hidroximetil-ambriszentán hozzájáruljon az ambriszentán farmakológiai aktivitásához.

In vitro adatok azt jelzik, hogy az ambriszentán 300 mikromolnál 50% alatti arányban gátolta az UGT1A1-et, az UGT1A6-ot, az UGT1A9-et és az UGT2B7-et (legfeljebb 30%-ig), valamint a citokróm P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 enzimeket (legfeljebb 25%-ig). In vitro, klinikailag releváns koncentrációban az ambriszentánnak nincs gátló hatása a humán transzporterekre, beleértve a Pgp-t, BCRP-t, MRP2-t, BSEP-et, OATP1B1-et, OATP1B3-at és NTCP-t. Ezen felül az ambriszentán nem indukálja patkány hepatocitákban az MRP2, a Pgp, illetve a BSEP protein expressziót. Mindent egybevéve az in vitro adatok azt mutatják, hogy az ambriszentán klinikailag releváns koncentrációkban (plazma Cmax legfeljebb 3,2 mikromol) várhatóan nem gyakorol hatást az UGT1A1-re, UGT1A6-ra, UGT1A9-re, az UGT2B7-re, valamint a citokróm P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 enzimekre, illetve a BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 és NTCP által közvetített transzportra.

Az ambriszentán hatását - dinamikus egyensúlyi állapotban (naponta egyszer 10 mg dózisban) - az egyszeri dózisú (25 mg) warfarin farmakokinetikájára, valamint a protrombinidővel (PT), illetve a nemzetközi normalizált hányadossal (INR) jellemzett farmakodinámiájára 20 egészséges önkéntesen vizsgálták. Az ambriszentánnak nem volt klinikailag releváns hatása sem a warfarin farmakokinetikájára, sem farmakodinámiájára. Hasonlóképpen, a warfarinnal való együttadás nem befolyásolta az ambriszentán farmakokinetikáját (lásd 4.5 pont).

19 egészséges önkéntesen vizsgálták a 7 napos szildenafil-adás (naponta háromszor 20 mg) hatását egyetlen ambriszentán adag farmakokinetikájára, valamint a 7 napos ambriszentán-adás (naponta egyszer 10 mg) hatását egyetlen szildenafil adag farmakokinetikájára. Az ambriszentánnal való együttadást követően a szildenafil Cmax 13%-os emelkedésétől eltekintve a szildenafil, az
N-dezmetil-szildenafil és az ambriszentán farmakokinetikai paramétereiben nem volt egyéb változás. A szildenafil Cmax enyhe emelkedése nem tekinthető klinikailag relevánsnak (lásd 4.5 pont).

Huszonhárom egészséges önkéntes bevonásával vizsgálták az ambriszentán dinamikus egyensúlyi állapotban történő adásának(naponta egyszer 10 mg) hatását az egyszeri adagban alkalmazott tadalafil farmakokinetikájára, valamint a tadalafil dinamikus egyensúlyi állapotban történő adásának (naponta egyszer 40 mg) hatását az egyszeri dózisban alkalmazott ambriszentán farmakokinetikájára. Az ambriszentánnak semmiféle klinikailag releváns hatása nem volt a tadalafil farmakokinetikájára. Hasonlóképpen, a tadalafillal való együttadás nem befolyásolta az ambriszentán farmakokinetikáját (lásd 4.5 pont).

Ketokonazol (naponta egyszer 400 mg) ismételt adásának a hatását vizsgálták egyetlen 10 mg-os ambriszentán adag farmakokinetikájára 16 egészséges önkéntesnél. Az ambriszentán expozíciója az AUC(0-inf)-, ill. Cmax-értékkel mérve 35%-kal, ill. 20%-kal emelkedett. Az expozícióban bekövetkezett változásoknak azonban valószínűleg nincs klinikai jelentősége, ezért az ambriszentán adható együtt ketokonazollal.

Egészséges önkénteseken vizsgálták a ciklosporin A ismételt adásának (100-150 mg naponta kétszer) hatását az ambriszentán (5 mg naponta egyszer) farmakokinetikájára dinamikus egyensúlyi állapotban, valamint az ambriszentán ismételt adásának (5 mg naponta egyszer) hatását a ciklosporin A (100-150 mg naponta kétszer) farmakokinetikájára dinamikus egyensúlyi állapotban. Többszöri ciklosporin adagok alkalmazása esetén az ambriszentán Cmax- és AUC(0-t)-értéke megemelkedett (48%-kal illetve 121%-kal). Ezen változások alapján az ambriszentán adagját ciklosporin A-val
történő együttadás esetén felnőtteknél és ? 50 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél napi egyszeri 5 mg-ra, ? 20 - <50 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél pedig naponta egyszer 2,5 mg-ra kell korlátozni (lásd 4.2 pont). Azonban a többszöri ambriszentán adagoknak nem volt klinikailag releváns hatása a ciklosporin A expozíciójára, és nem indokolt a ciklosporin A adagjának a módosítása.

A rifampicin (naponta egyszer 600 mg) akut és ismételt adásának az ambriszentán (naponta egyszer 10 mg) steady state farmakokinetikájára kifejtett hatását egészséges önkénteseken vizsgálták. A rifampicin kezdő adagjait követően az ambriszentán AUC(0-?)-értékének átmeneti emelkedését figyelték meg (az első rifampicin adag után 121%, a második után 116%), aminek vélhetően a rifampicin által közvetített OATP-gátlás volt az oka. Mindazonáltal, a 8. napra a rifampicin többszöri adásának már nem volt klinikailag releváns hatása az ambriszentán expozícióra. Az ambriszentánkezelés alatt álló betegeket a rifampicin-kezelés elindításakor szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Ismételt ambriszentán adagok (10 mg) hatását egyetlen digoxin adag farmakokinetikájára
15 egészséges önkéntesnél vizsgálták. Többszöri ambriszentán adagok alkalmazása esetén a digoxin
AUC0-last-értéke, valamint a mélyponti koncentráció enyhén emelkedett, és a digoxin Cmax-értéke 29%-kal nőtt. A digoxin expozíció többszöri ambriszentán adagok alkalmazása esetén megfigyelt emelkedése nem tekinthető klinikailag relevánsnak, és nem indokolja a digoxin adagjának módosítását (lásd 4.5 pont).

Egészséges önkéntes nőkön vizsgálták a 12 napig adagolt ambriszentán (naponta egyszer 10 mg) hatását egy etinilösztradiolt (35 mikrogramm) és noretiszteront (1 mg) tartalmazó orális fogamzásgátló egyszeri adagjának farmakokinetikájára. A Cmax- és az AUC(0-?)-érték kissé csökkent az etinilösztradiol esetében (8%-kal ill. 4%-kal), és kissé emelkedett a noretiszteron esetében (13%-kal ill. 14%-kal). Ezek az etinilösztradiol vagy a noretiszteron expozícióban észlelt változások csekélyek voltak, és valószínűleg nincs klinikai jelentőségük (lásd 4.5 pont).

Elimináció

Az ambriszentán és metabolitjai elsősorban az epével választódnak ki, hepatikus és/vagy
extrahepatikus metabolizációt követően. Orális adagolást követően a bevitt dózisnak kb. 22%-a jelenik meg a vizeletben, 3,3%-ban változatlan ambriszentán formájában. Emberben a plazma felezési idő 13,6-16,5 óra.

Különleges betegcsoportok

Felnőtt betegek (nem, életkor)
Egészséges önkénteseken és PAH-ban szenvedő betegeken végzett populációs farmakokinetikai elemzések eredményei alapján a nemnek vagy az életkornak nincs klinikailag szignifikáns hatása az ambriszentán farmakokinetikájára (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők
A gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. A farmakokinetikát egy 8 és 18 éves kor közötti gyermek és serdülő beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatban (AMB112529) tanulmányozták.

Szájon át történő bevételt követően a 8 és 18 éves kor közötti, PAH-ban szenvedő betegeknél a testtömegnek történő megfeleltetés után az ambriszentán farmakokinetikája nagy mértékben megegyezett a felnőttekével. A gyermekkori expozíció egyensúlyi állapotából (AUCss) származtatott modell mind az alacsony, mind a magas dózisú és minden testtömegcsoportra nézve az alacsony dózisú (5 mg) illetve magas dózisú (10 mg) felnőtt expozíció 5. és 95. percentilise közé esett.

Vesekárosodás
Az ambriszentánnak sem renális metabolizmusa, sem renális clearance-e (kiválasztása) nem számottevő. Egy populációs farmakokinetikai analízis alapján a kreatininclearance-érték statisztikailag szignifikáns kovariánsnak bizonyult, ami befolyásolja az ambriszentán orális clearance-ét. Azonban az orális clearance csökkenésének mértéke közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél csekély
(20-40%), ezért valószínűleg nincs klinikai jelentősége. Súlyos vesekárosodásban szenvedőknél azonban óvatosság szükséges (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás
Mivel az ambriszentán főként glükuronidáció és oxidáció révén metabolizálódik, amit az epével való kiválasztódás követ, ezért a májkárosodás várhatóan növelheti az ambriszentán expozícióját (a Cmax- és AUC-értékeket). Egy populációs farmakokinetikai analízis alapján az orális clearance csökkent értéket mutatott, a bilirubinszintek emelkedése következtében. A bilirubin hatás jelentősége azonban nem számottevő (összehasonlítva egy tipikus beteggel, akinek bilirubinszintje 0,6 mg/dl, egy emelkedett
(4,5 mg/dl) bilirubinszintű beteg esetében az orális ambriszentán clearance-e kb. 30%-kal alacsonyabb). Az ambriszentán farmakokinetikáját nem vizsgálták cirrhosissal járó vagy anélküli, májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ezért az ambriszentán-kezelés nem kezdhető el olyan betegeknél akik súlyos májkárosodásban szenvednek, vagy akiknél klinikailag jelentős mértékben emelkedtek a hepatikus aminotranszferáz-értékek (> 3 × ULN) (lásd 4.3 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A csoportra jellemző primer farmakológiai hatása következtében az ambriszentán egyetlen nagy adagja (azaz túl nagy adagja) az artériás vérnyomást csökkentheti, és potenciálisan hypotensiót és vasodilatatióval kapcsolatos tüneteket okozhat.

Azt találták, hogy az ambriszentán nem gátolja az epesav transzportot, és nem okoz kifejezett hepatotoxicitást.

Krónikus adagolás után az orrüreg epithelium gyulladását és elváltozását figyelték meg, a klinikai vizsgálatokban alkalmazottnál alacsonyabb expozíciók esetén. Kutyákon enyhe gyulladásos reakciókat észleltek olyan nagy ambriszentán dózisok krónikus adagolását követően, amelyekkel a betegeknél megfigyelt expozíciók több mint 20-szorosát érték el.

Az orrkagylócsont rosták hyperplasiáját figyelték meg ambriszentánnal kezelt patkányok orrüregében, a klinikai AUC háromszorosának megfelelő expoziciós szintek esetén. Nem észleltek ambriszentánnal kapcsolatban orrkagyló hyperplasiát egerekben és kutyákban. Patkányoknál az orrkagyló hyperplasia ismert reakció a nasalis gyulladásra, más vegyületekkel szerzett tapasztalatok alapján.

Az ambriszentán clastogen hatást mutatott in vitro, emlős sejteken magas koncentrációkban vizsgálva. Nem találtak bizonyítékot az ambriszentán mutagén hatására baktériumokon, és nem bizonyult genotoxikusnak két in vivo, rágcsálókon végzett vizsgálatban.

Nem volt karcinogén potenciálra utaló bizonyíték a patkányokon és egereken orális adagolással végzett 2 éves vizsgálatokban. A legmagasabb adagnál hím patkányoknál kissé emelkedett egy jóindulatú daganatnak, a mamma-fibroadenomáknak az előfordulása. Ennél az adagnál (a dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-érték alapján) az ambriszentán szisztémás expozíciója hím patkányokban a 10 mg/ttkg-os klinikai dózissal elért érték 6-szorosa volt.

Hím patkányokon és egereken ismételt orális adagolással végzett, biztonságossági tűréshatár nélküli toxicitási és fertilitási vizsgálatok során testicularis tubularis atrophiát észleltek, amelyhez esetenként aspermia társult. Az adagolás utáni időszakban végzett értékelés szerint a hereelváltozások nem voltak teljes mértékben reverzibilisek. Nem észleltek azonban testicularis elváltozásokat kutyákon a legfeljebb 39 hétig tartó, az AUC alapján az emberben mértnek 35-szörösét kitevő expozíció mellett végzett vizsgálatokban. Hím patkányokban az ambriszentán egyik vizsgált dózisa (legfeljebb 300 mg/kg/nap) sem gyakorolt hatást a spermiumok motilitására. A morfológiailag normális spermiumok százalékos arányának enyhe (< 10%) csökkenését figyelték meg 300 mg/kg/nap dózis mellett, míg 100 mg/kg/nap dózisnál (a napi 10 mg-os klinikai expozíció több mint 9-szerese) ezt nem észlelték. Az ambriszentán férfiak fertilitására gyakorolt hatása nem ismert.

Az ambriszentán teratogénnek bizonyult patkányokban és nyulakban. Az alsó állkapocs, a nyelv és/vagy a szájpad rendellenességeit észlelték valamennyi alkalmazott adagban. Ezenfelül a patkányokkal végzett vizsgálat az interventricularis septum defektusok, a nagyér defektusok, a pajzsmirigy és thymus abnormalitások és a basisphenoidalis csont ossificatió nagyobb incidenciáját, valamint a jobb oldal helyett a húgyhólyag bal oldalán lévő umbilicalis artéria előfordulását mutatta. A teratogenitás feltételezhetően az ERA-k osztályára jellemző hatás.

A nőstény patkányoknak a vemhesség késői szakaszától kezdve a laktáció végéig adagolt ambriszentán nemkívánatos hatással volt az anya viselkedésére, csökkentette a kölykök túlélését, továbbá rontotta az utódok reprodukciós képességét (a necropsia során kis heréket találtak), a legnagyobb ajánlott humán dózisnak megfelelő AUC 3-szorosát kitevő expozíció mellett.

Fiatal patkányoknál az ambriszentán napi egyszeri, szájon át, a szülés utáni 7. naptól 26., 36. vagy
62. napig (embernél ez körülbelül az újszülöttkortól a serdülőkor végéig terjedő időszaknak felel meg) történő alkalmazása esetén légzési hangokat, apnoe és hipxoia észlelését követően az agytömeg csökkenése (-3%-tól -8%-ig) lépett fel, morfológiai vagy idegrendszeri változások nélkül. Ezeket a hatásokat humán 10 mg-os adagnak megfelelő gyermekkori expozíciónál 1,8-7-szer magasabb AUC értéknél figyelték meg. Egy másik vizsgálatban, amelyben 5 hetes patkányokat (embereknél ez körülbelül 8 éves kornak felel meg) kezeltek az agy tömegének csökkenését figyelték meg, de csak nagyon magas dózisoknál és csak a hímeknél. Az állatkísérletekből származó adatok nem elegendőek ezen megállapítások klinikai jelentőségének megállapítására a 8 évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozóan.