Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz Tiszta, barnássárga, olajos koncentrátum. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Hungária Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz. 50 mg ciklosporin ampullánként (1 ml). 250 mg ciklosporin ampullánként (5 ml). Ismert hatású segédanyagok: Etanol: 278 mg/ml. A Sandimmun 50 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz hozzávetőlegesen 34% v/v etanolt tartalmaz (27,8% m/v etanol). Makrogol-glicerin-éter- ricinoleát: 650 mg/ml. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Vízmentes etanol Makrogol-glicerin-éter-ricinoleát Javallat4.1 Terápiás javallatok Transzplantációs indikációk Szolid szerv transzplantációja A szolid szerv transzplantációt követő graft-kilökődés megelőzése. A transzplantációs cellularis rejekció kezelése a korábban más immunszuppresszív szereket kapó betegeknél. Csontvelő-transzplantáció Az allogén csontvelő- és őssejt-transzplantációt követő rejekció megelőzése. A graft versus host betegség (GVHD) megelőzése vagy kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A megadott dózistartományok csak útmutatásként szolgálnak. A Sandimmun-t csak az immunszuppresszív terápiában és/vagy a szervtranszplantációban jártas vagy vele szoros együttműködésben álló orvos rendelheti. Transzplantáció Szolid szerv transzplantációja A Sandimmun koncentrátum oldatos infúzióhoz javasolt adagja a megfelelő per os dózis hozzávetőleges egyharmada, és javasolt, hogy a betegeket a lehető legkorábban állítsák át per os kezelésre. Referenciaként a Sandimmun vagy a Sandimmun Neoral kezdő per os adagja 10-15 mg/kg, két részre elosztva, amit a műtét előtt 12 órával kell elkezdeni. A műtét után ezt a napi dózist kell 1-2 hétig tovább adni, majd a helyi immunszuppressziós protokolloknak megfelelően, a vérszint függvényében, a két részre elosztva adott 2-6 mg/kg-os, javasolt fenntartó adag eléréséig fokozatosan csökkenteni kell. Amennyiben a per os Sandimmun-t vagy a Sandimmun Neoral-t egyéb immunszuppresszív szerekkel együtt (pl. kortikoszteroidokkal vagy hármas vagy négyes kombináció részeként) adják, kisebb dózisok (pl. kezdeti kezelésként 3-6 mg/kg, két adagra osztva) adhatók. Csontvelő-transzplantáció A kezdő adagot a transzplantációt megelőző napon kell adni. A legtöbb esetben erre a célra a Sandimmun koncentrátum oldatos infúzióhoz preferált. A javasolt intravénás adag napi 3 - 5 mg/kg. Közvetlenül a transzplantációt követő időszakban az infúziót legfeljebb még két hétig ezen a dózisszinten kell folytatni, mielőtt a 2 részre osztott, napi kb. 12,5 mg/kg Sandimmun vagy Sandimmun Neoral per os fenntartó adagolásra át lehet térni. A fenntartó kezelést legalább 3 hónapig (lehetőség szerint 6 hónapig) kell folytatni, mielőtt a dózist a transzplantáció után 1 évvel fokozatosan nullára csökkentik. Amennyiben a per os Sandimmun-t vagy Sandimmun Neoral-t a kezelés megkezdésére használják, a javasolt napi dózis 12,5-15 mg/kg, 2 adagra elosztva, a transzplantáció előtti napon kezdve. A felszívódást csökkentő gastrointestinalis zavarok esetén nagyobb per os Sandimmun vagy Sandimmun Neoral adagokra, vagy intravénás terápia alkalmazására lehet szükség. A betegek egy részénél a ciklosporin-kezelés abbahagyása után GVHD jelentkezik, de a kezelés újrakezdésére általában kedvezően reagál. Ilyen esetekben a 10 - 12,5 mg/kg-os kezdeti per os telítő dózist kell adni, amit a korábban elegendőnek talált napi fenntartó adag szájon át történő alkalmazásának kell követnie. Az enyhe, krónikus GVHD kezelésére a Sandimmun kis dózisait kell alkalmazni. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Minden indikáció A ciklosporin minimális renalis elimináción megy keresztül, és a farmakokinetikáját jelentősen nem befolyásolja a beszűkült veseműködés (lásd 5.2 pont). Ugyanakkor nephrotoxicus potenciálja miatt (lásd 4.8 pont) a vesefunkció gondos monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). Májkárosodás A ciklosporin nagymértékben a májban metabolizálódik. A májkárosodásban szenvedő betegeknél a ciklosporin-expozíció megközelítőleg 2-3-szoros növekedése figyelhető meg. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a vérszintek javasolt célértékeken belül történő tartásához a dózis csökkentésére lehet szükség (lásd 4.4 és 5.2 pont), és a stabil szintek eléréséig a ciklosporin vérszintek monitorozása javasolt. Gyermekek és serdülők A klinikai vizsgálatokba 1 évnél idősebb gyermekeket vontak be. Különböző vizsgálatokban a gyermekgyógyászati betegeknél testtömeg-kilogramm alapon mérve, magasabb ciklosporin adagokra volt szükség, mint a felnőtteknél, és ők ezt tolerálták is. A Sandimmun gyermekeknél történő alkalmazása a nem transzplantációs indikációkban, a nephrosis szindrómát kivéve, nem javasolt (lásd 4.4 pont). Idősek (65 éves és afeletti életkor) A Sandimmun-nal idős korban szerzett tapasztalat korlátozott. A ciklosporinnal rheumatoid arthritisben végzett klinikai vizsgálatokban a 65 éves vagy idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel alakult ki a kezelés alatt szisztolés hypertonia, és a 3-4 hónapos kezelést követően nagyobb valószínűséggel lépett fel a szérum kreatininszint kiindulási értékhez viszonyított, ? 50%-os emelkedése. Egy idős betegnél a dózist körültekintően kell kiválasztani, és a beszűkült máj-, vese- és cardialis funkciók, illetve az egyidejűleg fennálló kísérőbetegségek, valamint az egyéb, egyidejűleg végzett gyógyszeres kezelések és a fertőzésekkel szembeni megnövekedett fogékonyság gyakoribb előfordulására való tekintettel a dózistartomány alsó határának közelében kell megválasztani a kezdő adagot. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazás. Az infúziós oldat számára alkalmas tartályok típusai a 6.2 pontban találhatóak. Az anaphylaxia kockázata miatt (lásd 4.4 pont) a Sandimmun koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazását olyan szervtranszplantált betegek számára kell fenntartani, akik nem képesek a gyógyszert szájon át szedni (pl. röviddel a műtét után), vagy akiknél az oralis formulák felszívódása a gastrointestinalis kórképek epizódjai során károsodhat. Ilyen esetekben javasolt átállni a per os alkalmazásra, amilyen hamar csak lehet. A koncentrátum oldatos infúzióhoz gyógyszerforma egy másik, kellőképpen igazolt alkalmazása a csontvelő-transzplantáción áteső betegek kezdeti kezelése. A koncentrátum oldatos infúzióhoz 1:20-1:100 arányban fiziológiás sóoldattal vagy 5%-os glükóz-oldattal hígítandó, és azt lassú intravénás infúzióban 2-6 óra alatt kell beadni. Az ampulla tartalmát felbontás után azonnal fel kell használni. A hígított infúziós oldatot 24 óra elteltével meg kell semmisíteni. Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A Hypericum perforatum-ot (orbáncfüvet) tartalmazó készítményekkel való kombinációk (lásd 4.5 pont). Olyan gyógyszerekkel való kombináció, amelyek a multidrug efflux-transzporter P-glikoprotein (P-gp) vagy a szerves anion transzportproteinek (OATP) szubsztrátjai, és amelyek esetén az emelkedett plazmakoncentrációk súlyos és/vagy életveszélyes eseményekkel járnak, mint például a boszentán, a dabigatrán-etexilát és az aliszkiren (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Orvosi felügyelet A Sandimmun-t kizárólag olyan orvosok írhatják fel, akik jártasak az immunszuppresszív terápiában, és a megfelelő kontrollvizsgálatokat, köztük a rendszeres, teljes körű fizikális vizsgálatot, a vérnyomásmérést és a laboratóriumi biztonságossági paraméterek ellenőrzését is el tudják végezni. Az ezt a gyógyszert kapó, transzplantáción átesett betegeket kizárólag olyan intézményben szabad kezelni, ahol a megfelelő laboratóriumi és szupportív kezelésre alkalmas háttér rendelkezésre áll. A fenntartó kezelésért felelős orvos rendelkezésére kell bocsátani a beteg kontrollvizsgálatához szükésges teljes dokumentációt. Makrogol-glicerin-éter-ricinoleát (polioxil 35 ricinusolaj) és anaphylactoid reakciók A Sandimmun koncentrátum oldatos infúzióhoz makrogol-glicerin-éter-ricinoleátot tartalmaz, mellyel kapcsolatban beszámoltak arról, hogy intravénás alkalmazást követően anaphylactoid reakciókat okoz. Ezek közé a reakciók közé tartozik az arc és a mellkas felső részének a kipirulása és az akut respiratoricus distress-szel, dyspnoéval, sípoló légzéssel, vérnyomás változásokkal és tachycardiával járó nem-cardialis eredetű pulmonalis oedema. Ezért fokozott elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akik korábban intravénás injekcióban vagy infúzióban olyan készítményeket kaptak, amelyek makrogol-glicerin-éter-ricinoleátot tartalmaznak (pl. Cremophor EL-t tartalmazó készítményt), valamint az allergiás hajlammal rendelkező betegeknél. Ezért a Sandimmun koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt kapó betegeket az infúzió adásának elkezdése után legalább 30 percen át folyamatosan, majd azt követően rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Ha anaphylaxia alakul ki, az infúzió adását abba kell hagyni. A betegágy mellett 1:1000 hígítású vizes adrenalin oldatnak és oxigénnek kell rendelkezésre állnia. Az anaphylactoid reakciók kialakulásának megelőzésére a Sandimmun koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazása előtt sikerrel alkalmaztak antihisztamint (H1+H2-blokkoló) profilaktikusan adva. Lymphomák és egyéb malignitások Egyéb immunszuppresszív szerekhez hasonlóan a ciklosporin növeli a lymphomák és más malignitások, elsősorban a bőrdaganatok kockázatát. Úgy tűnik, a kockázat növekedése inkább az immunszuppresszió mértékétől és időtartamától, és nem a specifikus szerek alkalmazásától függ. Ezért a több immunszuppresszáns szert (beleértve a ciklosporint is) tartalmazó terápiás rezsimet óvatosan kell alkalmazni, mivel ez lymphoproliferatív kórképek és szolid szervekből kiinduló daganatok kialakulásához vezethet, melyekkel kapcsolatban néha fatális kimenetelről számoltak be. A malignus bőrbetegségek kialakulásának lehetséges kockázatára való tekintettel, a Sandimmun-kezelésben részesülő betegeket, főként a psoriasis vagy atopiás dermatitis miatt kezelt betegeket, figyelmeztetni kell arra, hogy megfelelő védelem hiányában kerüljék az erős napsugárzást, és hogy nem kaphatnak egyidejűleg UV-B sugárkezelést vagy PUVA fotokemoterápiát. Fertőzések Egyéb immunszuppresszív szerekhez hasonlóan a ciklosporin hajlamosítja a betegeket különböző bakteriális, gombás, parazitás és vírusfertőzésekre, melyeket gyakran opportunista kórokozók idéznek elő. Ciklosporint kapó betegeknél látens Polyoma vírus infekciók aktiválódását észlelték, mely Polyoma vírussal összefüggő nephropathiához (Polyomavirus associated nephropathy - PVAN), főként BK-vírus nephropathiához (BKVN) vagy a JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathiához (PML) vezethet. Ezekre, a gyakran a teljes immunszuppresszióval összefüggésben lévő betegségekre gondolni kell a romló veseműködésű vagy neurológiai tünetekkel bíró, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során. Súlyos és/vagy fatális kimenetelről is beszámoltak. Hatékony megelőző és terápiás stratégiák alkalmazására van szükség, elsősorban a hosszan tartó, kombinált immunszuppresszív kezelésben részesülő betegek esetén. Renalis toxicitás A Sandimmun-kezelés alatt egy gyakori és potenciálisan súlyos komplikáció, a szérum kreatinin- és karbamidszint növekedése jelentkezhet. Ezek a funkcionális változások dózisfüggőek és kezdetben reverzíbilisek, és az adag csökkentésére általában reagálnak. Hosszan tartó kezelés során a betegek egy részénél a vese strukturális átalakulása (pl. interstitialis fibrosis) alakulhat ki, amit a vesetranszplantált betegeknél meg kell különböztetni a krónikus rejekció miatt kialakuló elváltozásoktól. Ezért a vesefunkciónak a szóban forgó indikációnak megfelelő, helyi ajánlások szerinti gyakori monitorozása szükséges (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hepatotoxicitás A Sandimmun a szérum bilirubinszint és a májenzimek szintjének dózisfüggő, reverzíbilis emelkedését is okozhatja (lásd 4.8 pont). A ciklosporinnal kezelt betegek esetében a rákérdezéssel nyert és spontán jelentésekben hepatotoxicitásról és májkárosodásról, köztük cholestasisról, sárgaságról, hepatitisről és májelégtelenségről számoltak be. A legtöbb jelentés olyan betegekkel volt kapcsolatos, akiknél komoly kísérőbetegségek, alapbetegségek és egyéb zavaró tényezők, köztük fertőzéses eredetű szövődmények és hepatotoxicus potenciállal rendelkező gyógyszerek együttes alkalmazása, álltak fenn. Néhány esetben, elsősorban transzplantált betegeknél, végzetes kimenetelről számoltak be (lásd 4.8 pont). A májműködést értékelő paraméterek szoros monitorozása szükséges, és a kóros értékek a dózis csökkentését tehetik szükségessé (lásd 4.2 és 5.2 pont). Idősek (65 éves és afeletti életkor) Idős betegeknél különös figyelmet kell fordítani a vesefunkció ellenőrzésére. A ciklosporinszint monitorozása (lásd 4.2 pont) Amikor a Sandimmun-t transzplantált betegeknél alkalmazzák, akkor a ciklosporin vérszint rutinszerűen végzett monitorozása fontos biztonságossági intézkedés. A ciklosporin teljes vérben mért szintjének monitorozására specifikus monoklonális antitesteken alapuló (az anyavegyület koncentrációját mérő) módszer alkalmazása preferált. A szintén az anyavegyület koncentrációját mérő nagy teljesítményű folyadékkromatográfia (HPLC) módszer is használható. Plazma vagy szérum használata esetén egy standard szeparálási protokollt (idő és hőmérséklet) kell alkalmazni. A májtranszplantált betegek kezdeti monitorozásához vagy a specifikus monoklonális antitest alkalmazandó, vagy specifikus és nem specifikus monoklonális antitestekkel párhuzamosan végzett méréseket kell végezni a megfelelő immunszuppressziót biztosító adagolás meghatározására. Hypertonia A Sandimmun-kezelés alatt a vérnyomás rendszeres ellenőrzése szükséges. Ha hypertonia alakul ki, megfelelő vérnyomáscsökkentő kezelést kell kezdeni. Előnyben kell részesíteni az olyan vérnyomáscsökkentő szert, amelyik nem befolyásolja a ciklosporin farmakokinetikáját, pl. az iszradipint (lásd 4.5 pont). Emelkedett lipidszint a vérben Mivel beszámoltak arról, hogy a Sandimmun a vér lipidszintjeinek kismértékű, reverzíbilis emelkedését okozza, ezért a lipidszintek kezelés előtti és a kezelés első hónapja utáni meghatározása javasolt. Lipidszint-emelkedés észlelése esetén a táplálékkal bevitt zsír mennyiségének csökkentése, illetve ha arra szükség van, a dózis csökkentése mérlegelendő. Hyperkalaemia A ciklosporin növeli a hyperkalaemia kockázatát, különösen veseműködési zavarban szenvedő betegeknél. Szintén elővigyázatosság szükséges, ha a ciklosporint kálium-megtakarító gyógyszerekkel (pl. kálium-megtakarító vízhajtókkal, angiotenzin konvertáló enzim- (ACE-)-gátlókkal, angiotenzin-II-receptor-antagonistákkal) vagy káliumot tartalmazó gyógyszerekkel adják együtt, illetve ha a beteg káliumban gazdag diétát tart. Ilyen helyzetekben a káliumszint ellenőrzése javasolt. Hypomagnesaemia A ciklosporin fokozza a magnézium kiürülését. Ez tünetekkel járó hypomagnesaemiához vezethet, különösen a transzplantáció körüli időszakban. Ezért a transzplantáció körüli időszakban a szérum magnéziumszint ellenőrzése javasolt, különösen neurológiai panaszok/tünetek megléte esetén. Amennyiben szükségesnek ítélik, magnéziumpótlást kell adni. Hyperuricaemia A hyperuricaemiás betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges. Élő, gyengített kórokozókat tartalmazó védőoltások Ciklosporin-kezelés ideje alatt a védőoltások hatékonysága csökkenhet. Az élő, attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Kölcsönhatások Elővigyázatosság szükséges, amikor a ciklosporint olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyek a CYP3A4 és/vagy P-glikoprotein gátlásán vagy indukcióján keresztül lényegesen növelik vagy csökkentik a ciklosporin plazmakoncentrációkat (lásd 4.5 pont). A renalis toxicitást monitorozni kell, amikor a ciklosporint olyan hatóanyagokkal együtt kezdik el alkalmazni, amelyek növelik a ciklosporin-szintet vagy olyan hatóanyagokkal, amelyek nephrotoxicus szinergizmust mutatnak (lásd 4.5 pont). A beteg klinikai állapotát szorosan monitorozni kell. Szükség lehet a ciklosporin vérszintjének monitorozására és a ciklosporin dózisának módosítására. A ciklosporin és a takrolimusz egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). A ciklosporin a CYP3A4, a multidrug efflux-transzporter P-glikoprotein, valamint a szerves anion transzport proteinek (organic anion transporter proteins - OATP) inhibitora is, és növelheti az olyan, vele együtt adott gyógyszerek plazmaszintjét, amelyek ennek az enzimnek és/vagy transzporternek a szubsztrátjai. A ciklosporin és az ilyen gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, vagy az egyidejű alkalmazást kerülni kell (lásd 4.5 pont). A ciklosporin növeli a HMG-CoA-reduktáz-gátlók (sztatinok) expozícióját. Ha ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, a sztatinok dózisát csökkenteni kell, és bizonyos sztatinok egyidejű alkalmazása az alkalmazási előírásukban javasoltak szerint kerülendő. Azoknál a betegeknél, akiknél myopathia okozta panaszok és tünetek jelentkeznek, illetve azoknál, akiknél fennállnak a súlyos vesekárosodásra, köztük a rhabdomyolisis következtében kialakuló veseelégtelenségre prediszponáló kockázati tényezők, a sztatin-kezelést átmenetileg vagy véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.5 pont). A ciklosporin és a lerkanidipin egyidejű alkalmazását követően a lerkanidipin AUC-értéke a háromszorosára, a ciklosporin AUC-értéke pedig 21%-kal nőtt. Ezért a ciklosporin és a lerkanidipin egyidejű kombinációját kerülni kell. A ciklosporin alkalmazása 3 órával a lerkanidipin után nem járt az lerkanidipin AUC változásával, de a ciklosporin AUC 27%-kal emelkedett. Ezért ezt a kombinációt óvatosan, legalább 3 órás különbséggel kell alkalmazni. Alkalmazása gyermekeknél, nem transzplantációs indikációkban A nephrosis szindróma kezelésének kivételével a Sandimmun-nal nem áll rendelkezésre kellő tapasztalat. A nephrosis szindróma kivételével a nem transzplantációs indikációkban történő alkalmazása 16 éves kor alatti gyermekeknél nem javasolt. Ismert hatású segédanyagok: Makrogol-glicerin-éter ricinoleát. A Sandimmun makrogol-glicerin-éter-ricinoleátot (polioxil 35 ricinusolajat) tartalmaz, ami súlyos allergiás reakciót okozhat. Ismert hatású segédanyagok: Etanol A Sandimmun 278 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz ml-ként, amely 34,4 térfogatszázaléknak felel meg. A Sandimmun 100 mg-os dózisa 556 mg etanolt tartalmaz, mely csaknem 14 ml sörnek vagy 6 ml bornak felel meg. A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Sandimmun neurológiai és látászavarokat okozhat (lásd 4.8 pont). A Sandimmun közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Elővigyázatosság szükséges gépjármű vezetése vagy gépek kezelése során. Nem végeztek vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogy a Sandimmun befolyásolja-e a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A per os ciklosporin LD50-értéke egereknél 2329 mg/kg, patkányoknál 1480 mg/kg és nyulaknál > 1000 mg/kg. Az intravénás ciklosporin LD50-értéke egereknél 148 mg/kg, patkányoknál 104 mg/kg és nyulaknál 46 mg/kg. Tünetek A ciklosporin akut túladagolásával szerzett tapasztalat korlátozott. A ciklosporin maximum 10 g-os (kb. 150 mg/kg) per os dózisa olyan, viszonylag enyhe klinikai következményekkel járt, mint hányás, álmosság, fejfájás, tachycardia, valamint néhány beteg esetében a veseműködés közepesen súlyos, reverzíbilis károsodása. Ugyanakkor, a ciklosporin véletlen parenterális túladagolását követően koraszülött újszülötteknél súlyos mérgezési tünetekről számoltak be. Kezelés Minden túladagolás esetén általános szupportív terápiát és tüneti kezelést kell alkalmazni. A hánytatás és a gyomormosás a szájon át történő bevitelt követő első néhány órán belül hasznos lehet. A ciklosporin nem dializálható jelentős mértékben, és aktív szenes hemoperfúzióval sem távolítható el megfelelően. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Gyógyszerkölcsönhatások A ciklosporinnal - a beszámolók szerint - interakcióba lépő számos gyógyszer közül azok kerülnek az alábbiakban felsorolásra, melyek esetén a gyógyszerkölcsönhatások kellően bizonyítottak, illetve azok klinikai jelentőséggel bírnak. Különböző anyagokról ismert, hogy rendszerint a ciklosporin metabolizmusában szerepet játszó enzimek, elsősorban a CYP3A4, indukcióján vagy gátlásán keresztül növelik vagy csökkentik a ciklosporin plazma- vagy teljes vér szintjét. A ciklosporin a CYP3A4, a multidrug efflux-transzporter P-glikoprotein és a szerves anion transzportproteinek (OATP) inhibitora is, és növelheti az olyan, vele együtt adott gyógyszerek plazmaszintjét, amelyek ennek az enzimnek és/vagy transzporternek a szubsztrátjai. A ciklosporin biohasznosulását ismerten csökkentő vagy növelő gyógyszerek: transzplantált betegeknél a ciklosporin vérszint gyakori mérése és szükség esetén a ciklosporin dózisának módosítása szükséges, különösen az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer adásának elkezdésekor, illetve abbahagyásakor. Nem transzplantált betegeknél a vérszint és a klinikai hatások közötti kapcsolat kevésbé ismert. A ciklosporin-szintet ismerten növelő gyógyszer egyidejű adásakor a vesefunkció gyakori mérése és a ciklosporinnal összefüggő mellékhatások gondos monitorozása megfelelőbb módszer lehet, mint a vérszint mérése. A ciklosporin szintjét csökkentő gyógyszerek Várhatóan minden CYP3A4 és/vagy P-glikoprotein csökkenti a ciklosporinszintet. Példák a ciklosporinszintet csökkentő gyógyszerekre: barbiturátok, karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin, nafcillin, intravénás szulfadimidin, probukol, orlisztát, Hypericum perforatum (orbáncfű), tiklopidin, szulfinpirazon, terbinafin, boszentán. A Hypericum perforatum-ot (orbáncfüvet) tartalmazó készítményeket a ciklosporin vérszint csökkenésének kockázata, és ezért a csökkent hatásosság miatt tilos egyidejűleg alkalmazni a Sandimmun-nal (lásd 4.3 pont). A rifampicin indukálja a ciklosporin intestinalis és hepaticus metabolizmusát. Az egyidejű alkalmazás alatt a ciklosporin dózisának 3-5-szörösére történő emelésére lehet szükség. Az oktreotid csökkenti a ciklosporin oralis felszívódását, és a ciklosporin dózisának 50%-os emelése vagy intravénás alkalmazásra történő átállítás lehet szükséges. A ciklosporin szintjét növelő gyógyszerek Minden CYP3A4- és/vagy P-glikoprotein-inhibitor emelkedett ciklosporin-szinthez vezethet. Erre példák: nikardipin, metoklopramid, orális fogamzásgátlók, metilprednizolon (nagy adagban), allopurinol, kólsav és származékai, proteáz-inhibitorok, imatinib, kolhicin, nefazodon. Makrolid antibiotikumok: az eritromicin 4-7-szeresére emelheti a ciklosporin-expozíciót, ami néha nephrotoxicitást eredményez. Beszámoltak arról, hogy a klaritromicin megduplázza a ciklosporin expozícióját. Az azitromicin körülbelül 20%-kal emeli a ciklosporin-szintet. Azol-típusú gombaellenes szerek: a ketokonazol, flukonazol, itrakonazol és vorikonazol a kétszeresnél nagyobbra tudja növelni a ciklosporin-expozíciót. A verapamil 2-3-szorosára emeli a ciklosporin-koncentrációt a vérben. A telaprevirrel történő együttes adása a ciklosporin dózis-normalizált expozícióját (AUC) megközelítőleg 4,64-szorosára emeli. Az amiodaron a szérum kreatininszint emelkedésével egyidejűleg jelentősen emeli a ciklosporin plazmakoncentrációját. Ez a kölcsönhatás az amiodaron nagyon hosszú felezési ideje miatt hosszú idővel annak abbahagyása után is kialakulhat (megközelítőleg 50 nap). Arról számoltak be, hogy a danazol megközelítőleg 50%-kal emeli a ciklosporin-koncentrációját a vérben. A diltiazem (napi 90 mg-os dózisban) 50%-kal képes emelni a ciklosporin plazmakoncentrációját. Az imatinib megközelítőleg 20%-kal tudja emelni a ciklosporin-expozíciót és a Cmax-ot. Kannabidiol (P-gp-inhibitor): Egy másik kalcineurin-inhibitor vérszintjének emelkedéséről számoltak be kannabidiollal történő egyidejű alkalmazás kapcsán. Ez a kölcsönhatás az intestinalis P-glikoprotein-efflux gátlásának tulajdonítható, ami a kalcineurin-inhibitor biohasznosulásának fokozódásához vezet. Emiatt a ciklosporint és a kannabidiolt körültekintéssel kell együtt alkalmazni, szorosan monitorozva a mellékhatásokat. Transzplantált betegeknél monitorozni kell a ciklosporin mélyponti koncentrációit a teljes vérben, és szükség esetén módosítani kell a ciklosporin dózisát. Nem transzplantált betegeknél mérlegelni kell a ciklosporin vérszintjének monitorozását és szükség esetén a dózis módosítását (lásd 4.2 és 4.4 pont). Kölcsönhatások ételekkel Beszámoltak arról, hogy a grépfrút és a grépfrútlé egyidejű fogyasztása növeli a ciklosporin biohasznosulását. A nephrotoxicitás emelkedett kockázatával járó kombinációk Elővigyázatosság szükséges, ha a ciklosporint olyan egyéb hatóanyagokkal alkalmazzák együtt, amelyek nephrotoxicus szinergizmust mutatnak, mint például az aminoglikozidok (beleértve a gentamicint, tobramicint is), az amfotericin B, a ciprofloxacin, a vankomicin, a trimetoprim (+ szulfametoxazol), fibrinsav-származékok (pl. bezafibrát, fenofibrát), a nem-szteroid gyulladásgátlók (beleértve a diklofenákot, naproxent, szulindakot is), a mefalán, a hisztamin H2-receptor-antagonisták (pl. a cimetidin, ranitidin), a metotrexát (lásd 4.4 pont). Olyan gyógyszer egyidejű alkalmazása alatt, amely nephrotoxicus szinergizmust mutathat, a vesefunkciót szorosan ellenőrizni kell. Ha a vesefunkció jelentős romlása következik be, az együtt adott gyógyszer adagját csökkenteni kell, vagy más kezelés alkalmazása mérlegelendő. A nephrotoxicitás kockázata és a CYP3A4-en és/vagy a P-gp-n keresztül érvényesülő farmakokinetikai kölcsönhatás miatt a ciklosporin és a takrolimusz egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont). DAA antivirális-terápia hatása A HCV vírus clearence miatti, a DAA (direct antiviral agent)-terápia során jelentkező májfunkció változások befolyásolhatják a ciklosporin farmakokinetikáját. A folyamatos hatásosság biztosítása érdekében indokolt a ciklosporin szoros monitorozása és potenciális dózisának módosítása. A ciklosporin más gyógyszerekre gyakorolt hatásai A ciklosporin a CYP3A4, a multidrug efflux-transzporter P-glikoprotein (P-gp), valamint a szerves anion transzportproteinek (OATP) inhibitora. A CYP3A4-, P-gp és OATP-szubsztrát gyógyszerek egyidejű alkalmazása a ciklosporinnal növelheti azoknak az együtt adott gyógyszereknek a plazmaszintjét, amelyek ennek az enzimnek és/vagy transzporternek a szubtrátjai. Néhány példa az alábbiakban kerül felsorolásra: A ciklosporin csökkentheti a digoxin, kolhicin, HMG-CoA-reduktáz-gátlók (sztatinok) és az etopozid clearance-ét. Ezen gyógyszerek bármelyike és a ciklosporin egyidejű alkalmazása esetén a gyógyszerek toxikus hatásainak korai észlelése érdekében szoros klinikai megfigyelés szükséges, amit az adagjuk csökkentése vagy a kezelés abbahagyása követ. Amennyiben ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, akkor a sztatinoknak az adagját az alkalmazási előírásuk ajánlásainak megfelelően csökkenteni, és bizonyos sztatinok egyidejű alkalmazását kerülni kell. A ciklosporinnal gyakran együtt alkalmazott sztatinok expozíció-változásait az 1. táblázat foglalja össze. Azoknál a betegeknél, akiknél a myopathia okozta panaszok és tünetek jelentkeznek, illetve azoknál, akiknél fennállnak a súlyos vesekárosodásra, köztük a rhabdomyolisis következtében kialakuló veseelégtelenségre prediszponáló kockázati tényezők, a sztatin-kezelést átmenetileg vagy véglegesen abba kell hagyni. 1. táblázat A ciklosporinnal gyakran együtt alkalmazott sztatinok expozíció-változásainak összefoglalása Sztatin Rendelkezésre álló dózisok Hányszoros a ciklosporin melletti expozíció-változás Atorvasztatin 10-80 mg 8-10 Szimvasztatin 10-80 mg 6-8 Fluvasztatin 20-80 mg 2-4 Lovasztatin 20-40 mg 5-8 Pravasztatin 20-80 mg 5-10 Rozuvasztatin 5-40 mg 5-10 Pitavasztatin 1-4 mg 4-6 A ciklosporin és a lerkanidipin egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt (lásd 4.4 pont). A ciklosporin és a P-gp-szubsztrát aliszkiren egyidejű alkalmazását követően az aliszkiren Cmax-a megközelítőleg a 2,5-szeresére és az AUC-je körülbelül az 5-szörösére nőtt. Ugyanakkor a ciklosporin farmakokinetikai profilja nem változott jelentősen. A ciklosporin és az aliszkiren egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3 pont). A dabigatrán-etexiláttal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt a ciklosporin P-gp-gátló aktivitása miatt (lásd 4.3 pont). A nifedipin ciklosporinnal történő együttes alkalmazása, az önmagában adott ciklosporin mellett észlelthez képest a gingiva hyperplasia nagyobb gyakoriságát eredményezheti. Azt tapasztalták, hogy a ciklosporin és a diklofenák egyidejű alkalmazása a diklofenák biohasznosulásának szignifikáns növekedését eredményezi, a vesefunkció esetlegesen bekövetkező reverzíbilis csökkenésével. A diklofenák biohasznosulásának fokozódását leginkább a kifejezett first-pass effektusának csökkentése okozhatja. Amennyiben a ciklosporint alacsony first-pass effektusú nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel (pl. acetilszalicilsavval) adják együtt, nem várható a biohasznosulásuk növekedése. Everolimuszt vagy szirolimuszt és teljes dózisú mikroemulziós ciklosporint egyidejűleg alkalmazó vizsgálatokban a szérum kreatininszint emelkedését figyelték meg. Ez a hatás a ciklosporin adagjának csökkentésekor gyakran reverzíbilis. Az everolimusz és a szirolimusz csak kismértékben befolyásolta a ciklosporin farmakokinteikáját. Ciklosporin egyidejű alkalmazása jelentősen növeli az everolimusz és a szirolimusz vérszintjét. Kálium-megtakarító gyógyszerekkel (pl. kálium-megtakarító vízhajtókkal, ACE-gátlókkal, angiotenzin-II-receptor-antagonistákkal) vagy káliumot tartalmazó gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, mivel ezek a szérum káliumszint jelentős emelkedéséhez vezethetnek (lásd 4.4 pont). A ciklosporin növelheti a repaglinid plazmakoncentrációját, és ezáltal fokoza a hypoglykaemia kockázatát. A boszentán és a ciklosporin egyidejű alkalmazása egészséges önkénteseknél többszörösére emelte a boszentán-expozíciót, és 35%-kal csökkentette a ciklosporin-expozíciót. A ciklosporin és a boszentán egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd fent, a "A ciklosporin szintjét csökkentő gyógyszerek" alpontot és a 4.3 pontot). A többszöri ambriszentán és ciklosporin dózisok egészséges önkénteseknek történő együttes adása az ambriszentán-expozíció megközelítőleg 2-szeres növekedését eredményezte, míg a ciklosporin-expozíció kis mértékben (körülbelül 10%-kal) emelkedett. Daganatos betegeknél az intravénás antraciklin citosztatikumok és a ciklosporin nagyon nagy dózisainak együttes adásakor az antraciklin citosztatikumok (pl. doxorubicin, mitoxantron, daunorubicin) expozíciójának jelentős emelkedését észlelték. Lehet, hogy a ciklosporin-kezelés ideje alatt a védőoltás kevésbé hatásos, és az élő, gyengített kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazása kerülendő. Egyéb hatóanyagok szintjének csökkenésével járó kölcsönhatások Transzplantált betegeknél a ciklosporin és a mikofenolát-nátrium, illetve mikofenolát-mofetil egyidejű alkalmazása 20-50%-kal csökkentheti a mikofenolsav átlagos expozícióját más immunszupresszánsokhoz képest. Ezt az információt figyelembe kell venni, különösen a ciklosporin-kezelés megszakítása vagy abbahagyása esetén. Ciklosporin egyszeri dózisának (200 mg-os vagy 600 mg-os) és eltrombopag egyszeri dózisának (50 mg) együttes alkalmazása esetén az eltrombopag AUCinf-értéke 18-24%-kal, Cmax-értéke pedig 25-39%-kal csökkent a plazmában. Az eltrombopag dózisának módosítása a beteg vérlemezkeszáma alapján a kezelés során megengedett. Eltrombopag és ciklosporin egyidejű alkalmazása esetén a vérlemezkeszámot legalább heti rendszerességgel monitorozni kell 2-3 héten át. Az eltrombopag dózisát ezen vérlemezkeszámok alapján lehetséges, hogy növelni kell. Gyermekek Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások A Sandimmun koncentrátum oldatos infúzióhoz makrogol-glicerin-éter-ricinoleátot tartalmaz, amely kioldhatja a PVC-ből a ftalátot. Amennyiben rendelkezésre áll, az infúzióhoz üveg tartályt kell használni. Műanyag tartályt kizárólag abban az esetben szabad használni, ha az megfelel a hatályos Ph. Eur. "Sterile plastic containers for human blood and blood components", illetve az "Empty sterile containers of plasticised polyvinyl chloride for human blood and blood components" előírásainak. A tartály és a záróelemek legyenek szilikonolajtól és zsíroktól mentesek. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatokban megfigyelt és a ciklosporin alkalmazásával összefüggő, legfontosabb mellékhatások közé tartozik a veseműködési zavar, tremor, hirsutismus, hypertonia, hasmenés, étvágytalanság, hányinger és hányás. A ciklosporin-terápiával kapcsolatos mellékhatások nagy része dózisfüggő és a dózis csökkentésére reagál. A különféle indikációkban a mellékhatások teljes spektruma lényegében azonos, ugyanakkor az incidenciájukban és a súlyosságukban vannak különbségek. A transzplantáció után szükséges nagyobb kezdő adagok és hosszabb fenntartó kezelés következtében a mellékhatások a transzplantált betegeknél gyakoribbak és általában súlyosabbak, mint az egyéb indikációk miatt kezelt betegeknél. Az intravénás alkalmazást követően anaphylactoid reakciókat észleltek (lásd 4.4 pont). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Az immunszuppresszív kezelést, köztük ciklosporint és ciklosporint tartalmazó rezsimeket kapó betegeknél nagyobb a fertőzések (vírusos, bakteriális, gombás, parazita) kockázata (lásd 4.4 pont). Generalizált és lokalizált fertőzések egyaránt kialakulhatnak. A már korábban fennálló fertőzés súlyosbodhat is, és a Polyoma vírus infekciók reaktiválódása Polyoma vírussal összefüggő nephropathiához (PVAN) vagy JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathiához (PML) vezethet. Súlyos és/vagy fatális kimenetelről is beszámoltak. Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Az immunszuppresszív kezelést, köztük ciklosporint és ciklosporint tartalmazó rezsimeket kapó betegeknél nagyobb a lymphomák vagy a lymphoproliferatív kórképek és az egyéb, elsősorban a bőrt érintő rosszindulatú betegségek kialakulásának a kockázata. A rosszindulatú betegségek gyakorisága a kezelés intenzitásával és időtartamával párhuzamosan növekszik (lásd 4.4 pont). Egyes rosszindulatú betegségek végzetesek is lehetnek. A klinikai vizsgálatokból származó, gyógyszer okozta mellékhatások táblázatos összefoglalása A klinikai vizsgálatokban észlelt gyógyszer okozta mellékhatások (2. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes, gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint (CIOMS III) kerül megadásra: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 2. táblázat: A klinikai vizsgálatok során előfordult gyógyszer okozta mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Leukopenia Nem gyakori Thrombocytopenia, anaemia Ritka Haemolyticus uraemiás szindróma, microangiopathiás haemolyticus anaemia Nem ismert* Thromboticus microangiopathia, thromboticus thrombocytopeniás purpura Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hyperlipidaemia Gyakori Hyperglykaemia, anorexia, hyperuricaemia, hyperkalaemia, hypomagnesaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Tremor, fejfájás Gyakori Convulsiók, paraesthesia Nem gyakori Encephalopathia, beleértve a posterior reversibilis encephalopathia szindrómát (PRES) is, olyan panaszok és tünetek, mint a convulsiók, zavartság, dezorientáció, csökkent reakciókészség, izgatottság, insomnia, látászavarok, corticalis vakság, coma, paresis, cerebellaris ataxia Ritka Motoros polyneuropathia Nagyon ritka Látóidegfő-oedema, beleértve a lehetséges látáskárosodással járó papillaoedemát, ami a benignus intracranialis hypertensio következménye Nem ismert* Migraine A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem ismert* Halláskárosodás#M Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypertonia Gyakori Kipirulás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger, hányás, hasi diszkomfort/fájdalom, hasmenés, gingiva hyperplasia, pepticus fekély Ritka Pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Kóros májfunkció (lásd 4.4 pont) Nem ismert* Hepatotoxicitás és májkárosodás, beleértve a cholestasist, icterust, hepatitist és májelégtelenséget is, néha végzetes kimenetellel A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Hirsutismus Gyakori Acne, hypertrichosis Nem gyakori Allergiás kiütések A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Myalgia, izomgörcsök Ritka Izomgyengeség, myopathia, Nem ismert* Az alsó végtagok fájdalma Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon gyakori Veseműködési zavar (lásd 4.4 pont) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Ritka Menstruációs zavarok, gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Láz, fáradtság Nem gyakori Oedema, testtömeg-növekedés * A forgalomba hozatalt követően jelentett, olyan nemkívánatos események, ahol a gyógyszer okozta mellékhatás gyakorisága egy tényleges nevező hiánya miatt nem ismert. #M A forgalombahozatalt követően halláskárosodásról számoltak be olyan betegeknél, akiknél magas volt a ciklosporin vérszintje. Egyéb, a forgalomba hozatalt követően jelentett, gyógyszer okozta mellékhatások A ciklosporinnal kezelt betegek esetében a rákérdezéssel nyert és spontán jelentésekben hepatotoxicitásról és májkárosodásról, köztük cholestasisról, sárgaságról, hepatitisről és májelégtelenségről számoltak be. A legtöbb jelentés olyan betegekkel volt kapcsolatos, akiknél komoly kísérőbetegségek, alapbetegségek és egyéb zavaró tényezők, köztük fertőzéses eredetű szövődmények és hepatotoxicus potenciállal rendelkező gyógyszerek együttes alkalmazása, álltak fenn. Néhány esetben, elsősorban transzplantált betegeknél, végzetes kimenetelről számoltak be (lásd 4.4 pont). Akut és krónikus nephrotoxicitás A kalcineurin inhibitor (CNI) kezelést, köztük ciklosporint és ciklosporint tartalmazó rezsimeket kapó betegeknél magasabb az akut vagy krónikus nephrotoxicitás kockázata. Vannak klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követően a Sandimmun alkalmazásával összefüggő beszámolók. Akut nephrotoxicitási esetekkel az ion-homeosztázis zavarait, például hyperkalaemiát, hypomagnesaemiát, valamint hyperuricaemiát jelentettek. A jelentett krónikus morfológiai elváltozások közé tartozott az arteriolák hyalinosisa, a tubularis atrophia és az interstitialis fibrosis (lásd 4.4 pont). Az alsó végtagok fájdalma. Az alsó végtagok fájdalmának egyedülálló eseteiről számoltak be a ciklosporinnal összefüggésben. Az alsó végtagok fájdalmát a kalcineurin-inhibitor indukálta fájdalom szindróma (CIPS = Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome) részeként is észlelték. Gyermekek A ciklosporin standard adagolását alkalmazó klinikai vizsgálatokba bevont, 1 évnél idősebb gyermekeknél a felnőttekéhez hasonló biztonságossági profilt észleltek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, calcineurin-gátlók, ATC kód: L04A D01 A ciklosporin (ciklosporin A-ként is ismert) egy 11 aminosavból álló ciklikus polipeptid. Hatékony immunszuppresszív szer, ami állatoknál meghosszabbítja az allogén bőr-, szív-, vese-, pancreas-, csontvelő-, vékonybél- vagy tüdő-transzplantátumok túlélését. Vizsgálatok arra utalnak, hogy a ciklosporin az allograft-immunitásban, a késői típusú cutan túlérzékenységi reakcióban, az experimentális allergiás encephalomyelitisben, a Freund-féle adjuváns arthritisben, a graft versus host-betegségben (GVHD) gátolja a sejtközvetített reakciók kialakulását, és gátolja még a T-sejt-dependens antitesttermelést. Sejtszinten gátolja a lymphokinek, köztük az interleukin-2 (T-sejt növekedési faktor, TCGF) termelését és felszabadulását. Úgy tűnik, a ciklosporin gátolja a sejtciklus G0 vagy G1 fázisában nyugvó lymphocytákat, és gátolja az aktivált T-sejtek antigén-indukálta lymphokin kibocsátását. Minden rendelkezésre álló bizonyíték arra utal, hogy a ciklosporin specifikusan és reverzíbilis módon hat a lymphocytákra. A citosztatikumokkal ellentétben nem szupprimálja a vérképzést, és nem hat a fagocitasejtek működésére. Emberben sikeres szolid szerv- és csontvelő-transzplantációt hajtottak végre, a rejekció és GVHD megelőzésére és kezelésére ciklosporint alkalmazva. A ciklosporint hepatitis C vírus (HCV) -pozitív és HCV-negatív májtranszplantált recipienseknél egyaránt sikeresen alkalmazták. A ciklosporin-kezelés jótékony hatásait számos egyéb, ismerten vagy feltételezhetően autoimmun eredetű betegségben is kimutatták. Gyermekek Kimutatták, hogy a ciklosporin hatásos a szteroid-dependens nephrosis szindrómában. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás A ciklosporin túlnyomórészt a vérvolumenen kívül oszlik el, átlagosan 3,5 l/kg-os látszólagos eloszlási térfogattal. A vérben 33-47%-a van plazmában, 4-9%-a a lymphocytákban, 5-12%-a a granulocytákban és 41-58%-a az erythrocytákban. A plazmában megközelítőleg 90%-a fehérjékhez, jórészt a lipoproteinekhez kötődik. Biotranszformáció A ciklosporin nagymértékben metabolizálódik, megközelítőleg 15 metabolittá. A metabolizmus elsősorban a májban történik, a citokróm P450 3A4-en (CYP3A4) keresztül, és a metabolizmus fő útvonalai a molekula különböző pozícióin történő mono- és dihidroxiláció és N-demetiláció. Az ezidáig azonosított összes metabolit az anyavegyület intakt peptid-strukturáját tartalmazza. Ezek némelyike gyenge immunszuppresszív aktivitással bír (ami a változatlan gyógyszerének legfeljebb az egytizede). Elimináció Az alkalmazott vizsgálati módszertől és a célpopulációtól függően a ciklosporin terminális felezési idejére vonatkozó adatok széles határok között mozognak. A terminális felezési idő az egészséges önkéntesek esetén mért 6,3 óra és a súlyos májbetegek esetén mért 20,4 óra között változott. Az elimináció elsősorban biliaris úton történik, és a per os adott adag mindössze 6%-a választódott ki a vizeletben, és kevesebb, mint 1%-a választódott ki változatlan formában (lásd 4.2 és 4.4 pont). Vesetranszplantált betegeknél az eliminációs felezési idő megközelítőleg 11 óra volt, 4 és 25 órás szélső értékek között. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Egy terminális állapotú veseelégtelenségben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a szisztémás clearance megközelítőleg kétharmada volt a normálisan működő vesékkel élő betegeknél észlelt átlagos clearance-nek. Az alkalmazott dózis kevesebb mint 1%-a távolítható el dialízissel. Májkárosodás A májkárosodásban szenvedő betegeknél a ciklosporin-expozíció megközelítőleg 2-3-szoros növekedése figyelhető meg. Egy biopsziával bizonyított cirrhosisos, súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a terminális felezési idő 20,4 óra volt (a szélső értékek 10,8 - 48,0 óra közé estek), szemben az egészséges alanyoknál mért 7,4 - 11,0 órával. Gyermekek és serdülők A Sandimmun Neoral-t vagy Sandimmun-t kapó gyermek és serdülőkorú betegektől származó farmakokinetikai adatok nagyon korlátozottak. Tizenöt, 3-16 éves, vesetranszplantált betegnél a ciklosporin teljesvér-clearance a Sandimmun intravénás adása után 10,6±3,7 ml/perc/kg (assay: Cyclo-trac specific RIA). Egy hét, 2-16 éves, vesetranszplantált beteggel végzett vizsgálatban a ciklosporin-clearance a 9,8-15,5 ml/perc/kg-os tartományba esett. Kilenc, 0,6-5,6 éves, májtranszplantált betegnél a clearance 9,3±5,4 ml/perc/kg volt (assay: HPLC). A felnőtt transzplantált betegcsoportokkal összehasonlítva, gyermekeknél a Sandimmun Neoral és a Sandimmun biohasznosulása között észlelt különbségek a felnőtteknél megfigyelthez hasonlóak. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A szájon át, napi 300 mg/ttkg-ig terjedő dózisban alkalmazott ciklosporin kapcsán nem merültek fel teratogén hatásra utaló bizonyítékok patkányok és nyulak esetében. A ciklosporin embryo- és foetotoxikusnak bizonyult, amit a csökkent magzati testtömeg, és az ezzel összefüggő vázrendszeri visszamaradottság együttese jelzett. A NOEL értékek elmaradnak a testfelület alapján meghatározott maximális javasolt emberi dózistól (MRHD). Intravénásan napi 6 és 12 mg/ttkg ciklosporint (a testfelület alapján meghatározott MRHD alatti dózist) kapó vemhes patkányok foetusainál megemelkedett a kamrai septumdefectusok előfordulási gyakorisága. Két publikált kutatásban a méhen belüli ciklosporin expozíciónak kitett nyulaknál (10 mg/kg/nap subcutan) a nephronok számának csökkenését, renalis hypertrophiát, szisztémás hypertoniát és progresszív veseelégtelenséget mutattak ki, 35 hetes életkorig. Ezeket az eredményeket más állatfajoknál nem mutatták ki, és ezek humán relevanciája nem ismert. A peri- és postnatalis fejlődés egy patkányokkal végzett vizsgálatában a ciklosporin megnövelte az ivadékok pre- és posztimplantációs mortalitását, valamint csökkentette a túlélő kölykök testtömeg-gyarapodását a napi 45 mg/ttkg-os legmagasabb dózis mellett. A NOEL elmarad a testfelület alapján meghatározott maximális javasolt humán dózistól. Patkányokkal végzett termékenységi vizsgálatok során nem észleltek a termékenységre és a reprodukcióra kifejtett nemkívánatos hatásokat napi 15 mg/ttkg-ig terjedő adagolás esetén (a testfelület szerinti MRHD alatt) hím és nőstény patkányoknál. A ciklosporin genotoxicitását számos in vitro és in vivo vizsgálattal értékelték, és klinikailag releváns mutagén potenciálra nem volt bizonyíték. A karcinogenitási vizsgálatokat hím és nőstény patkányokon és egereken végezték. Az egereken végzett 78 hetes vizsgálatban a napi 1, 4 és 16 mg/kg-os adagok mellett a lymphocytás lymphomákkal kapcsolatban statisztikailag szignifikáns trendre utaló bizonyítékot találtak a nőstényeknél, és közepes dózis mellett a hímeknél a hepatocellularis carcinomák előfordulási gyakorisága jelentősen meghaladta a kontroll értéket. A patkányokkal napi 0,5, 2 és 8 mg/kg-os adagokkal végzett 24 hónapos vizsgálatban az alacsony dózisszint mellett a pancreas szigetsejt-adenomák jelentősen meghaladták a kontrolloknál észlelt arányt. A hepatocellularis carcinomák és a pancreas szigetsejt-adenomák nem függtek össze a dózissal. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 ml és 5 ml, színtelen üveg (I. típusú) ampulla. Csomagolás: 10 darab 1 ml-es ampullával. Csomagolás: 10 darab 5 ml-es ampullával. Nem feltétlenüll mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A koncentrátum 1:20-1:100 arányban fiziológiás sóoldattal vagy 5%-os glükóz-oldattal hígítandó, és azt lassú intravénás infúzióban, megközelítőleg 2-6 óra alatt kell beadni. A hígított infúziós oldatot 24 óra elteltével meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A hígítás és a gyógyszer első felbontása utáni tárolási körülményeket lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év Az ampullát az első kibontása után azonnal használja fel. Hígítás után az oldatot azonnal használja fel vagy hűtőben (2°C-8°C között) tárolja 24 óráig, kivéve, ha a hígítás ellenőrzötten és validáltan aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novartis Hungária Kft. 1114 Budapest Bartók Béla út 43-47. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-4200/06 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1991. szeptember 12. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. március 31. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. július 27. A gyógyszerről részletes információ az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet internetes honlapján (www.ogyei.gov.hu) található. 19 OGYEI/60259/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nem végeztek jól megtervezett vagy megfelelő kontrollal ellátott klinikai vizsgálatokat ciklosporint alkalmazó terhes nőknél. A tapasztalatok forgalomba hozatalt követő gyűjtése során mérsékelt mennyiségű adat áll rendelkezésre a ciklosporin terhesség alatti alkalmazásáról. E tapasztalatok transzplantációs betegregiszterekből és a publikált szakirodalomból származnak, az esetek többségében transzplantációban részesült betegekre vonatkozóan. A transzplantáció után immunszuppresszív kezelést, köztük ciklosporint és ciklosporint tartalmazó rezsimeket kapó terhes nőknél fennáll a koraszülés (< 37. hét) kockázata. A ciklosporinnal patkányokkal és nyulakkal végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálatok (embryo-foetal development, EFD) embryofoetalis toxicitást mutattak ki a testfelület (body surface area, BSA) alapján meghatározott maximális javasolt humán dózis (maximum recommended human dose, MRHD) alatti adagolási szinteken (lásd 5.3 pont). A Sandimmun terhesség ideje alatt kizárólag abban az esetben alkalmazható, ha a várható anyai előnyök meghaladják az esetleges magzati károsodás kockázatát. Terhes nőknél a Sandimmun gyógyszerforma etanol-tartalmát is figyelembe kell venni (lásd 4.4 pont). Az Amerikai Transzplantációs Terhességi Regiszter (National Transplantation Pregnancy Registry, NTPR) közölt adatai 482 vese-, 97 máj- és 43 szívátültetésben részesült, ciklosporinnal kezelt beteg terhességének kimenetelét ismerteti. Az adatok szerint a sikeres, élve születéssel végződő terhességek aránya 76% a vese-, 76,9% a máj-, valamint 64% a szívtranszplantációban részesültek esetében. A koraszülés (a 37. hét előtti szülés) bejelentett aránya 52% volt a vese-, 35% volt a máj-, valamint 35% volt a szívtranszplantációban részesültek esetében. A vetélések és a jelentős születési rendellenességek jelentett aránya hasonló volt az általános populációban megfigyelthez. Nem lehet kizárni a ciklosporin lehetséges közvetlen hatását az anyai hypertoniára, preeclampsiára, fertőzésekre vagy cukorbetegségre, figyelembe véve a betegregiszterek és a forgalomba hozatal utáni gyógyszerbiztonsági bejelentések természetükből fakadó korlátait. Korlátozott számú megfigyelés érhető el ciklosporinnal in utero érintkező gyermekekre vonatkozóan, körülbelül 7 éves korig terjedően. Ezeknél a gyermekeknél normális volt a veseműködés és a vérnyomás. Szoptatás A ciklosporin átjut az anyatejbe. A Sandimmun-kezelést kapó anyák nem szoptathatnak, mivel fennáll a lehetősége, hogy a Sandimmun súlyos, gyógyszer okozta mellékhatásokat idéz elő a szoptatott újszülötteknél/csecsemőknél. Figyelembe véve a szoptatás előnyét az újszülöttre/csecsemőre nézve, valamint a gyógyszer alkalmazásának fontosságát az anyára nézve, el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik-e fel, vagy a gyógyszer alkalmazásától tartózkodnak-e. Korlátozott adatok alapján a ciklosporin anyatejben és az anyai véráramban mért koncentrációjának aránya a 0,17 és 1,4 közötti tartományban alakult. A csecsemők tejfogyasztása alapján a teljes mértékben anyatejjel táplált csecsemő tápcsatornájába jutó ciklosporin legmagasabb becsült dózisa az anya testtömeghez igazított dózisának körülbelül 2%-a volt. Szoptató nőknél a Sandimmun gyógyszerforma etanol-tartalmát is figyelembe kell venni (lásd 4.4 pont). Termékenység A Sandimmun humán fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 5.3 pont). Nem észleltek a termékenységre kifejtett nemkívánatos hatásokat hím és nőstény patkányoknál napi 15 mg/ttkg-ig terjedő adagolás esetén (a testfelület szerinti MRHD alatt) (lásd 5.3 pont). | 
