Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Lágy kapszula. Zemplar 1 mikrogramm lágy kapszula Ovális, szürke színű, ZA jelzéssel ellátott lágy zselatin kapszula. Zemplar 2 mikrogramm lágy kapszula Ovális, narancssárga-barna színű, ZF jelzéssel ellátott lágy zselatin kapszula. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Zemplar 1 mikrogramm lágy kapszula 1 mikrogramm parikalcitolt tartalmaz lágy kapszulánként. Zemplar 2 mikrogramm lágy kapszula 2 mikrogramm parikalcitolt tartalmaz lágy kapszulánként. Ismert hatású segédanyag: Zemplar 1 mikrogramm lágy kapszula: 0,71 mg etanolt tartalmaz lágy kapszulánként. Zemplar 2 mikrogramm lágy kapszula: 1,42 mg etanolt tartalmaz lágy kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszula tartalma közepes szénlánchosszúságú trigliceridek vízmentes etanol butil-hidroxi-toluol Kapszulahéj 1 mikrogrammos kapszula 2 mikrogrammos kapszula zselatin zselatin vízmentes glicerin vízmentes glicerin tisztított víz tisztított víz titán-dioxid (E171) titán-dioxid (E171) fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) Fekete festék propilénglikol fekete vas-oxid (E172) polivinil-acetát-ftalát makrogol 400 ammónium-hidroxid. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Zemplar a krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiumához társuló szekunder hyperparathyreosis megelőzésére és kezelésére javallott felnőtteknél és 10-16 éves gyermekeknél és serdülőknél. A Zemplar a krónikus vesebetegség 5. stádiumához társuló szekunder hyperparathyreosis megelőzésére és kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik haemo- ill. peritoneális dialízisben részesülnek. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiuma A Zemplar-t napi adagját egyszerre kell bevenni, minden nap, vagy hetente háromszor, másnaponta. Kezdő adag A kezdő adagot a kiindulási (kezelés előtti) intakt parathormon-szint (iPHT) alapján kell meghatározni: 1. táblázat: Kezdő adag Kezelés előtti iPTH-szint Napi dózis mindennapi adagolás esetén Dózis heti háromszori adagolás esetén* ? 500 pg/ml (56 pmol/l) 1 mikrogramm 2 mikrogramm > 500 pg/ml (56 pmol/l) 2 mikrogramm 4 mikrogramm *Az adagolás maximális gyakorisága: másnaponta. Dózistitrálás A gyógyszeradagot egyedileg, a szérum vagy a vérplazma iPTH-szintje alapján, a szérum kalcium- és foszforszintek monitorozása mellett kell beállítani. A dózistitrálás javasolt menetét lásd a 2. táblázatban. 2. táblázat: Dózistitrálás Az iPHT-szint változása a kiindulási (kezelés előtti) értékhez képest 2-4 hetenként esedékes dózismódosítás mértéke Napi adagolás esetén Heti háromszori adagolás esetén1 Változatlan vagy emelkedett Dózisnövelés 1 mikrogramm Dózisnövelés 2 mikrogramm < 30%-kal csökkent Legalább 30%-kal, de nem több mint 60%-kal csökken Változatlan adagolás Változatlan adagolás > 60%-kal csökkent Dóziscsökkentés2 1 mikrogramm Dóziscsökkentés2 2 mikrogramm iPTH < 60 pg/ml (7 pmol/l) 1 Az adagolás maximális gyakorisága: másnaponta. 2 Ha a beteg a napi, vagy heti háromszori adagolási rend esetében megállapított legalacsonyabb dózist kapja és dóziscsökkentés szükséges, akkor az adagolás gyakorisága csökkenthető. A kezelés elkezdése után és a dózistitrálás ideje alatt gondosan monitorozni kell a szérum kalciumszintet. Hypercalcaemia esetén, vagy ha a kalcium×foszfát szorzat értéke tartósan 55 mg2/dl2 (4,4 mmol2/l2) felett van, csökkenteni kell a kalciumalapú foszfátkötő gyógyszerek dózisát, vagy szüneteltetni kell az adásukat. Alternatív megoldásként csökkenthető a Zemplar dózisa, ill. átmenetileg szüneteltethető az adása. Az utóbbi esetben adagolását csökkentett dózissal kell újrakezdeni, amikor a szérum kalciumszintje, továbbá a kalcium× foszfát szorzat értéke a céltartományba süllyedt. Krónikus vesebetegség 5. stádiuma A Zemplar-t hetente háromszor (másnaponta) kell adni. Kezdő adag A Zemplar mikrogrammban meghatározott kezdő adagját - legfeljebb 32 mikrogrammos maximális kezdő dózisig - a kezelés előtti intakt parathormonszint alapján kell meghatározni: iPTH-szint (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7]. Dózistitrálás A későbbiekben egyedileg, az iPTH, valamint a szérum kalcium- és foszforszintek alapján kell beállítani az adagolást. A parikalcitol kapszula dózistitrálásának javasolt módja a következő képleten alapul: Titrált dózis (mikrogramm) = legfrissebb iPTH-szint (pg/ml) 60 VAGY Titrált dózis (mikrogramm) = legfrissebb iPTH-szint (pmol/l) 7 A kezelés kezdetét követően, a dózistitrálás időszakában, valamint az erős P450 CYPA3 inhibitorok egyidejű alkalmazása során gondosan monitorozni kell a szérum kalcium- és foszforszintjét. Emelkedett szérum kalciumszint, ill. Ca×P szorzat észlelésekor, ha a beteg kalciumalapú foszfátkötő gyógyszert is szed, az utóbbi adagja csökkenthető vagy adagolása szüneteltethető, ill. a beteg más, nem kalciumalapú foszfátkötő gyógyszerre állítható át. Ha a szérum kalciumszint > 11 mg/dl (2,8 mmol/l), ill. a Ca×P szorzat > 70 mg2/dl2 (5,6 mmol2/l2), vagy az iPTH-szint ?150 pg/ml, akkor a legújabban mért iPTH-szint/60 (pg/ml) ?iPTH/7 (pmol/l)? alapján számított adagot 2-4 mikrogrammal csökkenteni kell. Ha további dózismódosítás szükséges, akkor átmenetileg - az előbbi paraméterek normalizálódásáig - a parikalcitol kapszula adagját kell csökkenteni, ill. átmenetileg szüneteltetni az adását. Amikor az iPTH-szint a céltartományhoz (150-300 pg/ml) közelít, a stabil iPTH-szint beállításához kis, egyénre szabott dózismódosításokra lehet szükség. Ha az iPTH, a szérum Ca- és P-szinteket heti egy alkalomnál ritkábban ellenőrzik, kisebb kezdő adagot célszerű alkalmazni, ill. mértéktartóbban végezni a dózistitrálást. Különleges betegcsoportok Májkárosodás: Enyhe-középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor nem szükséges dózismódosítás. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs tapasztalat (lásd 5.2 pont). Vesetranszplantáltak: Vesetranszplantációt követő krónikus vesebetegség 3. - 4. stádiumában és szekunder hyperparathyreosisban nem végeztek 3. fázisú klinikai vizsgálatokat. Irodalmi adatok alapján a kezdő dózis és a dózistitrálás folyamata megegyezik a transzplantált vesebetegség 3. és 4. stádiumában és a másodlagos hyperparathyreosisban és azonos a veleszületett krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiumában és másodlagos hyperparathyreosisban. A szérum kalcium- és foszforszintjét a kezelés kezdetét követően, a dózistitrálás időszakában, valamint erős citokróm P450 3A inhibitorok egyidejű alkalmazása során szorosan monitorozni kell. Gyermekek és serdülők: A Zemplar kapszula biztonságosságát és hatásosságát 10 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiuma (10-16 éves kor között) Kezdő adag A parikalcitol tabletta ajánlott kezdő dózisa 1 mikrogramm hetente háromszor alkalmazva, de nem gyakrabban, mint minden második napon. Dózistitrálás A további dózisok nagyságát az iPTH-, szérum kalcium- és foszforszint alapján egyénileg kell meghatározni az iPTH-szint 35-69 pg/ml (3. stádium) vagy 70-110 pg/ml (4. stádium) tartományban tartásához. A parikalcitol dózisát 4 hetente 1 mikrogrammal lehet emelni, fenntartva a hetente háromszori adagolást. Az dózist bármikor lehet 1 mikrogrammal csökkenteni, illetve szinten tartani, amennyiben a beteg 1 mikrogrammos dózist szed. A parikalcitol adását abba lehet hagyni, ha a heti háromszor 1 mikrogramm alkalmazása esetén a beteg állapota dóziscsökkentést igényel, majd folytatni lehet, amikor megfelelő. A legnagyobb alkalmazott dózis adagonként 7 mikrogramm volt klinikai vizsgálat során. Krónikus vesebetegség 5. stádiuma A Zemplar hatásosságát krónikus vesebetegség 5. stádiumában szenvedő beteg gyermekek esetén nem igazolták. Idősek Bár a gyógyszer idős (65-75 éves), ill. fiatalabb betegek esetében megfigyelt biztonságossága és hatékonysága összességében nem különbözött, nem zárható ki a lehetőség, hogy egyes idős személyek érzékenyebben reagálnak a hatásaira. Az alkalmazás módja A Zemplar bevehető étellel vagy a nélkül. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Zemplar ellenjavallt kimutatott D-vitamin mérgezésben, hypercalcaemiában, a parikalcitollal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A parathormon-elválasztás túlzott mértékű visszaszorítása esetén megemelkedhet a szérum kalciumszint és a csontanyagcsere lelassulása miatt metabolikus csontbetegség alakulhat ki. A megfelelő élettani végpontok elérése érdekében követni kell a beteg állapotát és egyedileg kell beállítani a parikalcitol adagolását. Klinikai szempontból számottevő hypercalcaemia kialakulása esetén, ha a beteg kalciumalapú foszfátkötő szert is szed, az utóbbi adagját csökkenteni, vagy adagolását szüneteltetni kell. A tartósan fennálló hypercalcaemia összefüggésbe hozható az általános érelmeszesedéssel valamint a lágy szövetek meszesedésével. Foszfát- vagy D-vitamin-tartalmú gyógyszerek nem szedhetők egyidejűleg parikalcitollal a hypercalcaemia és a Ca×P szorzat emelkedésének fokozott kockázata miatt (lásd 4.5 pont). A digitálisz-toxicitást eredetétől függetlenül bármely hypercalcaemia potencírozza, ezért elővigyázatosság szükséges a digitálisz és a parikalcitol egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont). Predialízis stádiumában lévő betegeknél a parikalcitol más D-vitamin aktivátorokhoz hasonlóan megemelheti a szérumkreatinin-szintet (és ezért csökken a számított GFR [eGFR]) anélkül, hogy megváltoztatná a tényleges glomeruláris filtrációs rátát (GFR). Elővigyázatosság szükséges a parikalcitol ketokonazollal történő egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont). A segédanyagokkal kapcsolatos figyelmeztetés: Az 1 mikrogrammos kapszula 0,71 mg alkoholt (etanolt), és a 2 mikrogrammos kapszula 1,42 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz kapszulánként. Az egy kapszulában található alkoholmennyiség kevesebb mint 1 ml sörnek vagy bornak felel meg. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Zemplar elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A Zemplar kapszula túladagolása esetén hypercalcaemia, hypercalciuria, hyperphosphataemia alakulhat ki és túlzott mértékben csökkenhet a parathormon-elválasztás. A Zemplar kapszula szedésével egyidejűleg zajló jelentős kalcium- és foszfátbevitel is hasonló rendellenességekhez vezethet. A klinikailag jelentős hypercalcaemiában szenvedő betegek kezelésének része a parikalcitol dózisának azonnali csökkentése vagy adagolásának megszakítása, továbbá a kezelés magában foglalja a kalciumszegény étrendet, a kalciumpótló készítmények szedésének abbahagyását, a beteg mobilizálását, a folyadék- és elektrolit-egyensúly zavarainak kezelését, az EKG-rendellenességek vizsgálatát (kritikusan fontos a digitáliszt szedő betegek esetében), valamint a szükség szerinti hemo-, ill. peritoneális dialízist kalciummentes dializáló oldattal. A hypercalcaemiával szövődött D-vitamin intoxikáció jelei és tünetei közé az alábbiak tartoznak: Korai jelek és tünetek: gyengeség, fejfájás, álmosság, émelygés, hányás, szájszárazság, székrekedés, izomfájdalom, csontfájdalom, fémes ízérzet. Késői jelek és tünetek: anorexia, testtömegvesztés, conjunctivitis, (kalcifikáló) pancreatitis, photophobia, orrfolyás, viszketés, hyperthermia, csökkent libido, emelkedett BUN-érték, hypercholesterinaemia, emelkedett ASAT- és ALAT-szint, ektopiás kalcifikáció, hypertonia, arrhythmiák, aluszékonyság, halálozás, és ritkán manifeszt pszichózis. A normocalcaemiás állapot kialakulásáig a szérum kalciumszint gyakori monitorozása szükséges. A parikalcitol dialízissel jelentős mértékben nem távolítható el. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Ketokonazol: a ketokonazol számos citokróm P450 enzim nemspecifikus inhibitoraként ismeretes. A rendelkezésre álló in vivo és in vitro adatok arra utalnak, hogy a ketokonazol kölcsönhatásba léphet a parikalcitol és egyéb D-vitamin-analógok metabolizmusáért felelős enzimekkel. Óvatosság szükséges a parikalcitol és a ketokonazol egyidejű adagolása esetén. Az 5 napon át napi kétszer 200 mg-os dózisban adott ketokonazol alkalmazásának a parikalcitol kapszula farmakokinetikájára gyakorolt hatását egészséges önkénteseken tanulmányozták. Ketokonazol hatására a parikalcitol Cmax értéke minimális mértékben változott, de az AUC0-? kb. kétszeresére emelkedett. Ketokonazol alkalmazása mellett a parikalcitol átlagos felezési ideje 17,0 óra volt, szemben az önmagában való alkalmazás esetén mért 9,8 órával (lásd az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedéseket a 4.4 pontban). E vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy az orálisan vagy intravénásan adott parikalcitol AUC0-? értéke a ketokonazollal való gyógyszerkölcsönhatás miatt nem valószínű, hogy több mint kétszeresére emelkedne. Specifikus interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A digitálisz-toxicitást eredetétől függetlenül bármely hypercalcaemia potencírozza, ezért óvatosság szükséges a digitálisz és a parikalcitol egyidejű alkalmazása esetén. Foszfát- vagy D-vitamin-tartalmú készítmények egyidejű szedése parikalcitollal együtt nem javasolt, mert ez hypercalcaemia és a Ca×P szorzat emelkedéséhez vezethet (lásd a 4.4 pontban). A kalciumtartalmú készítmények, ill. a tiazid diuretikumok nagy adagjai fokozhatják a hypercalcaemia kockázatát. Magnéziumtartalmú készítmények (pl. savlekötők) nem szedhetők egyidejűleg D-vitamin készítményekkel, mert hypermagnesaemia fordulhat elő. Alumíniumtartalmú készítmények (pl. savlekötők, foszfátkötők) tartósan nem adhatók D-vitamin-tartalmú gyógyszerekkel, mert emelkedett alumínium-vérszint és alumínium okozta csonttoxicitás fordulhat elő. Azok a készítmények, amelyek a zsírban oldódó vitaminok felszívódását csökkentik, mint pl. a kolesztiramin, befolyásolja a Zemplar kapszula felszívódását. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A gyógyszerbiztonsági profil összefoglalása A parikalcitol kapszulák biztonságosságát három, 24 hetes, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat során, 220, a krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiumában szenvedő felnőtt beteg bevonásával és egy 12 hetes, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat során 88, a krónikus vesebetegség 5. stádiumában szenvedő felnőtt beteg bevonásával értékelték. Ezen felül rendelkezésre áll postmarketing tapasztalat három további, parikalcitol kapszulával végzett vizsgálatból, és gyermekgyógyászati tapasztalat két vizsgálatból. A parikalcitollal kezelt betegeknél leggyakrabban észlelt mellékhatás a hypercalcaemia és az emelkedett Ca×P szorzat volt. A 3., 4. és 5. stádiumú vizsgálatokban a hypercalcaemia előfordulási gyakorisága a Zemplar kapszulánál 2% volt (3/167), szemben a placebóval, ahol 0% volt (0/137). Az emelkedett Ca×P szorzat előfordulási gyakorisága Zemplar kapszulánál 11% volt (19/167) szemben a placebóval, ahol 6% volt (8/137). A mellékhatások táblázatos felsorolása A Zemplar kapszula alkalmazásával kapcsolatban valószínűsíthető mellékhatásokat a MedDRA szerinti osztályozásban a 3. táblázat tartalmazza. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori: (? 1/10); gyakori: (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori: (? 1/1000 - ? 1/100); ritka: (? 1/10 000 - ? 1/1000); nagyon ritka: (? 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). 3. táblázat: Mellékhatások összefoglalása Zemplar kapszula alkalmazása során klinikai vizsgálatokban és forgalomba hozatalt követően Szervrendszer Gyakoriság* Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori Tüdőgyulladás Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenység Nem ismert Angiooedema, gége oedema Endokrin betegségek Nem gyakori Hypoparathyreosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Gyakori Hypercalcaemia, hyperphosphataemia Nem gyakori Csökkent étvágy, hypocalcaemia Idegrendszeri betegségek Nem gyakori Szédülés, ízérzés zavar, fejfájás Szívbetegségek Nem gyakori Palpitáció Emésztőrendszeri betegségek Nem gyakori Hasi diszkomfort érzés, felső hasi fájdalom, székrekedés, hasmenés, szájszárazság, gastro-oesophagealis refluxbetegség, hányinger, hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Nem gyakori Acne, viszketés, bőrkiütés, csalánkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei Nem gyakori Izomgörcsök, izomfájdalom A reproduktív rendszer és az emlőkkel kapcsolatos betegségek Nem gyakori Emlőérzékenység Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori Gyengeség, rossz közérzet, perifériás oedema, fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Emelkedett kalcium-foszfát szorzat Nem gyakori Emelkedett vérkreatininszint†, kóros májenzimértékek * A forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó mellékhatások gyakorisága nem megbecsülhető, ezért "Nem ismert" kategóriába került besorolásra. † Ezt a mellékhatást dialízis előtt álló betegek vizsgálataiban figyelték meg (lásd még 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A 10 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél a biztonságossági profil természete hasonló a felnőttekben megfigyelthez. A parikalcitollal kezelt betegek mellékhatásai a hypercalcaemia (4/47, 9%), a hyperphosphataemia (2/47, 4%), a fejfájás (1/47, 2%) és a hányinger (1/47, 2%) voltak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Anti-parathyroid készítmények, ATC-kód: H05BX02 Hatásmechanizmus A parikalcitol szintetikus, biológiailag aktív, a kalcitrol D2 oldalláncán és az A (19-nor) gyűrűjén módosított D vitamin analógja. A kalcitrioltól eltérően a parikalcitol szelektív D-vitamin receptor (VDR) aktivátor. A parikalcitol a mellékpajzsmirigyben szelektíven fokozza a VDR-expressziót, a vékonybélben azonban nem fejt ki hasonló hatást és a csontreszorpcióra is kevésbé hat. A parikalcitol a mellékpajzsmirigy kalcium-érzékelő receptorainak expresszióját is fokozza. Mindezek eredményeként a parikalcitol a mellékpajzsmirigy sejtjeinek burjánzását, továbbá a parathormon-szintézisét és - szekrécióját visszaszorítva csökkenti a parathormon (PTH) szérumszintjét, ugyanakkor minimális mértékben hat a kalcium- és a foszforszintekre. Ezen kívül, a csontsejtekre közvetlenül hatva elősegítheti a csonttérfogat megőrzését és a mineralizációs felszín növekedését. A kórosan magas PTH szint - továbbá a kalcium- és foszforanyagcsere - normalizálásával megelőzhető, ill. kezelhető a krónikus vesebetegséghez társuló metabolikus csontbetegség. Klinikai hatásosság A krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiuma Felnőtt kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatok A parikalcitol kapszulát szedő betegek 91%-ában, míg a placebocsoport tagjainak csupán 13%-ában (p < 0,001) teljesült az elsődleges vizsgálati végpont, nevezetesen az iPTH szint kezelés előtti értékhez képest legalább két egymást követő alkalommal észlelt ? 30%-os csökkenése. A placebocsoporthoz viszonyítva, a parikalcitollal kezelt csoportban szignifikánsan (p < 0,001) csökkent a csontspecifikus alkalikus-foszfatáz aktivitása a szérumban és az oszteokalcin szérumszintje - ezek a változások a csontanyagcsere szekunder hyperparathyreosis miatt felgyorsult ütemének normalizálódását tükrözik. A placebokezelésben részesülőkkel összevetve, a parikalcitol kapszulát szedő betegeknél nem észlelték a vesefunkciós paraméterek hanyatlását, a (MDRD képlet alapján) becsült glomeruláris filtrációs ráta csökkenését, vagy a szérum kreatininszint emelkedését. Szignifikánsan nagyobb volt azoknak a parikalcitol kapszulával kezelt betegeknek a száma a placebo kezelésben részesülőkhöz képest, akik esetében - félkvantitatív tesztpapírcsíkos módszerrel mérve - csökkent a vizeletben mérhető fehérje mennyisége. Gyermekek és serdülők A parikalcitol kapszulák biztonságosságát és hatásosságát egy 12 hetes, kettős vak, placebokontrollos, randomizált, multicentrikus vizsgálatban értékelték 10-16 éves, krónikus vesebetegség (CKD) 3. és 4. stádiumában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Összesen 18 beteg kapott parikalcitol kapszulát és 18 beteg kapott placebót a vizsgálat vak szakasza során. A betegek átlagéletkora 13,6 év volt, 69% férfi, 86% kaukázusi és 8% ázsiai. A parikalcitollal kezelt betegek 72%-a, és a placebót kapó betegek 89%-a fejezte be a 12 hetes vak kezelési periódust. A parikalcitol tabletták kezdő dózisa hetente háromszor 1 mikrogramm volt. Az iPTH-, a kalcium- és a foszforszinteket minden 2-4. héten monitorozták azzal a céllal, hogy szintjeiket a krónikus vesebetegség (CKD) 3. és 4. stádiumában a KDOQI céltartományon belül tartsák. A 4. kezelési héttől kezdve az adagot 1 mikrogrammal lehetett emelni minden 4. héten, biztonságossági megfigyelések és laborvizsgálati eredmények alapján. Az adagot bármikor lehetett 1 mikrogrammal csökkenteni vagy fenntartani abban az esetben, ha a beteg 1 mikrogrammnak megfelelő dózist kapott. A maximálisan megengedett adag hetente háromszor 3 mikrogramm volt. A 12 hetes vak kezelési időszakot követően 13 parikalcitol- és 16 placebokezelést kapó beteget kezeltek tovább nyílt vizsgálatban parikalcitollal. Habár a maximális megengedett adag hetente háromszor 16 mikrogramm volt, a legmagasabb alkalmazott adag hetente háromszor 7 mikrogramm volt. Az elsődleges hatásossági végpont azon krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiumában szenvedő betegek aránya volt, akiknek a kiindulási iPTH-szintje kétszer egymást követően ? 30%-kal csökkent. Szintén értékelték a KDOQI céltartományon belüli végső iPTH-szinteket. Az eredményeket a 4. táblázat mutatja be. 4. táblázat: Az iPTH-szint változása a kiinduláshoz képest a 3. és 4. stádiumú krónikus vesebetegségben szenvedő gyermekek és serdülők klinikai vizsgálatában Szakasz/Kezelés Két egymást követő ? 30%-os csökkenés a kiindulási iPTH szintjében Végső iPTH-szintek a KDOQI céltartományon belül* Vak szakasz Placebo 0/18 (0%) 2/18 (11,1%) Parikalcitol 5/18 (27,8%)** 6/18 (33,3%)*** Nyílt szakasz Placebót követően parikalcitol 7/16 (43,8%) 6/16 (37,5%) Parikalcitolt követően paricalcitol 5/13 (38,5%) 2/13 (15,4%) * CKD 3. stádium: 35-69 pg/ml; CKD 4:stádium:70-110 pg/ml. ** p < 0,05 a placebóhoz képest *** p = 0,128 a placebóhoz képest A kezelés vak szakasza során a csoportok közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt (p < 0,05) a kiindulási és az egyes későbbi viziteken mért iPTH-szintekben történt átlagos változások vonatkozásában. Hasonlóképp, a csoportok közötti különbség statisztikailag szignifikáns (p < 0,05) volt a kiindulási és az egyes későbbi viziteken mért átlagos százalékos változás tekintetében. Semelyik egyéb másodlagos hatásossági elemzés nem mutatott statisztikailag szignifikáns csoportok közötti különbséget. A krónikus vesebetegség 5. Stádiuma Kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat felnőtteknél A parikalcitol kapszulát szedő betegek 88%-ában, míg a placebocsoport tagjainak csupán 13%-ában (p < 0,001) teljesült az elsődleges vizsgálati végpont, nevezetesen az iPTH-szint kezelés előtti értékhez képest legalább két egymást követő alkalommal észlelt ? 30%-os csökkenése. Zemplar (iv.) injekcióval szerzett gyermekgyógyászati klinikai adatok A Zemplar biztonságosságát és hatékonyságát egy 12 hétig tartó randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 29 hemodializált, 5-19 éves, végstádiumú vesebetegségben szenvedő gyermeken és serdülőn vizsgálták. A vizsgálatban résztvevő 6 legfiatalabb, Zemplar-ral kezelt beteg kora 5 és 12 év között volt. A kezdő Zemplar dózis 0,04 mikrogramm/ttkg volt, hetente 3 szor, ha a kiindulási iPTH-szint kevesebb, mint 500 pg/ml volt, illetve 0,08 mikrogramm/ttkg volt a kezdő dózis, hetente 3-szor, amennyiben a kiindulási iPTH-szint ?500 pg/ml volt. A Zemplar adagját a szérum iPTH-, Ca-szintek, valamint a Ca×P alapján további 0,04 mikrogramm/ttkg adagokkal módosították. A Zemplar-ral kezelt betegek 67%-a, a placebóval kezeltek 14%-a mindvégig vizsgálatban maradt. A Zemplar-csoportban lévő betegek 60%-ánál 2 egymást követő 30%-os csökkenés következett be a kiindulási iPTH-értékhez viszonyítva, a placebocsoportba tartozó betegek 21%-ához képest. A placebót kapó betegek 71%-ánál az iPTH-szint túlzott emelkedése miatt abbahagyták a vizsgálatot. Nem alakult ki hypercalcaemia sem a Zemplar-, sem a placebocsoport egyik betegénél sem. 5 éves kor alatti gyermekek esetén nem áll rendelkezésre adat. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A parikalcitol jól felszívódik. Egészséges felnőtt egyénekben 0,24 mikrogramm/ttkg parikalcitolt szájon át adva kb. 72% volt az átlagos abszolút biohasznosulás; a maximális plazmaszint (cmax) 3 óra múlva 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml), a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-?) 5,25 ng×óra/ml (12,60 pmol×óra/ml) volt. Az abszolút biohasznosulás átlagértéke haemodializált betegeknél kb. 79%, peritoneális dialízisben részesülőknél kb. 86% (a 95%-os megbízhatósági intervallum felső határa 93%, ill. 112% a megadott sorrendben). Egy egészséges személyeken elvégzett táplálék-interakciós vizsgálat azt mutatta, hogy a parikalcitolt nagy zsírtartalmú táplálék elfogyasztása közben bevéve nem változik a cmax és az AUC0-? az éhezés közben mért értékekhez képest. Ily módon, a Zemplar kapszula étkezéstől függetlenül bevehető. Egészséges személyeknél a parikalcitol cmax- és AUC0-?-értéke a 0,06-0,48 mikrogramm/ttkg dózistartományban arányosan nőtt. Ismételt (napi vagy heti háromszori) adagolás után egészségesekben 7 napon belül érték el az egyensúlyi szisztémás expozíciót. Eloszlás A parikalcitol nagymértékben (> 99%) kötődik plazmafehérjékhez. A vérben, ill. a vérplazmában mért parikalcitol koncentrációk hányadosa a 0,01-10 ng/ml (0,024-24 pmol/ml) tartományban átlagosan 0,54; ami azt jelzi, hogy rendkívül csekély gyógyszermennyiség kötődik a vörösvérsejtekhez. A parikalcitol látszólagos megoszlási térfogata egészséges felnőtt személyekben, 0,24 mikrogramm/ttkg dózis adása után átlagosan 34 liter volt. Biotranszformáció Tríciummal jelzett parikalcitol 0,48 mikrogramm/ttkg-os dózisát szájon át adva a natív gyógyszer jelentős mértékben metabolizálódott és csupán a dózis kb. 2%-a ürült változatlan formában a székletben, míg a vizeletben nem találtak natív parikalcitolt. A radioaktivitás kb. 70%-a a székletben eliminálódott, míg 18%-a a vizeletben volt kimutatható. A szisztémás expozíció zöméért a natív gyógyszer a felelős. A parikalcitolhoz képest két, kisebb jelentőségű metabolitot mutattak ki az emberi vérplazmában. Az egyik a 24(R)-hidroxi-parikalcitol, a másikat nem azonosították. A 24(R)-hidroxi-parikalcitol aktivitása in vivo, a PTH-szuppresszió patkánymodelljében kisebb a parikalcitolénál. In vitro adatok alapján a parikalcitolt több májenzim és extrahepatikus enzim metabolizálja, többek között a mitokondriális CYP24, valamint a CYP3A4 és az UGT1A4. Az azonosított metabolitok 24(R)-hidroxilációs, továbbá 24,26- és 24,28-dihidroxilációs, valamint közvetlen glükuronidizációs termékeket foglalnak magukban. Elimináció A parikalcitol kiválasztása elsősorban hepatobiliáris úton történik. Egészséges személyekben a parikalcitol eliminációs felezési ideje átlagosan 5-7 óra, a tanulmányozott, 0,06-0,48 mikrogramm/ttkg dózistartományban. Az akkumuláció mértéke összhangban áll a felezési idővel és az adagolás gyakoriságával. A hemodialízis lényegében nem befolyásolja a parikalcitol eliminációját. Különleges betegcsoportok Idősek A parikalcitol farmakokinetikáját nem tanulmányozták 65 évesnél idősebb betegeken. Gyermekek és serdülők Az egyszeri 3 mikrogrammos parikalcitol dózis farmakokinetikáját 10-16 éves, krónikus vesebetegség 3. (n = 6) és 4. (n = 6) stádiumában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél jellemezték. A krónikus vesebetegség 3. stádiumában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél mért cmax-érték 0,12 ± 0,06 ng/ml és az AUC0-?-érték 2,63 ± 0,76 ng×óra/ml volt. A krónikus vesebetegség 4. stádiumában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél mért cmax-érték 0,14 ± 0,05 ng/ml és az AUC0-?-érték 3,12 ± 0,91 ng×óra/ml volt. A parikalcitol felezési ideje krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiumában szenvedő gyermekek és serdülők esetében rendre 13,3 ± 4,3 óra és 15,2 ± 4,4 óra volt. A parikalcitol cmax-, AUC-értéke és felezési ideje hasonló volt a krónikus vesebetegség 3. és 4. stádiumában szenvedő 10-16 éves gyermekek és serdülők esetén. Nem A 0,06-0,48 mikrogramm/ttkg dózisban, egyszeri alkalommal adott parikalcitol farmakokinetikai jellemzőit nem befolyásolta a kísérleti személyek neme. Májkárosodás Az egyik, intravénás Zemplar-ral végzett vizsgálatban (a Child-Pugh osztályozás szerint) enyhe (n = 5), ill. középsúlyos (n = 5) májkárosodásban szenvedő betegeken, ill. ép májműködésű kontrollokon (n = 10) tanulmányozták a 0,24 mikrogramm/ttkg dózisban adott parikalcitol eliminációját. A szabadon keringő parikalcitol farmakokinetikája a májműködés minden, a vizsgálat során értékelt tartományában hasonló volt. Enyhe-középsúlyos májkárosodásban szenvedők kezelésekor nem szükséges módosítani az adagolást. A súlyos májkárosodás parikalcitol farmakokinetikájára kifejtett hatásait nem vizsgálták. Vesekárosodás A parikalcitol farmakokinetikáját egyszeri dózis adása után vizsgálták tizenöt 3. stádiumú (középsúlyos - GFR = 36,9-59,1 ml/perc/1,73 m2), tizennégy 4. stádiumú (súlyos - GFR = 13,1-29,4 ml/perc/1,73 m2) és tizennégy 5. stádiumú (végstádiumú - hemodialízissel [n = 14], ill. peritoneális dialízissel [n = 8] kezelt) idült vesebetegségben szenvedő beteg esetében. Az endogén kalcitriolhoz (1,25(OH)2 D3-vitaminhoz) hasonlóan a vesekárosodás számottevően befolyásolta a parikalcitol farmakokinetikáját (lásd 4. táblázat). Az egészséges kontrollokhoz képest, a CKD 3., 4. és 5. stádiumában szenvedőknél az egésztest-clearance/biohasznosulás hányadosának (CL/F) csökkenését és a felezési idő megnyúlását észlelték. 5. táblázat: a farmakokinetikai paraméterek átlagértékeinek (±SD) összehasonlítása a vesekárosodás különböző stádiumaiban az egészségesekhez képest Farmakokinetikai jellemzők Egészséges alanyok Krónikus vesebetegség 3. stádiuma Krónikus vesebetegség 4. stádiuma Krónikus vesebetegség 5. stádiuma HD PD n 25 15 14 14 8 Dózis (mikrogramm/ttkg) 0,240 0,047 0,036 0,240 0,240 CL/F (l/óra) 3,6 ± 1,0 1,8 ± 0,5 1,5 ± 0,4 1,8 ± 0,8 1,8 ± 0,8 t1/2 (óra) 5,9 ± 2,8 16,8 ± 2,6 19,7 ± 7,2 13,9 ± 5,1 17,7 ± 9,6 fu* (%) 0,06 ± 0,01 0,06 ± 0,01 0,07 ± 0,02 0,09 ± 0,04 0,13 ± 0,08 * 15 nM parikalcitol koncentrációnál mérve. A parikalcitol kapszula orális alkalmazása után hasonlóak voltak a krónikus vesebetegség 3-5. stádiumaiban szenvedőkön meghatározott farmakokinetikai jellemzők. Ennélfogva, a javasoltakon kívül (lásd 4.2 pont) nem szükséges további speciális dózismódosítás. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az ismételt dózisok toxicitását rágcsálókon és kutyákon végzett vizsgálatok szembeszökő megállapításait általában a parikalcitol kalciumszintet emelő hatásának tulajdonították. A hypercalcaemiával nem egyértelműen összefüggő hatásként észlelték többek között a fehérvérsejtszám csökkenését és a thymus atrophiáját (kutyában), valamint a kóros APTT-értékeket (kutyában megnyúlást, patkányban rövidülést). A parikalcitol klinikai értékelése során nem észleltek fehérvérsejtszám-változásokat. A parikalcitol patkányban nem befolyásolta a fertilitást, valamint sem patkány, sem nyúl esetén nem észleltek teratogén hatást. Más D-vitamin-származékokat nagy dózisban, vemhes kísérleti állatoknak adva teratogenitást figyeltek meg. A parikalcitol bizonyítottan kihat a magzat életképességére, továbbá az anyára nézve toxikus adagban alkalmazva számottevően fokozza az újszülött patkányok peri- és postnatális elhullását. A parikalcitol különféle in vitro és in vivo genotoxicitási tesztekben nem bizonyult genotoxikus hatásúnak. A rágcsálókon elvégzett karcinogenitási vizsgálatok alapján a humán alkalmazás nem jár különösebb kockázattal. Az állatkísérletek során adott dózisok és/vagy szisztémás parikalcitol-expozíció valamivel nagyobb volt a terápiás alkalmazás során használatos dózisoknál/szisztémás expozíciónál. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Gyermekbiztos PP zárókupakkal lezárt HDPE tartály, dobozban; 30 db kapszula tartályonként. A PVC/Fluoropolimer//Al buborékcsomagolás tartalma 7 db kapszula. Dobozonként 1 vagy 4 db buborékcsomagolás. Egy doboz 7 vagy 28 db kapszulát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ( (egy keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AbbVie Kft. 1095 Budapest Lechner Ödön fasor 7. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Zemplar 1 mikrogramm lágy kapszula OGYI-T-9951/03 7× (PVC/Fluoropolimer//Al buborékcsomagolásban) OGYI-T-9951/04 28× (PVC/Fluoropolimer//Al buborékcsomagolásban) OGYI-T-9951/05 30× (HDPE tartályban) Zemplar 2 mikrogramm lágy kapszula OGYI-T-9951/06 7× (PVC/Fluoropolimer//Al buborékcsomagolásban) OGYI-T-9951/07 28× (PVC/Fluoropolimer//Al buborékcsomagolásban) OGYI-T-9951/08 30× (HDPE tartályban) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. január 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. május 29. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. október 17. 13 OGYÉI/42634/2022 OGYÉI/42636/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincsenek megfelelő adatok a parikalcitol tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert, ezért a parikalcitolt a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás Nem ismert, hogy a parikalcitol kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletekben kimutatták a parikalcitol, ill. metabolitjai kis mennyiségekben történő kiválasztódását a tejbe. A szoptatás folytatásáról/abbahagyásáról, ill. a Zemplar-kezelés folytatásáról/abbahagyásáról szóló döntést a szoptatásnak a csecsemőt érintő, ill. a Zemplar-kezelésnek az anya számára való előnyeit figyelembe véve kell meghozni. | 
