Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta Fehér vagy csaknem fehér, kerek, lapos, metszett élű, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán "DEPRIDOL" felirattal ellátott tabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóExtractumPharma Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5 mg metadon-hidroklorid (amely 4,47 mg metadonnak felel meg) tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 79,2 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása magnézium-sztearát kolloid szilícium-dioxid povidon K25 talkum kukoricakeményítő laktóz- monohidrát Javallat4.1 Terápiás javallatok Krónikus fájdalomcsillapítás. Erős fájdalommal járó állapotok. Akut hasi kórképek kivételével a vese-, epe-, gyomor- és bélrendszer görcsei. Posztoperatív fájdalmak, daganat, tetanus okozta erős fájdalom. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A fájdalom erőssége és az egyéni reakció alapján az adagolás individuális. Felnőttek Átlagos napi adagja 5-30 mg (1-3-szor 1/2-2 tabletta). Idős kor Kisebb napi adagok válhatnak szükségessé. Gyermekek A metadon alkalmazása gyermekeknél nem ajánlott. Kivételesen indokolt esetben az életkor, a testtömeg és a betegség tünetei alapján egyénileg meghatározott adagban gyermekeknek is adható. Hosszabb kezelés esetén dependencia alakulhat ki! Vesekárosodásban szenvedő betegek Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a metadonnal történő kezelés fokozott elővigyázatosságot, és szükség esetén dóziscsökkentést igényel. Májkárosodásban szenvedő betegek Májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor fokozott óvatossággal kell eljárni. Súlyos májkárosodás esetén a metadon plazmakoncentrációjának növekedésével és kiürülésének elhúzódásával kell számolni, ezért alacsonyabb kezdő és fenntartó dózis alkalmazása javasolt. Laboratóriumi kontroll A vérkép időnkénti ellenőrzése szükséges a thrombocytopenia lehetősége miatt. A kezelés időtartama A kezelés maximális időtartamára vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre, azonban tartós alkalmazás esetén a kifejlődő tolerancia miatt a dózis emelésére, illetve a gyógyszer cseréjére lehet szükség. Az alkalmazás módja A készítmény kizárólag szájon át történő alkalmazásra való, és injekcióban történő beadása tilos. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - A légzőközpont depressziójával járó állapotok. - Akut hasi kórképek (a tüneteket elfedheti). - Intracranialis nyomásfokozódás (a légzésdepresszáns és liquornyomást emelő hatás kifejezettebb lehet). - Megnyúlt QT-intervallum és veleszületett hosszú QT szindróma. - Paralyticus ileus és a hozzá kapcsolódó akut has. - Súlyos asthma bronchiale vagy egyéb légúti obstrukcióval járó állapotok. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A metadon súlyos kimenetelű anafilaxiás shockot, túlérzékenységi reakciót okozhat. A hosszú távú használat során tolerancia alakulhat ki. A metadon addiktív hatású. Az addikció az egyéb opioid agonisták hosszú távú használata során kialakult addikcióval azonos mértékű. A terápia gyors vagy hirtelen megszakítása elvonási tünetekhez (álmatlanság, fájdalom, rhinitis, tüsszögés, könnyezés, étvágytalanság és hasmenés) vezethet. A tünetek súlyossága a morfin által okozott tünetekhez képest enyhébb. Az elvonási tünetek jellemzően a terápia megszakítását követő 24-48 órán belül jelennek meg. Azoknál a betegeknél, akiknél fizikai dependencia alakult ki, a metadon-terápia felfüggesztése csak fokozatosan történhet. Supraventricularis arrhythmiák esetén csak fokozott óvatossággal alkalmazható. A metadon fokozhatja a koponyaűri nyomást, ezért fejsérülés, vagy más okból fennálló koponyaűri nyomásfokozódás esetén a légzésdepresszió fokozódása miatt alkalmazása kerülendő. Mellékvesekéreg-elégtelenség, hypothyreosis, shock, myasthenia gravis fennállása esetén alkalmazása körültekintést igényel. MAO-gátlók szedése alatt és után a metadon alkalmazása fokozott elővigyázatosságot igényel. A metadon alkalmazásának és hatásának ideje alatt szeszesitalt fogyasztani tilos! Elsősorban magas dózisok (100 mg/nap) esetén a QT-intervallum megnyúlását és torsade de pointes kialakulását jelezték. Ezért a metadont fokozott óvatossággal kell alkalmazni a következő esetekben: - QT-intervallum megnyúlása az anamnézisben - előrehaladott szívbetegség - ischaemiás szívbetegség - a QT-intervallum megnyúlását okozó gyógyszerekkel való egyidejű kezelés, mint pl. I. és III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek, antipszichotikumok, antidepresszánsok, egyes antibiotikumok (pl. moxifloxacin, levofloxacin) (lásd 4.3 és 4.5 pont). A QT-intervallum megnyúlás fokozott kockázatának kizárása érdekében a metadon-terápia megkezdése előtt EKG vizsgálatot kell végezni. A metadon csak fokozott óvatossággal alkalmazható: - asthma bronchiale, hypoxia és hypercapnia esetén. A gyógyszer súlyos asthma bronchiale esetén ellenjavallt (lásd 4.3 pont). - a centrális légzőreflexet gátoló egyéb gyógyszerrel történő együttes adagolás esetén. - terhesség és szoptatás idején (lásd 4.6. pont). Csökkentett dózis alkalmazandó: - obstruktív vagy gyulladásos bélbetegség esetén. - prostata hypertrophia vagy a húgycső szűkülete esetén. A metadon növeli a külső sphincter tónusát és a húgyhólyag térfogatát, gátolja a vizeletürítési reflexet, ezért gyakran okoz vizeletretenciót. - májkárosodás esetén (lásd 4.2 pont). - időskorúaknál (lásd 4.2 pont). Időskorú és cardiovasscularis betegségben szenvedő betegeknél a hypotensio és az ájulás kockázata fokozott. Egyéb opioidok, alkohol, barbiturátok, benzodiazepinek vagy egyéb központi idegrendszert gátló gyógyszerek együttes alkalmazása esetén a metadon mellékhatásai fokozódhatnak (lásd 4.5 pont). A metadon közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum) és grapefruittal történő együttes alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont). A készítmény 79,2 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A metadon befolyásolja a pszichomotoros funkciót, a koncentrációt és a reakcióidőt, és szedációt okoz. Előfordulhatnak látászavarok, tudatzavar, szédülés. Azoknak a betegeknek, akik a metadon-kezelés időtartama alatt hasonló mellékhatásokat vagy egyéb központi idegrendszeri zavarokat (aluszékonyság, forgó jellegű szédülés) tapasztalnak, gépjárművet vezetni, gépeket kezelni, vagy baleseti veszéllyel járó munkát végezni nem szabad. 4.9 Túladagolás A metadon toxicitása nagy individuális különbségeket mutathat. Felnőttek esetében egyetlen 50 mg-os adag bevétele után toxikus tünetek alakulhatnak ki. Tünetek A súlyos túladagolás tünetei a görcsrohamok, légzésdepresszió, miosis (tűhegy pupilla) és extrém somnolentia, amelyből stupor vagy coma is kialakulhat. Jellemző a hideg és nyirkos bőr, a hypothermia, veseelégtelenséget kiváltó rhabdomyolysis, izomgyengeség. Időnként bradycardia és hypotensio is előfordulhat. QT-intervallum megnyúlásról és torsades de pointes-ről is beszámoltak. A súlyos túladagolás apnoéhoz, a keringés összeomlásához, szívmegálláshoz és halálhoz vezethet. Kezelés A kezelés tüneti és szupportív. Légzésdepresszió esetén a szabad légutak biztosítása, a légzés és a perfusio támogatása szükséges. Az opioid hatások naloxonnal antagonizálhatók. Felnőttek esetében a naloxon hatásos dózisa 0,8 mg/ttkg. Intravénás adagolás esetén a hatás 30-60 másodpercen belül várható, és 45-60 percig tart. Mivel a metadon-hidroklorid felezési ideje hosszú, a naloxon ismételt adagolása és a beteg állapotának monitorizálása 48 órán keresztül is szükséges lehet. További támogató kezelés (oxigén adása, intravénás folyadékpótlás, vazopresszorok alkalmazása) folytatható, a fel nem szívódott gyógyszer eltávolítására pedig gyomormosás és aktív szén alkalmazható. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A metadon legnagyobb mértékben a CYP3A4 izoenzimen, kisebb mértékben a CYP2B6 és a CYP2C19 izoenzimeken metabolizálódik. Az ugyanezen enzimeken metabolizálódó egyéb gyógyszerek metadonnal való együttes alkalmazása esetén ezeket a kölcsönhatásokat figyelembe kell venni. A citokróm P450 izoenzimek gátlószerei (azol-típusú antifungális szerek, pl. vorikonazol, flukonazol, ketokonazol, itrakonazol; szelektív szerotonin-visszavétel-gátló antidepresszánsok, pl. szertralin, paroxetin, fluvoxamin, fluoxetin; makrolid és ketolid antibiotikumok, pl. klaritromicin, telitromicin) jelentősen emelhetik a metadon plazmakoncentrációját. A citokróm P450 izoenzimek induktorai (fenitoin, rifampicin, karbamazepin, valproát, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) jelentősen csökkenthetik a metadon plazmakoncentrációját. Klinikai vizsgálatokban a fenitoin együttadása miatt a betegek egy részénél opioid elvonási tünetek alakultak ki. HIV és hepatitis C ellenes gyógyszerek A metadon növelte a nukleozid-típusú reverz transzkriptázgátló zidovudin plazmakoncentrációját, míg a didanozin és sztavudin biohasznosulását csökkentette. A proteázgátló amprenavir, nelfinavir, ritonavir, és a ritonavirral együtt adott atazanavir, lopinavir, fozamprenavir, szakvinavir és darunavir csökkentette a metadon plazmakoncentrációját. A hepatitis C ellenes telaprevir csökkentette a metadon plazmakoncentrációját. A központi idegrendszerre ható gyógyszerek Benzodiazepinek A nagy dózisban alkalmazott benzodiazepinek és a metadon együttes alkalmazása additív hatású, ezért növeli a mellékhatások kialakulásának kockázatát (aluszékonyság, légzésdepresszió). A gyógyszerekre kialakuló tolerancia miatt a légzésdepresszió kockázata a benzodiazepin-kezelés elkezdése után csak rövid ideig áll fenn (lásd 4.4 pont). Etanol Mivel a metadon és az alkohol központi idegrendszert gátló hatása additív vagy szinergisztikus, a metadon terápia alatt az alkoholfogyasztás kerülendő. Antipszichotikumok, triciklusos antidepresszánsok, egyéb szedatív hatású gyógyszerek Fokozhatják a metadon szedatív és légzésdepresszív hatását (lásd 4.4 pont). MAO-gátlók A metadon gyenge szerotonin-visszavétel-gátló hatással rendelkezik, ezért MAO-gátlókkal (moklobemid, szelegilin) történő együttes alkalmazása - különösen nagy dózisban vagy arra érzékeny egyéneknél - fokozott elővigyázatosságot igényel. A vizelet aciditását befolyásoló gyógyszerek Az ammónium-klorid és az aszkorbinsav a vizelet pH-t 6 alá csökkentik, ezáltal növelik a metadon clearance-ét és csökkentik a plazmakoncentrációját. Az interakció egyéb formái QT-intervallum megnyúlást okozó gyógyszerek Az I. és III. csoportba tartozó antiarrhytmiás szerek (pl. kinidin, prokainamid, dizopiramid, illetve amiodaron, szotalol), számos antipszichotikum (pl. fenotiazinok, haloperidol, szertindol, ziprazidon), antidepresszáns (pl. szertralin, paroxetin) és antibiotikum (pl. klaritromicin, levofloxacin, moxifloxacin) QT-intervallum megnyúlást okozhatnak. Metadonnal történő együttadásuk csak fokozott óvatossággal történhet, QT-intervallum megnyúlás esetén a metadon alkalmazását fel kell függeszteni (lásd 4.3 és 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A metadon mellékhatásai a morfinéhoz hasonlóak. A leggyakoribb mellékhatások a hányinger és hányás (a betegek 20%-ánál), székrekedés, álmosság és confusio. Hosszú távú kezelés során ezekre a mellékhatásokra (a székrekedés kivételével) tolerancia alakul ki. Nagy dózisok alkalmazása során előfordulhat légzésdepresszió és hypotensio. A mellékhatások gyakoriság szerinti besorolása az alábbiak szerint történt: gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Mellékhatás Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori anorexia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori euphoria, dysphoria, agitatio, insomnia Ritka hallucinációk Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori tudatzavar, szédülés Nem gyakori fejfájás Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori miosis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori bradycardia Ritka QT-intervallum megnyúlás, torsades de pointes Érbetegségek és tünetek Gyakori az arc kipirulása Nem gyakori orthostaticus hypotensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori légzésdepresszió, pulmonalis oedema (nagy dózisok alkalmazását követően) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori megnövekedett gyomorürülési idő Gyakori hányinger, hányás, székrekedés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori biliaris dyskinesia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori pruritus, hyperhydrosis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori vizeletretenció a gátolt vizeletürítési reflex, a külső sphincter megnövekedett tónusa és a húgyhólyag térfogatának növekedése miatt A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon gyakori gynecomastia (hosszú távú kezelés után) Gyakori szexuális dysfunctio (impotencia és korai vagy megkésett ejaculatio és/vagy az ejaculatio hiánya Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori letargia Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Difenilpropilamin származékok ATC kód: N02AC52 Hatásmechanizmus A metadon egy opioid agonista szintetikus difenilheptán származék. Hatásait a µ-opioid receptor (MOR) közvetíti, amely a központi idegrendszerben és a periferiális szövetekben is megtalálható. A receptor egyik altípusa, a MOR1 felelős az analgetikus és az euforikus hatásért, míg a MOR2 a légzésdepresszív és szedatív hatásért, valamint a dependenciáért. A metadon minimális affinitást mutat a ?-opioid receptorokhoz (KOR) és a ?-opioid receptorokhoz (DOR). Ezen kívül leírták a metadon NMDA receptor agonista hatását, de ennek farmakológiai relevanciája még nem ismert. Farmakodinámiás hatások Hatásspektruma lényegében a morfinhoz hasonló. Ekvivalens adagokban annál 3-4-szer erősebb és hosszabb hatású. Az agyban szelektíven kötődik az opioid-specifikus receptorokhoz. Az endogén fájdalomcsillapítás rendszerét stimulálva a fájdalomérzékelést és a fájdalomérzet vezetését szabályozza. Fő terápiás hatása a fájdalomcsillapítás, de jótékony szedatívum is. Egyéb opioidok elvonási tüneteit tartósan szupprimálja. Gyógyszerfüggőség, illetve absztinencia szindróma lassabban alakul ki, az opioidokhoz képest kevésbé súlyos tünetekkel. Csökkenti a corticalis lebeny érzékenységét, gátolja az ide futó thalamo-corticalis pályák ingerületvezetését, a poliszinaptikus transzmissziót, csökkenti a perifériás fájdalomérző receptorok ingerlékenységét. Az agytörzsre is gátló hatást gyakorol (szedatív), a nyúltvelői vegetatív központok, különösen a légző- és köhögési központ ingerlékenységét csökkenti. További centrális hatások: pupillák szűkülete, hányinger, antidiuretikus hatás. Perifériás hatások: fokozott simaizomtónus, ezáltal gátolt a gyomor, az epe és a húgyhólyag ürülése, a bélpasszázs ideje nő. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os jól felszívódik, hatása 30-60 perc alatt jelentkezik. A maximális plazmakoncentrációt 4 óra alatt éri el. Biohasznosulása kb. 80%. Eloszlás Hatástartama 6-8 óra, de tartós per os alkalmazás során 22-48 órára is emelkedhet. Ennek oka, hogy plazmafehérjékhez, különböző szöveti-, főként agyi proteinekhez kötődik, kumulálódik a szövetekben. Átjut a placentán és bejut az anyatejbe. Biotranszformáció és elimináció A metadon a májban metabolizálódik, majd pirrolidon- és pirrolin-származékok formájában az epén és vesén keresztül ürül. 20-30 %-a változatlan formában a vizelettel ürül. Felezési ideje: 1-1,5 nap. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Rágcsálókban, kutyákban és majmokban egyszeri, illetve többszöri adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a metadon µ-opioid hatásain kívül egyéb toxicitást nem figyeltek meg. Leggyakrabban légzésdepressziót, központi idegrendszeri depressziót, midriasist, csökkent gastrointestinalis motilitást és cardiopulmonalis toxicitást figyeltek meg. Egerekben orális adagolás után az LD50 értéke (a szokásos egyszeri humán dózis 100-szorosát meghaladó) 178 mg/ttkg volt. A metadon genotoxicitását in vitro sejtvonalas kísérletekben és in vivo állatkísérletekben vizsgálták, melyek során a metadon nem bizonyult genotoxikusnak, azonban hím egerekben az ivarsejtek numerikus és strukturális kromoszóma aberrációit figyelték meg. In vitro és in vivo vizsgálatokban a metadon nem volt karcinogén. Egerekben végzett kísérletekben a metadon a humán dózis 5-szörösét meghaladó parenterális adagolás után idegrendszeri fejlődési rendellenességeket, csontképződési rendellenességeket, valamint a fertilitás csökkenését okozta, viszont ezek a hatások orális adagolás után a humán dózis 10-szeresénél nagyobb adagokban sem jelentkeztek. Más állatfajokon (nyúl, patkány) végzett vizsgálatok a metadon teratogén hatását nem igazolták. A vemhesség ideje alatti metadon expozíció egerekben, patkányokban és majmokban kis születéskori súllyal társult, és az utódoknál dependencia, illetve elvonási tünetek alakultak ki. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 db tabletta PE rezgéscsillapító betéttel ellátott, PE csavaros kupakkal és biztonsági gyűrűvel lezárt PP tartályban. Egy tartály dobozban. A gyógyszer kábítószernek minősül, ezért a doboz egyik végén sorszámozott címke, másik végén biztonsági címke található. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges előírások és egyéb a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Megjegyzés: (két üres keresztes), a gyógyszer kábítószernek minősül Osztályozás: II/2. Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). Különleges rendelvényhez kötött, a külön jogszabály szerint kábítószerként és pszichotróp anyagként minősített gyógyszer (KP). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 oC -on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA ExtractumPharma zrt. 1044 Budapest, Megyeri út 64. Magyarország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A metadon terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) alapján a metadonnak nincs malformatív vagy föto/neonatális toxikus hatása. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A metadon terhes nőknek csak kivételes esetekben, az előny/kockázat gondos mérlegelése mellett adható. Az újszülöttnél légzésdepresszió kialakulása várható, ha a metadont 2-3 órával a születés előtt alkalmazzák. Azoknál az újszülötteknél, akik a terhesség ideje alatt metadon hatásnak voltak kitéve, neonatális absztinencia szindróma tapasztalható, amely alacsony születési súllyal, sárgasággal, thrombocytosissal és elvonási tünetekkel jár. Szoptatás A metadon kiválasztódik az anyatejbe. Alkalmazásakor gondosan mérlegelni kell a szoptatás előnyeit a csecsemőnél jelentkező lehetséges mellékhatásokkal szemben. Az anyatejben megjelenő metadon nem elegendő az újszülöttnél esetlegesen jelentkező elvonási tünetek mérséklésére. Termékenység Nincsenek rendelkezésre álló adatok. | 
