Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció Tiszta, színtelen látható részecskéktől mentes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2,00 mg ondanszetron (2,494 mg ondanszetron-hidroklorid-dihidrát formájában) milliliterenként. Ismert hatású segédanyag: A 2 ml oldat 7,24 mg nátriumot tartalmaz. A 4 ml oldat 14,48 mg nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-citrát-dihidrát citromsav-monohidrát nátrium-klorid injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőttek Citosztatikus kemoterápia és radioterápia okozta hányinger és hányás, valamint posztoperatív hányinger és hányás megelőzése, ill. kezelése. Gyermekek és serdülők Kemoterápia okozta hányinger és hányás megelőzése, ill. kezelése 6 hónapos kortól. Posztoperatív hányinger és hányás megelőzése, ill. kezelése 1 hónapos kortól. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Kemoterápia és radioterápia okozta hányinger és hányás A daganatellenes kezelés emetogén potenciálja az alkalmazott kemoterápiás és radioterápiás protokollok dózisaitól és kombinációitól függ. Az adagolást az emetogén potenciál súlyossága alapján kell meghatározni. Felnőttek Emetogén kemoterápia és radioterápia esetén Az ajánlott adag 8 mg lassú, legalább 30 másodpercen át tartó intravénás vagy intramuszkuláris injekció formájában, közvetlenül a terápia előtt beadva. Az első 24 óra után jelentkező késleltetett vagy elhúzódó hányás megelőzésére orális vagy rektális kezelés ajánlott. Erősen emetogén kemoterápia esetén (pl. nagy dózisú ciszplatin) 8 mg egyszeri adag, lassú, legalább 30 másodpercen át tartó intravénás vagy intramuszkuláris injekció formájában, közvetlenül a kemoterápia előtt beadva. 8 mg-nál nagyobb, legfeljebb 16 mg-os egyszeri adag csak intravénás infúzióban, 50-100 ml megfelelő infúziós oldattal hígítva és legalább 15 perc alatt adható be. 16 mg-nál nagyobb egyszeri adag a QT-szakasz megnyúlás rizikójának dózisfüggő növekedése miatt nem adható (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pontok). További lehetőségként 8 mg lassú, legalább 30 másodpercen át tartó intravénás vagy intramuszkuláris injekció formájában, közvetlenül a kemoterápia előtt, majd két további 8 mg-os adag intravénásan vagy intramuszkulárisan 4 órás időközökben, vagy folyamatos 1 mg/óra sebességű, legfeljebb 24 órán át tartó infúzió formájában beadva. Erősen emetogén kemoterápia esetén az ondanszetron hatékonysága növelhető 20 mg dexametazon-nátrium-foszfát egyszeri intravénás alkalmazásával a kemoterápia megkezdése előtt. Az első 24 óra után jelentkező késleltetett vagy elhúzódó hányás megelőzésére orális vagy rektális kezelés ajánlott. Gyermekek és serdülők 6 hónapos vagy idősebb gyermekek és serdülők - kemoterápia okozta hányinger és hányás esetén A kemoterápia okozta hányinger és hányás kezeléséhez az adagot testfelület vagy testtömeg alapján kell kiszámítani (lásd alább). Gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban az ondanszetront 25-50 ml fiziológiás sóoldattal vagy egyéb kompatibilis infúziós folyadékkal hígítva (lásd 6.6 pont) adták legalább 15 percen át tartó intravénás infúzióban. A testtömeg szerinti számításnál magasabb napi adagok adódnak, mint a testfelület szerinti számítás esetén (lásd 4.4 és 5.1 pontok). Az Ondansetron Sandoz 2 mg/ml oldatos injekciót 5%-os glükóz vagy 0,9%-os nátrium-klorid, vagy egyéb kompatibilis infúziós oldattal kell hígítani, és intravénás infúzióban legalább 15 perc alatt kell beadni. Nincsenek kontrollos klinikai vizsgálatokból származó adatok az ondanszetron alkalmazásával kapcsolatban a kemoterápia okozta késleltetett vagy elhúzódó hányinger vagy hányás megelőzésére, valamint radioterápia okozta hányinger vagy hányás esetén gyermekeknél. Testfelület szerinti adagolás: Az ondanszetront 5 mg/testfelület m2 egyszeri intravénás adagban kell alkalmazni közvetlenül a kemoterápia megkezdése előtt. Az intravénás dózis nem haladhatja meg a 8 mg-ot. A per os adagolás 12 óra múlva kezdődhet, és legfeljebb 5 napig folytatható (lásd 1. táblázat). A teljes napi adag nem haladhatja meg a 32 mg felnőtt adagot. 1. táblázat: Testfelület szerinti adagolás kemoterápiához - 6 hónapos vagy idősebb gyermekek és serdülők Testfelület 1. napab 2-6. napb ? 0,6 m2 5 mg/testfelület m2 iv. és 2 mg szirup* 12 óra múlva 2 mg szirup* 12 óránként ? 0,6 m2 5 mg/testfelület m2 iv. és 4 mg szirup* vagy tabletta 12 óra múlva 4 mg szirup* vagy tabletta 12 óránként > 1,2 m2 5 mg/testfelület m2 iv. vagy 8 mg iv. és 8 mg szirup vagy tabletta 12 óra múlva 8 mg szirup* vagy tabletta 12 óránként a) az intravénás adag nem haladhatja meg a 8 mg-ot. b) A teljes napi adag nem haladhatja meg a 32 mg felnőtt adagot. *Az Ondansetron Sandoz ezen gyógyszerformája Magyarországon nincs forgalomban. Testtömeg szerinti adagolás: A testtömeg szerinti adagolás magasabb napi adagokat eredményez, mint a testfelület alapján számított adag (lásd 4.4 és 5.1 pontok). Az ondanszetront 0,15 mg/ttkg egyszeri intravénás adagban kell alkalmazni közvetlenül a kemoterápia megkezdése előtt. Az intravénás dózis nem haladhatja meg a 8 mg-ot. 4 órás időközökben két további intravénás adag adható. A per os adagolás 12 óra múlva kezdhető el és legfeljebb 5 napig folytatható (lásd 2. táblázat). A teljes napi adag nem haladhatja meg a 32 mg felnőtt adagot. 2. táblázat: Testtömeg szerinti adagolás kemoterápiához - 6 hónapos vagy idősebb gyermekek és serdülők Testtömeg 1. napab 2-6. napb ?10 ttkg Legfeljebb 3-szor 0,15 mg/ttkg 4 óránként 2 mg szirup* 12 óránként ?10 ttkg Legfeljebb 3-szor 0,15 mg/ttkg 4 óránként 4 mg szirup* vagy tabletta 12 óránként a) az intravénás adag nem haladhatja meg a 8 mg-ot. b) A teljes napi adag nem haladhatja meg a 32 mg felnőtt adagot. * Az Ondansetron Sandoz ezen gyógyszerformája Magyarországon nincs forgalomban. Idősek 65-74 éves betegeknél a felnőttek adagolási rendje követhető. Minden intravénás adagot 50-100 ml fiziológiás sóoldatban vagy egyéb kompatibilis infúziós folyadékban kell feloldani (lásd 6.6 pont) és 15 percen át tartó infúzió formájában kell beadni. A kemoterápia okozta hányás és hányinger megelőzésére adott egyszeri intravénás adag nem haladhatja meg a 16 mg-ot, melyet legalább 15 perc alatt kell beadni. 75 éves vagy idősebb betegeknél az ondanszetron intravénás kezdőadagja nem haladhatja meg a 8 mg-ot. Minden intravénás adagot 50-100 ml fiziológiás sóoldatban vagy egyéb kompatibilis infúziós folyadékban kell feloldani (lásd 6.6 pont), és 15 percen át tartó infúzió formájában kell beadni. A 8 mg-os kezdőadagot két, legalább 15 perc alatt és legalább 4 órás időközökkel beadott 8 mg-os adag követheti (lásd 5.2 pont). A kemoterápia okozta hányás és hányinger megelőzésére adott egyszeri intravénás adag nem haladhatja meg a 8 mg-ot, melyet legalább 15 perc alatt kell beadni. Vesekárosodásban szenvedő betegek A szokásos napi adag nagyságán, az alkalmazás gyakoriságán és a beadás módján nem szükséges változtatni. Májkárosodásban szenvedő betegek Az ondanszetron clearance-e jelentősen csökken, a plazma felezési idő szignifikánsan nő a májfunkció közepesen súlyos vagy súlyos károsodása esetén. Az ilyen betegek teljes napi adagja nem haladhatja meg a 8 mg-ot. Gyenge szpartein/debrizokin metabolizmus Az ondanszetron eliminációs felezési ideje nem változik a szparteint/debrizokint gyengén metabolizáló egyénekben. Következésképpen, az ismételt adagolás ilyen betegekben nem eredményez az átlag populációtól eltérő gyógyszer-expozíciós szintet. A szokásos napi adag nagyságán és az alkalmazás gyakoriságán nem szükséges változtatni. Posztoperatív hányinger és hányás Felnőttek A posztoperatív hányinger és hányás megelőzésére 4 mg egyszeri adag adható intramuszkuláris vagy lassú intravénás injekcióban az anesztézia bevezetésekor. A már kialakult hányinger és hányás kezelésére 4 mg egyszeri adag javasolt intramuszkuláris vagy lassú intravénás injekcióban. Gyermekek és serdülők 1 hónapos vagy idősebb gyermekek és serdülők Általános érzéstelenítésben végzett műtétek esetén a posztoperatív hányinger és hányás megelőzésére egyszeri adagban 0,1 mg/ttkg, de legfeljebb 4 mg ondanszetron adható lassú, legalább 30 másodpercen át tartó intravénás injekció formájában az anesztézia bevezetése előtt, azzal egyidőben, vagy azt követően. A már kialakult posztoperatív hányinger és hányás csillapítására általános érzéstelenítésben végzett műtétek után 0,1 mg/ttkg, de legfeljebb 4 mg egyszeri adag javasolt, lassú legalább 30 másodpercen át tartó intravénás injekció formájában. 2 éves kor alatt a posztoperatív hányinger és hányás kezelésére vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat. Idősek A posztoperatív hányinger és hányás megelőzéséről és kezeléséről időskorban kevés a tapasztalat, bár a 65 évesnél idősebb, kemoterápiában részesülő betegek jól tolerálják az ondanszetront. Vesekárosodás A szokásos napi adag nagyságán, az alkalmazás gyakoriságán és a beadás módján nem szükséges változtatni. Májkárosodás Az ondanszetron clearance-e jelentős mértékben csökken, a plazma felezési idő jelentős mértékben nő, ha a májfunkció közepesen- vagy súlyosan károsodott. Az ilyen betegek teljes napi adagja nem haladhatja meg a 8 mg-ot. Gyenge szpartein/debrizokin metabolizmus Az ondanszetron eliminációs felezési ideje nem változik a szparteint/debrizokint gyengén metabolizáló egyénekben. Következésképpen, az ismételt adagolás ilyen betegekben nem eredményez az átlag populációtól eltérő gyógyszer-expozíciós szintet. A szokásos napi adag nagyságán és az alkalmazás gyakoriságán nem szükséges változtatni. Az alkalmazás módja Intravénás vagy intramuszkuláris alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Ondanszetron és apomorfin kombinációja (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenységi reakcióról számoltak be olyan betegeknél, akik más szelektív 5-HT3-antagonistákkal szemben is túlérzékenységet mutattak. A légzési problémák tüneti kezelést igényelnek, és ezeket a kezelőorvosnak különleges figyelemmel kell kísérnie, mivel ezek túlérzékenységi reakció előjelei lehetnek. Az ondanszetron dózisfüggő módon a QT-szakasz megnyúlását okozza (lásd 5.1 pont). Ezen túlmenően a forgalomba hozatalt követően Torsade de Pointes esetekről számoltak be ondanszetronnal kezelt betegeknél. Az ondanszetron alkalmazása kerülendő veleszületett hosszú QT-szindrómás betegek esetében. Olyan betegeknél, akiknél a QTc-megnyúlás vagy ennek kockázata fennáll, az ondanszetron fokozott körültekintéssel adható. Ide tartoznak azok a betegek, akiknél jelentős elektrolitzavar, bradyarrhythmia észlelhető, pangásos szívelégtelenségben szenvednek, és azok, akik a QT megnyúlását vagy elektrolitzavarokat eredményező gyógyszereket szednek. A hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát kezelni kell az ondanszetron alkalmazása előtt. A forgalomba hozatalt követő időszakban ondanszetron és más szerotonerg gyógyszer (beleértve a szelektív szerotonin visszavétel gátlókat (SSRI) és a szerotonin és noradrenalin visszavétel gátlókat (SNRI)) együttes adagolását követően szerotonin szindrómában szenvedő (megváltozott mentális státusz, vegetatív instabilitás és neuromuszkuláris rendellenességek) betegekről számoltak be. Ha az ondanszetron és más szerotonerg gyógyszer együttes alkalmazása klinikailag indokolt, a beteg megfigyelése javasolt. Az ondanszetronról ismert, hogy növeli a vastagbél tranzitidőt, ezért a szubakut bélelzáródás jeleit mutató betegeket az ondanszetron beadása után megfigyelés alatt kell tartani. Tonsillectomián átesett betegek esetén a hányinger, ill. hányás megelőzésére alkalmazott ondanszetron elfedheti az okkult vérzés tüneteit, ezért ondanszetron alkalmazása után az ilyen betegek gondos utánkövetése szükséges. Gyermekek és serdülők Azoknál a pediátriai betegeknél, akik az ondanszetront hepatotoxikus kemoterápiás szerrel együtt kapják, a májfunkció szoros monitorozása szükséges. Kemoterápia okozta hányinger és hányás: Ha a dózist mg/ttkg alapján számítják, és három adagot adnak 4 óránként, a teljes napi adag nagyobb, mintha egy 5 mg/m2-es adagot, és azt követően egy per os adagot alkalmaznak. Ennek a két adagolási rendnek az összehasonlító hatásosság-elemzését klinikai vizsgálatokban nem végezték el. A vizsgálatok közötti összehasonlítás arra utal, hogy a kétféle adagolás hatásossága hasonló (lásd 5.1 pont). A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 4 ml-enként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. A készítmény 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 6,35 ml-enként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,15%-ának. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Pszichomotoros tesztek eredménye szerint az ondanszetron nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, és nem okoz szedációt. Az ondanszetron farmakológiai jellemzőiből nem következtethetők a fenti tevékenységekre gyakorolt káros hatások. 4.9 Túladagolás Tünetek Az ondanszetron túladagolásáról jelenleg kevés adat áll rendelkezésre. Az esetek többségében a tünetek hasonlóak voltak az ajánlott adaggal kezelt betegeknél észleltekhez (lásd 4.8 pont). A bejelentett esetekben látászavarokról, súlyos székrekedésről, hypotensióról és átmeneti másodfokú AV blokkal társuló vasovagalis epizódról számoltak be. Az ondanszetron dózisfüggő módon a QT-szakasz megnyúlását okozza. Túladagoláskor EKG-monitorozás ajánlott. Kezelés Az ondanszetronnak nincs specifikus antidotuma, ezért túladagolás, ill. annak gyanúja esetén megfelelő tüneti, ill. szupportív terápiát kell alkalmazni. Az ipekakuána alkalmazása ondanszetron túladagolás esetén nem ajánlott, mivel éppen az ondanszetron antiemetikus hatása miatt nem valószínű, hogy megfelelő hatás érhető el. Gyermekek Szerotonin-szindrómával megegyező gyermekgyógyászati eseteket jelentettek véletlenszerű, orális ondanszetronnal való túladagolás (4 mg/ttkg becsült fogyasztást meghaladó) után csecsemőknél, illetve 12 hónap és 2 év közötti gyermekeknél. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem bizonyított, hogy az ondanszetron indukálná vagy gátolná más, az általában együtt adott gyógyszerek metabolizmusát. Célzott vizsgálatok eredményei szerint nincs kölcsönhatás az ondanszetron alkohollal, temazepammal, furoszemiddel, alfentanillal, tramadollal, morfinnal, lidokainnal, tiopentállal vagy propofollal való együttadása esetén. Az ondanszetront a májban több citokróm P450 enzim metabolizálja: a CYP3A4, a CYP2D6 és a CYP1A2. Az ondanszetront metabolizáló metabolikus enzimek sokfélesége következtében az egyik enzim gátlását vagy csökkent aktivitását (pl. a CYP2D6 genetikai hiánya) normál helyzetben a többi enzim kompenzálja, és ezért az ondanszetron teljes clearance-e és a szükséges adag alig, vagy nem szignifikánsan változik. Kardiotoxikus gyógyszerek, antibiotikumok, antiarrhytmiás szerek és béta-blokkolók Az ondanszetron óvatosan alkalmazandó együtt QT-szakasz megnyúlást okozó és/vagy elektrolit-rendellenességeket okozó egyéb gyógyszerekkel (lásd 4.4 pont). Az ondanszetron alkalmazása a QT-szakasz meghosszabbodását okozó szerekkel további QT-szakasz megnyúlást okozhat. Az ondanszetron együttes alkalmazása kardiotoxikus gyógyszerekkel (pl. antraciklinek, mint doxorubicin, daunorubicin vagy trasztuzumab), antiinfektív szerekkel (pl. eritromicin vagy ketokonazol), antiarrhytmás szerekkel (pl. amiodaron) és béta-blokkolókkal (pl. atenolol vagy timolol) növelheti az arrhytmia kialakulásának kockázatát (lásd 4.4 pont). Szerotonerg gyógyszerek A forgalomba hozatalt követő időszakban ondanszetron és más szerotonerg gyógyszerek (beleértve a szelektív szerotonin visszavétel gátlókat [SSRI] és a szerotonin és noradrenalin visszavétel gátlókat [SNRI]) együttes adagolását követően szerotonin szindrómában szenvedő (megváltozott mentális státusz, vegetatív instabilitás és neuromuszkuláris rendellenességek) betegekről számoltak be (lásd 4.4 pont). Apomorfin A súlyos hypotensióról és eszméletvesztésről szóló beszámolók alapján, amelyek akkor fordultak elő, mikor az ondanszetront az apomorfinnal együtt alkalmazták, az ondanszetron és az apomorfin együttes alkalmazása ellenjavallt. Fenitoin, karbamazepin, rifampicin A CYP3A4 erős induktoraival (fenitoin, karbamazepin és rifampicin) kezelt betegekben növekedett az ondanszetron orális clearance-e, és csökkent a koncentrációja a vérben. Tramadol Kisebb vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy az ondanszetron csökkentheti a tramadol fájdalomcsillapító hatását. 6.2 Inkompatibilitások Az ondanszetron injekció nem adható egy fecskendőben vagy közös infúzióban más gyógyszerrel (lásd 6.6 pont). Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt alap-infúziós oldatokkal hígítható. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások felsorolása az alábbiakban található szervrendszer és gyakoriság szerint csoportosítva. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (?1/10 000). A nagyon gyakori, gyakori, illetve nem gyakori események meghatározása általában klinikai vizsgálatok eredményei alapján történik, amelyekben a placebóval kezelt egyéneknél jelentkező gyakoriságot is figyelembe vették. A ritka vagy nagyon ritka események általában a forgalomba hozatal utáni spontán bejelentésekből származnak. Az alábbi gyakoriságok az ondanszetron indikációjának és a gyógyszerformájának megfelelő szokásos ajánlott dózisa alapján kerültek megállapításra. Immunrendszeri betegségek és tünetek: Ritka: Azonnali túlérzékenységi reakciók, amelyek néha súlyosak lehetnek, az anafilaxiát beleértve. Az anafilaxia fatális is lehet. Túlérzékenységi reakciókat az egyéb szelektív 5-HT3 antagonisták iránt túlérzékeny betegek esetében is megfigyeltek. Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: Fejfájás. Nem gyakori: Görcsrohamok, mozgászavarok (köztük extrapyramidalis reakciók, mint disztóniás reakciók, oculogyriás krízis és dyskinesia) előfordultak, de maradandó klinikai tünetekre nincs bizonyíték. Ritka: Gyors intravénás alkalmazás ideje alatt szédülés, amely legtöbb esetben az infúzió adagolási idejének megnyújtásával megakadályozható vagy megoldható. Szembetegségek és szemészeti tünetek: Ritka: Átmeneti látászavarok (pl. homályos látás), elsősorban intravénás alkalmazás során. Nagyon ritka: Átmeneti vakság, elsősorban intravénás alkalmazás során. A látásvesztéssel járó esetek többsége 20 perc alatt rendeződött. A legtöbb beteg kemoterápiás szereket kapott, többek között ciszplatint. Az átmeneti vakság néhány esetben kortikális eredetűnek bizonyult. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Nem gyakori: Szívritmuszavarok, mellkasi fájdalom az ST-szakasz depressziójával vagy anélkül, bradycardia. Ritka: QT-szakasz megnyúlás (beleértve a Torsade de Pointes eseteket). Érbetegségek és tünetek: Gyakori: Melegségérzés, kipirulás. Nem gyakori: Hypotensio. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nem gyakori: Csuklás. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: Székrekedés. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Nem gyakori: A májfunkciós paraméterek tünetmentes emelkedése. Ezen eseteknél a legtöbb beteg kemoterápiás szereket kapott, többek között ciszplatint. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: Toxikus bőrkiütés, beleértve a toxikus epidermális nekrolízist. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Gyakori: Helyi reakciók az intravénás injekció beadásának helyén. Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők esetében a mellékhatás-profil hasonlónak bizonyult a felnőtteknél tapasztaltakhoz. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Hányáscsillapítók és hányinger elleni szerek. Szerotonin (5HT3 receptor) antagonista. ATC kód: A04AA01 Hatásmechanizmus Az ondanszetron nagy szelektivitású 5-HT3 (szerotonin) receptor-antagonista. A hányinger és a hányás csillapításának pontos hatásmechanizmusa nem ismert. A citosztatikus kemoterápia gyógyszerei és a radioterápia szerotoninszint-emelkedést okozhatnak a vékonybélben, ami az 5-HT3 receptorokat tartalmazó afferens vagus rostok aktiválásával hányási reflexet vált ki. Az ondanszetron ennek a reflexnek a kiváltását akadályozza meg. Az afferens vagus rostok ingerlése a negyedik agykamra alsó részén lévő area postremában is szerotoninszint-emelkedést okozhat, ami az ott található 5-HT3 receptoron keresztül szintén hányást válthat ki. Az ondanszetron mind a központi, mind a perifériás idegrendszer neuronjain található 5-HT3 receptorokra gyakorolt antagonista hatásnak köszönhetően meggátolja a hányási reflex kiváltását. Hatásmechanizmusa valószínűleg hasonló a posztoperatív és citosztatikus terápia okozta hányinger és hányás megelőzésében, ill. kezelésében. Farmakodinámiás hatások Az ondanszetron nem befolyásolja a plazma prolaktinszintjét. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az ondanszetron QTc-szakaszra gyakorolt hatását egy kettős-vak, randomizált, placebo- és aktív (moxifloxacin)-kontrollos, keresztezett vizsgálatban 58 egészséges felnőtt férfi és női önkéntesen vizsgálták, 8 mg és 32 mg 15 percig tartó intravénás infúzióban történő adagolás mellett. A magasabb, 32 mg-os adag esetében, a QTcF placebóhoz viszonyított maximális átlagkülönbsége (90% CI felső határérték) a kiindulási értékkel való korrekciót követően 19,6 (21,5) msec volt. A kisebb, 8 mg-os vizsgált dózisnál a QTcF placebóhoz viszonyított maximális átlagkülönbsége (90% CI felső határérték) a kiindulási értékkel való korrekciót követően 5,8 (7,8) msec volt. A vizsgálat során 480 msec-nál magasabb QTcF értéket nem mértek, és 60 msec-ot meghaladó QTcF megnyúlást sem tapasztaltak. A PR- és QRS-szakaszok statisztikailag szignifikáns változását nem észlelték. Gyermekek és serdülők (egy hónapostól 17 éves korig) Kemoterápia okozta hányinger és hányás Az ondanszetron hatásosságát kemoterápia okozta hányás és hányinger csillapításában 415, 1-18 éves betegen végzett kettős-vak, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték (S3AB3006). A kemoterápiás napokon a betegek vagy 5 mg/m2 ondanszetront kaptak intravénásan, majd 4 mg ondanszetront szájon át 8-12 órával később; vagy 0,45 mg/ttkg ondanszetront intravénásan, majd placebót szájon át 8-12 órával később. A kemoterápia után mindkét csoport 4 mg ondanszetron szirupot kapott naponta kétszer 3 napig. Azon a napon, amikor kemoterápiás kezelést követő hányinger, ill. hányás a legkifejezettebben jelentkezett, a betegek 49%-a (5 mg/m2 intravénás ondanszetron + 4 mg ondanszetron per os), illetve 41%-a (0,45 mg/ttkg intravénás ondanszetron + placebo per os) nem hányt. A mellékhatások összes előfordulásában és jellegében nem volt különbség a két csoport között. Egy kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban, amelybe 438, 1-17 éves beteget vontak be (S3AB4003), azon a napon, amikor kemoterápiás kezelést követő hányinger, ill. hányás a legkifejezettebben jelentkezett, nem lépett fel hányás * a betegek 73%-ánál, amikor az ondanszetront 5 mg/m2 adagban alkalmazták intravénásan 2-4 mg per os dexametazonnal együtt; * a betegek 71%-ánál, amikor a kemoterápiás napokon szirupban 8 mg ondanszetront és 2-4 mg per os dexametazont adagoltak. A kemoterápia után mindkét csoport 4 mg ondanszetron szirupot kapott naponta kétszer 2 napig. A mellékhatások előfordulásában és jellegében nem volt különbség a két csoport között. Az ondanszetron hatásosságát 75, 6-48 hónapos gyermeken értékelték egy nyílt, nem összehasonlító egykarú vizsgálatban (S3A40320). Mindegyik gyermek 0,15 mg/ttkg ondanszetront kapott intravénásan 30 perccel a kemoterápia elkezdése előtt, majd 4 és 8 órával az első adag után. A betegek 56%-a nem hányt. Egy másik nyílt, nem összehasonlító egykarú vizsgálatban (S3A239) egy 0,15 mg/ttkg-os intravénás ondanszetron adag hatásosságát vizsgálták, amelyet 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél két 4 mg-os per os ondanszetron adag, és 12 évesnél idősebb gyermekeknél két 8 mg per os ondanszetron adag követett (összgyermekszám n=28). A betegek 42%-a nem hányt. Posztoperatív hányinger és hányás Az ondanszetron egyszeri adagjának hatásosságát posztoperatív hányinger és hányás megelőzésében 670, 1-24 hónapos gyermeken (fogamzás utáni életkor ?44 hét, testtömeg ?3 kg) értékelték egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (S3A40323). A vizsgálatban résztvevőknél általános anesztéziában végrehajtott elektív műtéti beavatkozást terveztek, ASA státuszuk ?III-as volt. Az ondanszetron adagja az anesztézia bevezetése után öt percen belül egyszeri adagban 0,1 mg/ttkg volt. Azon betegek aránya, akiknél legalább egy hányásos epizód előfordult a 24 órás értékelési időszak alatt (ITT) nagyobb volt a placebo-csoportban, mint az ondanszetron-csoportban (28% vs. 11%, p<0,0001). Négy kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek általános érzéstelenítésen átesett 1469 fiú- és lánybetegen (2 és 12 éves kor között). A betegeket randomizálták, és vagy egyetlen intravénás ondanszetron adagot kaptak (0,1 mg/ttkg 40 kg-nál kisebb testtömegű beteg gyermekeknek; 4 mg 40 kg-nál nagyobb testtömegű beteg gyermekeknek; betegszám: 735) vagy placebót (betegszám: 734). A vizsgálati gyógyszert legalább 30 másodperc alatt adták be, közvetlenül az anesztézia bevezetése előtt vagy rögtön utána. Az ondanszetron szignifikánsan hatásosabb volt a hányinger és hányás megelőzésében, mint a placebo. A vizsgálatok eredményeit a 3. táblázat foglalja össze. 3. táblázat Posztoperatív hányinger és hányás megelőzése és kezelése gyermekkorú betegeknél - a kezelésre adott válasz 24 óra alatt Vizsgálat Végpont Ondanszetron % Placebo % p érték S3A380 CR 68 39 ?0,001 S3GT09 CR 61 35 ?0,001 S3A381 CR 53 17 ?0,001 S3GT11 Nincs hányinger 64 51 0,004 S3GT11 Nincs hányás 60 47 0,004 CR (complete response) = nincsenek hányási epizódok, beavatkozás vagy kivonás a vizsgálatból. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Ismételt adagolás során az ondanszetron farmakokinetikai tulajdonságai nem változnak. Felszívódás Az ondanszetron szisztémás expozíciója azonos intramuszkuláris és intravénás alkalmazás esetén. Eloszlás Az ondanszetron fehérjekötődése nem túl nagy (70-76%). Az ondanszetron diszpozíciója hasonló per os, intramuszkuláris vagy intravénás adagolást követően felnőttekben, a steady state megoszlási térfogata kb. 140 l. Biotranszformáció Az ondanszetron a szisztémás keringésből főleg a májban többféle enzimatikus úton metabolizálódva kerül ki. A CYP2D6 enzim hiánya (debrizokin polimorfizmus) nem befolyásolja az ondanszetron farmakokinetikáját. Elimináció Az ondanszetron a szisztémás keringésből főleg a májban metabolizálódva kerül ki. A felszívódott adag kevesebb mint 5%-a távozik változatlan formában a vizelettel. Az ondanszetron diszpozíciója hasonló per os, intramuszkuláris vagy intravénás adagolást követően, és terminális eliminációs felezési ideje kb. 3 óra. Különleges betegcsoportok * Nemek Az ondanszetron diszpozíciója a nemek között különbséget mutatott, nőkben a per os adag gyorsabban és nagyobb mennyiségben szívódott fel, és szisztémás clearance-e, ill. (testtömeg arányos) megoszlási térfogata csökkent. * Gyermekek és serdülők (egy hónapostól 17 éves korig) Műtéti beavatkozáson átesett 1-4 hónapos pediátriai betegeknél (n=19) a testtömegre normalizált clearance megközelítőleg 30%-kal volt lassúbb, mint az 5-24 hónapos életkorú betegeknél (n=22), de hasonló volt a 3-12 éves életkorú betegekéhez. A felezési idő az 1-4 hónapos betegpopulációban átlagosan 6,7 óra volt, összehasonlítva az 5-24 hónapos és a 3-12 éves korosztálynál mért 2,9 órával. Az 1-4 hónapos betegpopulációnál észlelt farmakokinetikai eltérések részben az újszülöttek és csecsemők magasabb teljes testvíz arányával, valamint a vízben oldódó gyógyszerek, mint az ondanszetron, nagyobb megoszlási térfogatával magyarázhatók. 3 és 12 év közötti életkorú gyermekeknél, akik általános anesztéziában végrehajtott elektív műtéti beavatkozáson estek át, az ondanszetron clearance-ének és megoszlási térfogatának abszolút értékei kisebbek voltak, összehasonlítva a felnőtt betegek adataival. Mindkét paraméter a testtömeggel lineárisan nőtt, és 12 éves életkorra az értékek megközelítették a fiatal felnőttek értékeit. Amikor a clearance-et és a megoszlási térfogatot a testtömegre normalizálták, ezeknek a paramétereknek az értékei hasonlóak voltak a különböző korcsoportokban. A testtömeg alapján számolt adagolás kiegyenlíti a korfüggő különbségeket, és hatékonyan normalizálja a szisztémás expozíciót gyermekkorú betegekben. Populációs farmakokinetikai elemzést végeztek 428 egyénnél (rákbetegek, műtött betegek és egészséges önkéntesek), 1 hónapos és 44 éves közötti életkorban, ondanszetron intravénás adása után. Az elemzés eredménye szerint az ondanszetron gyermekeknél és serdülőknél mért szisztémás expozíciója (AUC) per os és intravénás adást követően hasonló volt a felnőttekéhez, kivéve az 1-4 hónapos csecsemőket. A megoszlási térfogat összefüggött az életkorral, és felnőtteknél alacsonyabb volt, mint csecsemőknél és gyermekeknél. A clearance összefüggött a testtömeggel, de az életkorral nem, kivéve az 1-4 hónapos csecsemőket. Nehéz megállapítani, hogy az 1-4 hónapos csecsemőknél a clearance további csökkenése az életkorral összefüggésben állt-e, vagy csak egy, a vizsgált betegek alacsony számából fakadó eltérésről volt-e szó ebben a korcsoportban. Miután a 6 hónaposnál fiatalabb betegek posztoperatív hányinger és hányás esetén egyetlen adagot kapnak, a clearance csökkenésének valószínűleg nincs klinikai jelentősége. * Idősek Egészséges, idős önkénteseken végzett korai fázis I. vizsgálatokban az ondanszetron clearance értéke kismértékben csökkent, felezési ideje emelkedett a korral összefüggésben. Azonban a nagymérvű egyének közötti variabilitás jelentős átfedést eredményezett a fiatalabb (<65 év) és az idősebb betegek (? 65 év) farmakokinetikai paraméterei között, és nem volt olyan általános különbség a kemoterápia okozta hányinger és hányás klinikai vizsgálatokba bevont fiatalabb és az idős daganatos betegek biztonságossági és hatásossági paramétereiben, amelyek támogatnák az idősebbekre vonatkozó külön adagolási ajánlásokat. Egy későbbi ondanszetron plazmakoncentráció és expozíció-válasz modell alapján a QTcF-re gyakorolt nagyobb hatást jeleztek előre 75 éves vagy idősebb betegeknél a fiatal felnőttekkel összehasonlítva. Külön adagolási információ vonatkozik a 65 év felettiek és a 75 év felettiek számára (lásd 4.2 pont) * Vesekárosodás Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15-60 ml/perc) mind a szisztémás clearance, mind a megoszlási térfogat csökken az ondanszetron intravénás alkalmazását követően, ami az eliminációs felezési idő kismértékű, de klinikailag nem szignifikáns emelkedését (5,4 óra) vonja maga után. Súlyos vesekárosodásban szenvedő, rendszeres hemodialízisre szoruló betegeken végzett vizsgálatban (a dialízisek közti időben vizsgálva) intravénás adás után az ondanszetron farmakokinetikája lényegében változatlan volt. * Májkárosodás Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az ondanszetron szisztémás clearance-e jelentősen csökkent, így az eliminációs felezési idő megnőtt (15-32 óra) és az orális biohasznosulás a preszisztémás metabolizmus csökkenésének következtében közel 100%-os volt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ondanszetron és metabolitjai felhalmozódnak a patkányok tejében, a tej/plazma arány 5,2:1 volt. Egy klónozott emberi szív ioncsatornákkal végzett vizsgálatban kimutatták, hogy az ondanszetron a HERG kálium csatornák blokkolása révén befolyásolni képes a szív repolarizációját. Ezen észlelés klinikai relevanciája nem tisztázott. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 2 ml, ill. 4 ml oldat fehér törőponttal ellátott, színtelen I. típusú OPC üvegampullában. 5 ampulla dobozban 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az injekció tartósítószert nem tartalmaz, ezért közvetlenül a felnyitás után fel kell használni, ill. el kell készíteni az infúziót, és a megmaradt oldatot ki kell önteni. Az injekciós ampullák nem autoklávozhatók. Kompatibilitás infúziós oldatokkal: Az infúziós oldatot közvetlenül a felhasználás előtt kell elkészíteni; ha szükséges, 2-8 °C közötti hőmérsékleten legfeljebb 24 óráig tartható el. Az infúzió adagolásának ideje alatt nem szükséges fényvédelem, mivel a hígított injekciós oldat természetes fénynél vagy normál világításnál legalább 24 óráig stabil marad. Az injekciós oldat hígításakor a következő alapinfúziós oldatok használhatók: - 0,9%-os nátrium-klorid infúziós oldat, - 5%-os glükóz infúziós oldat, - 10%-os mannit infúziós oldat, - Ringer infúziós oldat. Kompatibilitási vizsgálatokat polietilén infúziós tasakokban és üvegampullákban végeztek. Megfelelő stabilitás várható polietilén infúziós tasak, ill. I. típusú üvegpalackok használatakor is. Kompatibilitás más gyógyszerekkel: Intravénás infúzióban 1 mg/óra sebességgel alkalmazható. 16-160 mikrogramm/ml ondanszetron koncentráció esetén (pl.: 8 mg/500 ml, ill. 8 mg/50 ml) a következő gyógyszerekkel adagolható együtt az infúziós szerelék Y csatlakozásán át: Ciszplatin: 0,48 mg/ml-es koncentrációig (pl.: 240 mg/500 ml) 1-8 órán át adagolva; 5-fluorouracil: 0,8 mg/ml-es koncentrációig (pl.: 2,4 g/3 l vagy 400 mg/500 ml) legalább 20 ml/órás sebességgel alkalmazva (500 ml/24 óra). Nagyobb 5-fluorouracil koncentrációk ondanszetron kicsapódást okozhatnak. Az 5-fluorouracil infúzió maximálisan 0,045% magnézium-kloridot tartalmazhat más kompatibilis összetevők mellett; Karboplatin: 0,18 mg/ml-9,9 mg/ml koncentrációig (pl.: 90 mg/500 ml - 990 mg/100 ml) 10-60 perc alatt beadva; Etopozid: 0,144-0,25 mg/ml koncentrációig (pl.: 72 mg/500 ml-250 mg/1000 ml-ig) 30-60 perc alatt adagolva; Ceftazidim: 250 mg-2 g dózisig az előállító által ajánlott módon injekcióhoz való víz hozzáadásával intravénás bólusz injekcióként (pl.: 250 mg/2,5 ml, ill. 2 g/10 ml) 5 perc alatt beadva; Ciklofoszfamid: 100 mg-1 g dózisig az előállító által ajánlott módon injekcióhoz való víz hozzáadásával intravénás bólusz injekcióként (100 mg ciklofoszfamid/5 ml) 5 perc alatt beadva; Doxorubicin: 10-100 mg dózisig az előállító által ajánlott módon injekcióhoz való víz hozzáadásával intravénás bólusz injekcióként (10 mg/5 ml) 5 perc alatt beadva; Dexametazon: 20 mg dexametazon nátrium-foszfát adható lassú 2-5 percig tartó intravénás injekcióban az infúziós szerelék Y csatlakozásán keresztül, amelyen kb. 15 percig folyik az 50-100 ml alap-infúziós oldattal hígított 8-16 mg ondanszetron. A dexametazon-nátrium-foszfát 32 mikrogramm/ml-2,5 mg/ml koncentráció között kompatibilisnek bizonyult az ondanszetronnal 8 mikrogramm/ml-1 mg/ml koncentráció között ugyanazon az infúziós szereléken keresztül adva. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest, Bartók Béla út 43-47. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-10591/07 (5 × 2 ml) OGYI-T-10591/08 (5 × 4 ml) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. július 06. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. április 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. november 8. 2 OGYÉI/59219/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes életkorú nők A fogamzóképes életkorú nőknek meg kell fontolniuk a fogamzásgátlás alkalmazását. Terhesség Epidemiológiai vizsgálatokból nyert humán tapasztalatok alapján az ondanszetron feltételezhetően orofacialis fejlődési rendellenességet okoz, ha a terhesség első trimeszterében alkalmazzák. Egy kohorszvizsgálatban, amelyet 1,8 millió terhes nő bevonásával végeztek, az ondanszetron első trimeszterbeli alkalmazása a szájüregi hasadékok fokozott kockázatával társult (10 000 kezelt nőből 3 hozzáadott eset; korrigált relatív kockázat 1,24 (95%-os megbízhatósági tartomány 1,03-1,48)). A szívfejlődési rendellenességekkel kapcsolatban rendelkezésre álló epidemiológiai vizsgálatok eredményei ellentmondók. Az állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében. Az ondanszetron nem alkalmazható a terhesség első trimeszterében. Szoptatás A kísérletek tanúsága szerint az ondanszetron kiválasztódik szoptató állatok tejébe. Ezért ondanszetron terápiában részesülő anyáknak nem javasolt a szoptatás. | 
