Mediris

Mellékhatás

4.8 pont). Ezt a mellékhatást nem farmakokinetikai interakció okozza. Topiramát és valproinsav együttadásánál a topiramáttal történő kezelés megkezdése vagy napi adag emelése után a következő mellékhatások jelentkeztek: hypothermiát figyeltek meg (mely a testhőmérséklet nem szándékos csökkenését jelenti 35°C alá) a topiramát és valproinsav együttadása során, mely hyperammonaemiával vagy ennek hiányával társult.

Warfarin
Csökkent protrombin idő / nemzetközi normalizált arány (PT / INR) számoltak be azoknál a betegeknél, akiknél topiramát terápiát warfarinnal kombinálták. Ezért az INR-t gondosan kell ellenőrizni a topiramáttal és warfarinnal egyidejűleg kezelt betegeknél.

További farmakokinetikai interakciós vizsgálatok
Klinikai vizsgálatokat végeztek a topiramát és egyéb szerek között esetleg fellépő farmakokinetikai interakciók értékelésére. A Cmax-ban vagy az AUC-ban történő változások interakcióra utalnak, amelynek összefoglalása az alábbiakban található. A második oszlopban (együtt adott gyógyszer koncentráció) láthatjuk, mi történik azzal az együtt adott gyógyszer koncentrációval, amely az első oszlopban szerepel, ha topiramátot adunk. A harmadik oszlopban (topiramát koncentráció) láthatjuk, hogyan változik a topiramát koncentrációja az első oszlopban található gyógyszer együtt adása esetén.

További klinikai farmakokinetikai interakciós vizsgálatok eredményeinek összefoglalása

Együttadott gyógyszer
Együttadott gyógyszer koncentrációjaa
Topiramát koncentrációa
Amitriptilin
- nortriptilin metabolit Cmax és AUC értéke 20%-kal nő

NV
Dihidroergotamin (szájon át történő és szubkután alkalmazás)

-
-
Haloperidol
- 31%-kal nő a redukált metabolit AUC értéke

NV
Propranolol
- 4-OH-propranolol Cmax értéke 17%-kal nő (topiramát 50 mg 12 óránként)
Cmax 9% és 16%-kal, AUC 9%- és 17%-kal nő (sorrendben 40, illetve 80 mg propranolol 12 óránként)

Szumatriptán (szájon át történő és szubkután alkalmazás)

-
NV
Pizotifén

-
-
Diltiazem
Diltiazem és a DEA AUC értéke 18%-kal csökken, DEM esetén -*

AUC 20%-kal nő
Venlafaxin

-
-
Flunarizin
AUC 16%-kal nő (topiramát 50 mg 12 óránként)b
-

a az átlagos Cmax vagy AUC % értékek változásai monoterápiához viszonyítva
- = nincs hatással az alapvegyület Cmax és AUC értékére (?15%-os változás)
NV = nem vizsgálták
*DEA = dezacetil-diltiazem, DEM = N-demetil-diltiazem
b a flunarizint önmagában szedő egyénekben a flunarizin AUC értéke 14%-kal nőtt. Az expozíció növekedése valószínűleg az egyensúlyi állapot elérése során kialakult akkumulációnak tulajdonítható.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az epilepsziával és az epilepsziaellenes gyógyszerekkel általánosságban összefüggő kockázat.
Mind a görcsrohamok, mind az antiepileptikus kezelés magzatra gyakorolt potenciális kockázataira vonatkozóan szakorvosnak kell tanácsot adnia a fogamzóképes korú nőknek, és különösen a terhességet tervező nőknek és a terhes nőknek. Az epilepsziaellenes gyógyszeres kezelés szükségességét felül kell vizsgálni, amikor egy nő terhességet tervez. Az epilepszia miatt kezelt nőknél az epilepsziaellenes gyógyszeres kezelés hirtelen abbahagyását kerülni kell, mivel ez áttöréses görcsrohamokhoz vezethet, aminek súlyos következményei lehetnek a nőre és a magzatra nézve. Amikor csak lehetséges, a monoterápiát kell előnyben részesíteni, mivel a több epilepsziaellenes gyógyszeres kezelés, az egyidejűleg adott antiepileptikumoktól függően, a veleszületett fejlődési rendellenességek magasabb kockázatával járhat, mint a monoterápia.

A topiramáttal összefüggő kockázat
A topiramát teratogén egereknél, patkányoknál és nyulaknál (lásd 5.3 pont). Patkányoknál a topiramát átjut a placentáris barrieren.
Embereknél a topiramát átjut a placentán, és hasonló koncentrációkról számoltak be a köldökzsinórvérben és az anyai vérben.
A terhességi nyilvántartásokból származó klinikai adatok azt mutatják, hogy a topiramát monoterápia in utero kitett csecsemőknél:

Súlyos veleszületett fejlődési rendellenességeket és magzati növekedési elmaradást okozhat
* Az első trimeszterben történt expozíciót követően emelkedett a veleszületett fejlődési rendellenességek kockázata (különösen az ajak-/szájpadhasadék, hypospadiasis, valamint a különböző szervrendszereket érintő anomáliák). A topiramát monoterápiára vonatkozólag az Észak-Amerikai Epilepsziaellenes Gyógyszer Terhességi Nyilvántartás (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry) adatai a súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek megközelítőleg 3-szor nagyobb prevalenciáját mutatták (4,3%), mint az antiepileptikumokat nem szedő referenciacsoport esetén (1,4%). Egy, a skandináv országokban végezett megfigyeléses, populáción alapuló, nyilvántartási vizsgálat adatai azt mutatták, hogy 2-3-szor nagyobb a súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek prevalenciája (akár 9,5 %), mint az epilepsziaellenes gyógyszereket nem szedő, referencia csoportban (3,0%). Emellett egyéb vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy az epilepszia elleni gyógyszeres kombinált kezelés alkalmazásával járó teratogén hatások kockázata a monoterápiához képest emelkedett. A kockázat dózisfüggőnek bizonyult; hatásokat minden dózis mellett megfigyeltek. Úgy tűnik, az olyan, topiramáttal kezelt nőknél, akiknek veleszületett fejlődési rendellenességgel született gyermeke, a későbbi terhességekben megnő a rendellenességek kockázata topiramát-expozíció esetén.

* Magasabb az alacsony születési súly (<2500 gramm) prevalenciája, mint a referencia csoportban.

* A gesztációs korhoz képest kis születési súly (SGA - small for gestational age; meghatározása szerint a gesztációs korhoz képest a születési súly a 10. percentilis alatt van, nemenként stratifikálva) prevalenciája emelkedett. Az Észak-Amerikai Epilepsziaellenes Gyógyszer Terhességi Nyilvántartás adatai alapján a gesztációs korhoz képest kis születési súly kockázata a topiramátot kapó nők gyermekeinél 18% volt, szemben az antiepileptikumot nem kapó, epilepsziában nem szenvedő nők gyermekeinél tapasztalt 5%-kal. A gesztációs korhoz képest kis születési súly hosszú távú következményei nem voltak meghatározhatók.

Neurológiai fejlődési rendellenességek
* Két megfigyeléses, populáción alapuló, nyilvántartási vizsgálatban, amelyeket nagyrészt ugyanazon, a skandináv országokból származó adatállományon végeztek, az adatok arra utalnak, hogy 2-3-szor nagyobb az autizmus spektrum zavar, az értelmi fogyatékosság vagy a figyelemhiányos hiperaktivitás-zavar (ADHD) prevalenciája a közel 300, epilepsziában szenvedő anya in utero topiramát-expozíciónak kitett gyermekénél, mint azoknál a gyermekeknél, akiknél az epilepsziában szenvedő anyák nem kaptak epilepsziaellenes gyógyszereket. A harmadik, Egyesült Államokból származó megfigyeléses kohorsz vizsgálat nem utalt ezeknek kórképeknek a megnövekedett kumulatív incidenciájára 8 éves korig a megközelítőleg 1000, epilepsziában szenvedő anya in utero topiramát-expozíciónak kitett gyermekénél, összehasonlítva azokkal a gyermekekkel, akikél az epilepsziában szenvedő anyák nem kaptak epilepsziaellenes gyógyszereket.

Epilepszia indikáció
* A topiramát ellenjavallt terhességben, kivéve, ha nincs megfelelő alternatív kezelés (lásd 4.3 és 4.4 pont).
* A nőket teljeskörűen tájékoztatni kell, és meg kell érteniük a topiramát terhesség alatti alkalmazásának kockázatait. Ebbe beletartozik a nem megfelelően kezelt epilepszia terhességre gyakorolt kockázatainak megbeszélése.
* Ha egy nő terhességet tervez, megfelelő, alternatív kezelésre történő váltásra kell törekedni a fogamzásgátlás abbahagyása előtt.
* Ha egy topiramátot alkalmazó nő terhes lesz, azonnal szakorvoshoz kell irányítani a topiramát-kezelés szükségességének ismételt felülvizsgálata és alternatív kezelési lehetőségek mérlegelése céljából.
* Ha a topiramátot terhesség alatt alkalmazzák, a beteget szakorvoshoz kell irányítani vizsgálat és az expozíciónak kitett terhességre vonatkozó tanácsadás céljából. Gondos prenatális megfigyelést kell végezni.

Migrén profilaxis indikáció
A topiramát ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Fogamzóképes korú nők (minden indikáció)
A topiramát ellenjavallt fogamzóképes korú nőknél, ha nem alkalmaznak nagyon hatékony fogamzásgátlást. Ez alól csak az az epilepsziában szenvedő nő kivétel, akinek nincs megfelelő alternatíva, de terhességet tervez, és akit teljeskörűen tájékoztattak a topiramát terhesség alatti szedésének kockázatairól (lásd 4.4, 4.5 és 4.6 pont).

Legalább egy, nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert (például méhen belüli eszközt) vagy két, egymást kiegészítő fogamzásgátlási módszert kell alkalmazni, beleértve a barrier elven alapuló fogamzásgátlási módszert is (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont), a kezelés alatt és legalább 4 hétig az Etopro-val végzett kezelés befejezését követően.

Fogamzóképes korú nőknél alternatív terápiás lehetőségeket kell mérlegelni.

Fogamzóképes korú nőnél terhességi tesztet kell végezni a topiramát-kezelés elkezdése előtt.

A beteget teljeskörűen tájékoztatni kell, és meg kell értenie a topiramát terhesség alatti alkalmazásával összefüggő kockázatokat. Ebbe beletartozik a szakorvossal történő konzultáció szükségessége, ha a nő terhességet tervez, és a szakorvos azonnali felkeresése, ha teherbe esik, vagy úgy gondolja, hogy terhes lehet, és topiramátot szed.
Az epilepsziában szenvedő nők esetén a nem megfelelően kezelt epilepszia terhességre gyakorolt kockázatát szintén figyelembe kell venni (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Leány gyermekek és serdülők (lásd 4.4 pont).

Szoptatás
Állatkísérletek a topiramát anyatejbe történő kiválasztódását igazolták. A topiramát emberi anyatejbe történő excretióját kontrollos vizsgálatokban nem értékelték. A betegek korlátozott mennyiségű megfigyelése a topiramát anyatejbe történő, nagymértékű kiválasztódására utalnak. A kezelt anyák szoptatott csecsemőinél/újszülöttjeinél megfigyelt hatások közé tartozott a hasmenés, az álmosság, az irritabilitás és a testsúly nem megfelelő növekedése. Mivel sok gyógyszer kiválasztódik a humán anyatejbe, el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a topiramát -kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek és a topiramát-terápia előnyét az anyára nézve (lásd 4.4 pont).

Termékenység
Az állatkísérletek nem mutatták ki, hogy a topiramát károsítaná a fertilitást (lásd 5.3 pont). A topiramát humán fertilitásra gyakorolt hatását nem igazolták.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A topiramát kicsit vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A topiramát a központi idegrendszerre hat, álmosságot, szédülést vagy más ezzel összefüggő tüneteket okozhat. Látászavarokat és/vagy homályos látást is okozhat. Ezek a mellékhatások járművet vezető vagy géppel dolgozó betegeknél esetleg veszélyesek lehetnek, különösen addig, amíg a beteg tapasztalatot nem szerez a gyógyszerrel.

4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások

A topiramát biztonságosságát adjuváns kezelés során primér generalizált tónusos-klónusos rohamok, parciális epilepsziás rohamok, Lennox-Gastaut szindrómával társuló rohamok, monoterápiában pedig újonnan vagy nemrégiben diagnosztizált epilepszia kezelésére vagy migrén profilaxisára 20 kettős vak vizsgálatban résztvevő 4111 beteg (3182 topiramátot, 929 placebót kapott), valamint 34 nyílt vizsgálatban résztvevő 2847 beteg klinikai vizsgálati adatbázisa alapján értékelték. A gyógyszer mellékhatások többsége enyhe, ill. közepes fokú volt. A klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok ("*"-gal jelzett) során azonosított gyógyszer mellékhatások az 1. táblázatban vannak felsorolva a klinikai vizsgálatokban tapasztalt gyakoriságuk szerint. A meghatározott gyakoriságok a következők:

Nagyon gyakori: ?1/10
Gyakori: ?1/100 - <1/10
Nem gyakori: ?1/1000 - <1/100
Ritka: ?1/10 000 - <1/1000
Nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg

A topiramáttal legalább egy indikációban végzett kettős vak, kontrollos vizsgálatok során észlelt leggyakoribb gyógyszer mellékhatások (melyeknek incidenciája >5% és nagyobb, mint a placebóval megfigyelt) között szerepel: anorexia, étvágycsökkenés, bradyphrenia, depresszió, kifejezésbéli beszédzavar, álmatlanság, koordinációs zavar, figyelemzavar, szédülés, dysarthria, dysgeusia, hypesthesia, letargia, emlékezet károsodása, nystagmus, paraesthesia, aluszékonyság, tremor, diplopia, homályos látás, hasmenés, hányinger, fáradtság, ingerlékenység és súlycsökkenés.

1 táblázat: Topiramát gyógyszer mellékhatások
Szervrendszer
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Ritka
Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések

nasopharyngitis*

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

anémia
leukopenia, thrombocytopenia, lymphadenopathia, eosinophilia

neutropenia*

Immunrendszeri betegségek és tünetek

túlérzékenység

allergiás ödéma*

Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek

étvágytalanság, étvágycsökkenés
metabolikus acidózis, hypokalaemia, étvágyfokozódás, polydipsia

hyperchloraemiás acidosis,
hyperammonaemia*, hyperammonaemiás encephalopathia*

Pszichiátriai kórképek
depresszió
bradyphrenia, álmatlanság, kifejezésbéli beszédzavar, szorongás, zavart állapot, dezorientáció, agresszió, megváltozott hangulat, izgatottság, hangulati ingadozások, depressziós hangulat, düh, abnormális viselkedés
öngyilkossági gondolatok, öngyilkossági kísérlet, hallucináció, pszichotikus zavar, akusztikus hallucináció, vizuális hallucináció, apátia, spontán beszéd hiánya, alvászavar, érzelmi labilitás, csökkent libido, nyugtalanság, sírás, dysphemia, eufórikus hangulat, paranoia, perseveratio, pánikroham, sírási hajlam, olvasási képesség zavara, elalvási zavar, tompult érzelem, abnormális gondolkodás, szexuális vágy elvesztése, fásultság, átalvási zavar, figyelem elterelhetőség, korai ébredés, pánikreakció, emelkedett hangulat

mánia, pánikbetegség, kétségbeesettség*, hypomania,

Idegrendszeri betegségek és tünetek
paraesthesia, aluszékonyság, szédülés
figyelemzavar, emlékezet károsodása, amnézia, kognitív zavar, mentális károsodás, pszichomotoros készségek károsodása, konvulzió, koordinációs zavar, tremor, letargia, hypaesthesia, nystagmus, dysgeusia, egyensúlyzavar, dysarthria, intenciós tremor, szedáció
csökkent tudatszint, grand mal roham, látótér kiesés, komplex parciális rohamok, beszédzavar, pszichomotoros hiperaktivitás, syncope, érzészavar, nyáladzás, hypersomnia, aphasia, palilalia, hypokinesia, dyskinesia, poszturális szédülés, rossz minőségű alvás, égő érzés, érzésvesztés, parosmia, cerebelláris szindróma, dysaesthesia, hypogeusia, stupor, ügyetlenség, aura, ageusia, dysgraphia, dysphasia, perifériás neuropathia, presyncope, dystonia, bizsergés

apraxia, napi alvási ritmus zavara, hyperaesthesia, hyposmia, anosmia, esszenciális tremor, akinesia, ingerekre nem reagálás

Szembetegségek és szemészeti tünetek

homályos látás, diplopia, látászavar
csökkent látásélesség, scotoma, myopia*, abnormális érzés a szemben*, száraz szem, fotofóbia, blepharospasmus, fokozott könnyezés, photopsia, mydriasis, presbyopia
féloldali vakság, átmeneti vakság, glaucoma, akkomodációs zavar, mélységérzékelés megváltozása, scotoma scintillans, szemhéj-ödéma*, éjszakai vakság, amblyopia

zártzugú glaucoma*, maculopathia*, szemmozgási zavar*, conjunctiva oedema*,
uveitis
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

vertigo, tinnitus, fülfájdalom
süketség, egyoldali süketség, neuroszenzoros süketség, diszkomfort érzés a fülben, halláskárosodás

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

bradycardia, sinus bradycardia, palpitáció

Érbetegségek és tünetek

hypotensio, orthostaticus hypotensio, kipirulás, hőhullám

Raynaud-szindróma

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

dyspnoe, orrvérzés, orrdugulás, rhinorrhoea, köhögés*
terhelésre jelentkező nehézlégzés, paranasalis sinus hypersecretio, dysphonia

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
hányinger, hasmenés
hányás, székrekedés, felhasi fájdalom, dyspepsia, hasi fájdalom, szájszárazság, diszkomfort érzés a gyomorban, orális paraesthesia, gastritis, hasi diszkomfort érzés
pancreatitis, flatulentia, gastroesophagealis reflux betegség, alhasi fájdalom, oralis hypaesthesia, ínyvérzés, hasi puffadás, epigastrialis diszkomfort, hasi nyomásérzékenység, fokozott nyálelválasztás, szájfájdalom, szájszag, glossodynia

Máj -és epebetegségek, illetve tünetek

hepatitis, májelégtelenség

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

alopecia, bőrkiütés, pruritus
anhidrózis, facialis hypaesthesia, csalánkiütés, erythema, generalizált pruritus, foltos kiütés, bőrelszíneződés, allergiás dermatitis, arcduzzanat

Stevens-Johnson szindróma*, erythema multiforme*, kóros testszag, periorbitalis ödéma*, lokalizált csalánkiütés
toxikus epidermalis necrolysis*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

arthralgia, izomgörcsök, myalgia, izomrángatódzás, izomgyengeség, csont-izomrendszeri mellkasi fájdalom

ízületi duzzanat*, csont-izomrendszer merevsége, lágyékfájdalom, izomfáradtság
végtag diszkomfort érzése*

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

nephrolithiasis, pollakisuria, dysuria,
nephrocalcinosis*
húgykő, vizelet inkontinencia, haematuria, inkontinencia, sürgős vizelési inger, vesegörcs, vesefájdalom

húgyvezeték kő, renalis tubularis acidosis*

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

merevedési zavar, szexuális diszfunkció

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
fáradtság
láz, asthenia, ingerlékenység, járászavar, abnormális érzés, rossz közérzet
hyperthermia, szomjúság, influenzaszerű megbetegedés*, lelassultság, perifériás hidegérzet, részegség érzése, nyugtalanság érzet

arc oedema

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
súlycsökkenés
súlynövekedés*
a vizeletben kristály jelenléte, kóros zsinórjárási teszt, csökkent fehérvérsejtszám,
emelkedett májenzim értékek

a vér csökkent bikarbonát szintje

Szociális körülmények

tanulási nehézség

*a forgalomba hozatalt követő spontán jelentések alapján azonosított gyógyszer mellékhatás. Gyakorisága a klinikai vizsgálatok incidenciája alapján lett kiszámítva vagy kalkulált, ha a klinikai vizsgálatokban nem történt ilyen eset.

Veleszületett malformációk és a magzati növekedés elmaradása (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Gyermekek és serdülők

A kettős vak, kontrollos vizsgálatokban a mellékhatások, amelyek gyermekeknél a felnőttekhez képest gyakoribbak (? 2-szerese), az alábbiak voltak:
étvágycsökkenés,
étvágyfokozódás,
hyperchloraemiás acidosis,
hypokalaemia,
kóros magatartás,
agresszió,
apátia,
elalvási insomnia,
öngyilkossági gondolatok,
figyelemzavar,
letargia,
napi alvási ritmus zavara,
rossz minőségű alvás,
fokozott könnyezés,
sinus bradycardia,
abnormális érzés,
járászavar.

A kettős vak, kontrollos vizsgálatokban a mellékhatások amelyek gyermekeknél előfordultak, de felnőtteknél nem, az alábbiak voltak:
eosinophilia,
pszichomotoros hiperaktivitás
vertigo
hányás,
hyperthermia,
pyrexia,
tanulási nehézség.

Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.