Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Rózsaszín, ovális tabletta, egyik oldalán „227” jelöléssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMerck Sharp & Dohme BV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 600 mg raltegravir (kálium formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 5,72 mg laktóz 600 mg-os tablettánként (monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag - Mikrokristályos cellulóz - Hipromellóz 2910 - Magnézium-sztearát - Kroszkarmellóz-nátrium Filmbevonat - Laktóz-monohidrát - Hipromellóz 2910 - Titán-dioxid - Triacetin - Sárga vas-oxid - Fekete vas-oxid A tabletta nyomokban karnauba pálmaviaszt is tartalmazhat. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az ISENTRESS 600 mg-os filmtabletta egyéb retrovírus elleni gyógyszerekkel kombinációban alkalmazva felnőttek valamint legalább 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők humán immundeficiencia vírus-fertőzésének (HIV-1) kezelésére javallott (lásd 4.2, 4.4, 5.1 és 5.2 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie. Adagolás Az ISENTRESS-t egyéb aktív retrovírus elleni kezelésekkel (antiretroviral therapy, ART) kombinációban kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.1 pont). Felnőttek, gyermekek és serdülők A javasolt adag naponta egyszer 1200 mg (két 600 mg-os tabletta) felnőtt és (legalább 40 kg testtömegű) gyermek és serdülő, korábban nem kezelt betegeknél vagy virológiailag szuppresszált, kezdő kezelésként naponta kétszer 400 mg ISENTRESS-t kapó betegeknél. További elérhető gyógyszerformák és hatáserősségek Az ISENTRESS 400 mg-os tabletta formájában is elérhető naponta kétszeri alkalmazásra HIV-fertőzött felnőtteknek vagy legalább 25 kg testtömegű gyermekeknek és serdülőknek. Nem szabad a 400 mg-os tablettát a napi 1200 mg-os adag beadására alkalmazni (olvassa el a 400 mg-os tabletta alkalmazási előírását). Az ISENTRESS rágótabletta formájában is elérhető legalább 11 kg testtömegű gyermekek részére, illetve granulátum belsőleges szuszpenzióhoz formájában is olyan, legalább 4 hetes csecsemők és kisgyermekek részére, akiknek a testtömege legalább 3 kg, de kevesebb, mint 20 kg. További adagolási információkat lásd még a rágótabletta és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírásaiban. A rágótabletta legnagyobb adagja naponta kétszer 300 mg. Mivel a gyógyszerformák eltérő farmakokinetikai profillal rendelkeznek, a 400 mg-os tabletta vagy a 600 mg-os tabletta sem a rágótablettával sem a granulátummal belsőleges szuszpenzióhoz nem helyettesíthető (lásd 5.2 pont). A rágótablettákat és a granulátumot belsőleges szuszpenzióhoz HIV-fertőzött serdülőknél (12-18 év) vagy felnőtteknél nem vizsgálták. Idősek Idősek esetében korlátozott információ áll rendelkezésre a raltegravir alkalmazásával kapcsolatban (lásd 5.2 pont). Ennek megfelelően az ISENTRESS-t ebben a betegcsoportban körültekintően kell alkalmazni. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében dózismódosításra nincs szükség (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepes mértékű májkárosodás esetén dózismódosításra nincs szükség. A raltegravir biztonságosságát és hatásosságát súlyos májbetegségben szenvedő betegek esetében nem igazolták. Ennek megfelelően az ISENTRESS-t körültekintően kell alkalmazni súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A raltegravir biztonságosságát és hatásosságát 4 hetesnél fiatalabb csecsemők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A 600 mg-os ISENTRESS filmtablettát nem szabad alkalmazni 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekeknél. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás. A 600 mg-os ISENTRESS tabletták - 1200mg-os naponta egyszeri adagként alkalmazva - étellel együtt vagy anélkül is bevehetők. A farmakokinetikai jellemzőkben várhatóan végbemenő változások miatt nem szabad szétrágni, összetörni vagy eltörni a tablettákat. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a jelenleg alkalmazott retrovírus elleni terápia nem gyógyítja meg a HIV-fertőzést és nem bizonyított, hogy megakadályozza a HIV, fertőzött vérrel történő átterjedését másokra. Miközben az antiretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírus-szuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. Az átvitel megelőzésére a nemzeti irányelvekkel összhangban óvintézkedéseket kell tenni. A raltegravir a rezisztencia szempontjából viszonylag alacsony genetikai korláttal rendelkezik, ezért a raltegravirt, amikor lehetséges, mindig két másik, aktív retrovírus elleni kezeléssel együttesen kell alkalmazni, hogy a virológiai hatástalanság és a rezisztencia kialakulásának lehetősége minimalizálható legyen (lásd 5.1 pont). Korábban nem kezelt betegekben a raltegravir használatára vonatkozó klinikai vizsgálati adatok csak a raltegravir és két nukleotid reverz transzkriptáz-gátló (NRTI) (emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát) együttes alkalmazására korlátozódnak. Depresszió Beszámoltak depresszióról, ide értve az öngyilkossági gondolatokat és öngyilkos magatartást, főként olyan betegeknél, akiknek depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel a kórtörténetében. Körültekintően kell eljárni az olyan betegeknél, akiknek depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel a kórtörténetében. Májkárosodás Súlyos májbetegségben szenvedő betegek esetében a raltegravir biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg. Ennek megfelelően a raltegravirt körültekintően kell alkalmazni súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2 és 5.2 pont). Fennálló májműködési zavarban, beleértve a krónikus hepatitiszt, szenvedő betegeknél nagyobb gyakorisággal alakul ki kóros májfunkciós eltérés a kombinált retrovírus elleni terápia során, és az általános gyakorlatnak megfelelően megfigyelés alatt kell őket tartani. Ha a májbetegség súlyosbodása bizonyossá válik, meg kell fontolni a terápia megszakítását vagy abbahagyását. A krónikus B vagy C típusú hepatitiszben szenvedő és kombinált retrovírus elleni kezelésben részesülő betegek fokozottan ki vannak téve a súlyos és potenciálisan végzetes, májjal kapcsolatos mellékhatások kockázatának. Osteonecrosis Bár az etiológiájában több tényező játszik szerepet (úgymint kortikoszteroid-használat, alkoholfogyasztás, súlyos immunszupresszió, magasabb testtömegindex), az osteonecrosis eseteit mégis olyan betegeknél jelentették nagyobb számban, akiknek előrehaladott HIV-fertőzése volt és/vagy hosszan tartó, kombinált retrovírus elleni terápiában részesültek. A betegeket tájékoztatni kell, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmat, ízületi merevséget vagy mozgásbeli nehézséget tapasztalnak. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált retrovírus elleni terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium-fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci (korábbi nevén Pneumocystis carinii) okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. Atazanavir A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir atazanavirral történő együttes alkalmazása emelkedett raltegravir plazmaszinteket eredményezett, ezért az együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont). Tipranavir/ritonavir A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir tipranavirral/ritonavirral történő együttes alkalmazása csökkent raltegravir minimális plazmaszinteket eredményezhet, ezért az együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont). Antacidumok A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir kalcium-karbonáttal és alumínium/magnézium tartalmú antacidumokkal történő együttes alkalmazása csökkent raltegravir plazmaszinteket eredményezett, ezért az együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont). Erős gyógyszermetabolizáló enziminduktorok Az erős gyógyszermetabolizáló enziminduktorokat (pl. rifampicin) nem vizsgálták az 1200 mg-os naponta egyszer alkalmazott raltegravirral, de csökkent raltegravir minimális plazmaszinteket eredményezhet, ezért az 1200 mg-os naponta egyszer alkalmazott raltegravirral történő együttes alkalmazás nem javasolt. Myopathia és rhabdomyolysis Jelentettek myopathiát és rhabdomyolysist. Azoknál a betegeknél, akik korábban myopathiában vagy rhabdomyolysisben szenvedtek, vagy akiknél jelen van bármilyen hajlamosító tényező, beleértve más gyógyszerek használatát, amelyek ezeket az állapotokat okozhatják, körültekintően kell eljárni (lásd 4.8 pont). Súlyos bőr- és túlérzékenységi reakciók Súlyos, potenciálisan életveszélyes és halálos kimenetelű bőrreakciókat jelentettek olyan betegeknél, akik raltegravirt szedtek; az esetek többségében olyan egyéb gyógyszerekkel egyidejűleg, melyek összefüggésbe hozhatóak ezekkel a reakciókkal. Stevens–Johnson szindróma és toxicus epidermalis necrolysis esetek is előfordultak ezek között. Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról is, melyek jellemzői a kiütések, szisztémás eltérések és időnként szervi dysfunctio – ide értve a májelégtelenséget – voltak. A raltegravir és egyéb gyanúsítható szerek szedését azonnal abba kell hagyni, ha súlyos bőrreakciók okozta panaszok vagy tünetek, illetve túlérzékenységi reakciók lépnek fel (melyek többek között, de nem kizárólag, az alábbiakat foglalják magukba: súlyos bőrkiütés vagy lázzal, általános rossz közérzettel, fáradtsággal, izom- vagy ízületi fájdalmakkal, hólyagokkal, oralis laesióval, kötőhártya-gyulladással, arc-oedemával, hepatitisszel, eosinophiliával, angiooedemával együtt járó kiütések). A beteg klinikai állapotát – ide értve a hepaticus aminotranszferázok szintjét is – figyelemmel kell kísérni, és meg kell kezdeni a szükséges terápiát. Ha a súlyos bőrkiütés fellépését követően a raltegravir vagy más gyanúsítható szerekkel történő kezelés leállítása késedelmet szenved, életveszélyes reakció alakulhat ki. Kiütések Olyan, korábban már kezelt betegeknél, akik raltegravirt és darunavirt tartalmazó kezelésben részesültek, gyakrabban fordult elő kiütés, mint a raltegravirt darunavir nélkül vagy a darunavirt raltegravir nélkül kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). Laktóz Az ISENTRESS filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Néhány esetben beszámoltak szédülésről raltegravirt tartalmazó protokoll alkalmazása során. A szédülés befolyásolhatja néhány beteg a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A raltegravir túladagolásának kezelésével kapcsolatban nem áll rendelkezésre specifikus információ. Túladagolás esetén indokolt általános támogató intézkedéseket alkalmazni, tehát eltávolítani a fel nem szívódott anyagot az emésztőrendszerből, kórházi megfigyelést alkalmazni (beleértve elektrokardiogram készítését) és szükség esetén támogató kezelést kezdeni. Figyelembe kell venni, hogy a raltegravir klinikai használatban káliumsóként kerül alkalmazásra. A raltegravir dializálhatóságának mértéke ismeretlen. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az in vitro vizsgálatok alapján a raltegravir nem szubsztrátja a citokróm P450 (CYP) enzimeknek, nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP3A enzimeket, nem gátolja az UDP-glükuroniltranszferáz (UGT) 1A1 és 2B7 enzimeket, nem indukálja a CYP3A4 enzimet és nem gátolja a P-glikoprotein-mediált transzportot. Ezen adatok alapján nem várható, hogy a raltegravir hatással lenne azon gyógyszerek farmakokinetikájára, amelyek ezeknek az enzimeknek vagy a P-glikoproteinnek szubsztrátjai. In vitro és in vivo vizsgálatok alapján a raltegravir legfőképpen egy UGT1A1-mediált glükuronidációs metabolizációs folyamaton keresztül választódik ki. A raltegravir farmakokinetikájában jelentős inter- és intra-individuális variabilitást figyeltek meg. A raltegravir hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára A naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirral végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatok során a raltegravirnak nem volt klinikailag jelentős hatása az etravirin, a maravirok, a tenofovir-dizoproxil-fumarát, a hormonális fogamzásgátlók, a metadon, a midazolám vagy a boceprevir farmakokinetikájára. Ezek az eredmények kiterjeszthetőek a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirra és ezeknél a hatóanyagoknál nincs szükség dózismódosításra Néhány vizsgálatban a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravir és a darunavir együttes alkalmazása enyhe, ám klinikailag jelentéktelen csökkenést eredményezett a darunavir plazmakoncentrációiban. A naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirnál tapasztalt hatás mértéke alapján várható, hogy a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir valószínűleg nem gyakorol a darunavir plazmakoncentrációkra klinikailag jelentős hatást. Más gyógyszerek hatása a raltegravir farmakokinetikájára Gyógyszermetabolizáló enziminduktorok Az erős UGT1A1-induktor gyógyszereknek, mint például a rifampicinnek a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirra gyakorolt hatása ismeretlen, azonban az együttes alkalmazás a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirnál megfigyelt minimális koncentrációknál jelentkező csökkenés alapján valószínűleg csökkenti a raltegravir minimális szintjeit, ezért a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirral történő együttes alkalmazás nem javasolt. Az egyéb erős gyógyszermetabolizáló enziminduktorok, mint például a fenitoin és a fenobarbitál, UGT1A1 enzimre gyakorolt hatása ismeretlen, ezért a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirral történő együttes alkalmazás nem javasolt. Gyógyszerinterakciós vizsgálatokban az efavirenznek nem volt klinikailag jelentős hatása a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir farmakokinetikájára, ezért egyéb, kevésbé erős induktorok (pl. efavirenz, nevirapin, rifabutin, glükokortikoidok, orbáncfű, pioglitazon) a raltegravir ajánlott dózisával alkalmazhatóak. UGT1A1 inhibitorok A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir atazanavirral történő együttes alkalmazása jelentősen emelkedett raltegravir plazmaszinteket eredményezett, ezért a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir és az atazanavir együttes alkalmazása nem javasolt. Antacidumok A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir alumínium/magnézium és kalcium-karbonát tartalmú antacidumokkal történő együttes alkalmazása várhatóan a raltegravir minimális plazmaszintjeinek klinikailag jelentős csökkenését eredményezi. Az eredmények alapján az alumínium/magnézium és kalcium-karbonát tartalmú antacidumok a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirral történő együttes alkalmazása nem javasolt. Gyomor pH-t növelő szerek A ONCEMRK (292-es protokoll) vizsgálatból származó populációs farmakokinetikai elemzés azt igazolta, hogy a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir protonpumpa gátlókkal vagy H2- blokkolókkal történő együtes alkalmazása a raltegravir farmakokinetikájában nem eredményezett klinikailag jelentős változásokat. Hasonló hatásossági és biztonságossági eredményeket értek el ezen gyomor pH-t módosító szerek hiányában, illetve megléte esetén. Ezen adatok alapján a protonpumpa gátlók és H2-blokkolók együtt alkalmazhatóak a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirral. További tényezők Nem végeztek vizsgálatot a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg (2 × 600 mg) raltegravirral együtt adott ritonavir, tipranavir/ritonavir, boceprevir vagy etravirin gyógyszerkölcsönhatásainak értékelésére. Míg a raltegravir expozíció változásának mértéke a ritonavirnak, a boceprevirnek vagy az etravirinnek a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirra gyakorolt hatása miatt kicsi volt, a tipranavir/ritonavir hatása miatti változás nagyobb volt (GMR [geometriai átlagérték] Cmin=0,45; GMR AUC=0,76). A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir és a tipranavir/ritonavir együttes alkalmazása nem javasolt. A naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirral végzett korábbi vizsgálatok szerint a tenofovir-dizoproxil-fumarát (az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát egyik összetevője) növelte a raltegravir expozícióját. A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir biohasznosulását az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát 12%-kal igazoltan növelte, azonban ennek hatása klinikailag nem számottevő. Ennél fogva az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát és a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir együttes alkalmazása megengedett. Valamennyi interakciós vizsgálatot felnőtteken végezték. A naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirral átfogó gyógyszerinterakciós vizsgálatokat végeztek, a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirral pedig korlátozott számú gyógyszerinterakciós vizsgálatot végeztek. Az 1. táblázatban szerepel valamennyi rendelkezésre álló interakciós vizsgálati adat, valamint az együttadásra vonatkozó ajánlások. 1. táblázat Farmakokinetikai interakciós adatok Gyógyszerek csoportosítása terápiás osztály szerint Interakció (mechanizmus, amennyiben ismert) Az együttadásra vonatkozó ajánlások RETROVÍRUS ELLENI SZEREK Proteáz-inhibitorok (PI) atazanavir /ritonavir (400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir AUC ? 41% raltegravir C12h ? 77% raltegravir Cmax ? 24% (UGT1A1-gátlás) A raltegravir (400 mg naponta kétszer) dózismódosítása nem szükséges atazanavir (1200 mg raltegravir egyszeri adag) raltegravir AUC ? 67 % raltegravir C24h ? 26 % raltegravir Cmax ? 16 % (UGT1A1 gátlás) A raltegravirral (1200 mg naponta egyszer) történő együttes alkalmazás nem javasolt. tipranavir /ritonavir (400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir AUC ? 24% raltegravir C12h ? 55% raltegravir Cmax ? 18% (UGT1A1-indukció) A raltegravir (400 mg naponta kétszer) dózismódosítása nem szükséges. A naponta kétszer alkalmazott 400 mg-os adag vizsgálatából extrapolálva A raltegravirral (1200 mg naponta egyszer) történő együttes alkalmazás nem javasolt. Nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI) efavirenz (400 mg raltegravir egyszeri adagban) raltegravir AUC ? 36% raltegravir C12h ? 21% raltegravir Cmax ? 36% (UGT1A1-indukció) A raltegravir (400 mg naponta kétszer és 1200 mg naponta egyszer) dózismódosítása nem szükséges. efavirenz (1200 mg raltegravir egyszeri adagban) raltegravir AUC ? 14% raltegravir C24hr ? 6% raltegravir Cmax ? 9% (UGT1A1 indukció) Gyógyszerek csoportosítása terápiás osztály szerint Interakció (mechanizmus, amennyiben ismert) Az együttadásra vonatkozó ajánlások etravirin (400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir AUC ? 10% raltegravir C12h ? 34% raltegravir Cmax ? 11% (UGT1A1-indukció) etravirin AUC ? 10% etravirin C12h ? 17% etravirin Cmax ? 4% Sem a raltegravir (400 mg naponta kétszer és 1200 mg naponta egyszer), sem az etravirin esetében nem szükséges dózismódosítás. Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok tenofovir-dizoproxil-fumarát (400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir AUC ? 49% raltegravir C12h ? 3% raltegravir Cmax ^ 64% (Az interakció mechanizmusa ismeretlen.) tenofovir AUC ? 10% tenofovir C24h ? 13% tenofovir Cmax ˇ 23% Sem a raltegravir (400 mg naponta kétszer és 1200 mg naponta egyszer), sem a tenofovir-dizoproxil-fumarát dózismódosítása nem szükséges. emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát (1200 mg [2 × 600 mg] raltegravir naponta egyszer) Populációs farmakokinetikai (FK) vizsgálat alapján az emtricitabinnak/tenofovir-dizoproxil-fumarátnak a raltegravir farmakokinetikájára gyakorolt hatása minimálisnak bizonyult (a relatív biohasznosulás 12%-os emelkedése), és statisztikailag vagy klinikailag nem volt jelentős. (Az interakció mechanizmusa ismeretlen.) CCR5-inhibitorok maravirok (400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir AUC ? 37% raltegravir C12h ? 28% raltegravir Cmax ? 33% (az interakció mechanizmusa ismeretlen) maravirok AUC ? 14% maravirok C12h ? 10% maravirok Cmax ˇ 21% Sem a raltegravir (400 mg naponta kétszer és 1200 mg naponta egyszer), sem a maravirok esetében nem szükséges dózismódosítás. HEPATITIS C VÍRUS ELLENI SZEREK NS3/4A proteáz inhibitorok (PI) boceprevir (raltegravir 400 mg egyszeri adag) raltegravir AUC ? 4% raltegravir C12hr ? 25% raltegravir Cmax ? 11% (az interakció mechanizmusa ismeretlen) Sem a raltegravir (400 mg naponta kétszer és 1200 mg naponta egyszer), sem a boceprevir esetében nem szükséges dózismódosítás. ANTIMIKRÓBÁS SZEREK Antimycobacteriális szerek rifampicin (400 mg raltegravir egyszeri adagban) raltegravir AUC ? 40% raltegravir C12h ? 61% raltegravir Cmax ? 38% (UGT1A1 indukció) A rifampicin csökkenti a raltegravir plazmaszintjét. Ha a rifampicinnel történő együttadás elkerülhetetlen, megfontolható a raltegravir (400 mg naponta kétszer) dózisának megkétszerezése. Gyógyszerek csoportosítása terápiás osztály szerint Interakció (mechanizmus, amennyiben ismert) Az együttadásra vonatkozó ajánlások A naponta kétszer alkalmazott 400 mg-os adag vizsgálatából extrapolálva A raltegravirral (1200 mg naponta egyszer) történő együttes alkalmazás nem javasolt. SZEDATÍVUMOK midazolám (400 mg raltegravir naponta kétszer) midazolám AUC ? 8% midazolám Cmax ^ 3% Sem a raltegravir (400 mg naponta kétszer és 1200 mg naponta egyszer), sem a midazolám dózismódosítása nem szükséges. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a raltegravir se nem induktora, se nem inhibitora a CYP3A4 enzimnek, így nem várható, hogy a raltegravir befolyásolja azon gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek a CYP3A4enzim szubsztrátjai. FÉMKATION TARTALMÚ ANTACIDUMOK alumínium és magnézium-hidroxid tartalmú antacidum (raltegravir 400 mg naponta kétszer) raltegravir AUC ? 49% raltegravir C12 h ? 63% raltegravir Cmax ? 44% 2 órával a raltegravir előtt raltegravir AUC ? 51% raltegravir C12 h ? 56% raltegravir Cmax ? 51% 2 órával a raltegravir után raltegravir AUC ? 30% raltegravir C12 h ? 57% raltegravir Cmax ? 24% 6 órával a raltegravir előtt raltegravir AUC ? 13% raltegravir C12 h ? 50% raltegravir Cmax ? 10% 6 órával a raltegravir után raltegravir AUC ? 11% raltegravir C12 h ? 49% raltegravir Cmax ? 10% (kelátképződés fémkationokkal) Az alumínium és magnézium tartalmú antacidumok csökkentik a raltegravir plazmaszintjét. A raltegravir (400 mg naponta kétszer és 1200 mg naponta egyszer) együttadása alumínium és/vagy magnézium tartalmú antacidumokkal nem javasolt. alumínium/magnézium-hidroxid tartalmú antacidum (1200 mg raltegravir egyszeri adagban) 12 órával a raltegravir alkalmazása után raltegravir AUC ? 14 % raltegravir C24 h ? 58% raltegravir Cmax ? 14 % (kelátképződés fém-ionokkal) Gyógyszerek csoportosítása terápiás osztály szerint Interakció (mechanizmus, amennyiben ismert) Az együttadásra vonatkozó ajánlások kalcium-karbonát tartalmú antacidum (raltegravir 400 mg naponta kétszer) raltegravir AUC ? 55% raltegravir C12 h ? 32% raltegravir Cmax ? 52% (kelátképződés fémionokkal) A raltegravir (400 mg naponta kétszer) dózismódosítása nem szükséges. kalcium-karbonát tartalmú antacidum (1200 mg raltegravir egyszeri adagban) raltegravir AUC ? 72 % raltegravir C24 h ? 48% raltegravir Cmax ? 74 % 12 órával a raltegravir alkalmazása után raltegravir AUC ? 10 % raltegravir C24 h ? 57% raltegravir Cmax ? 2 % (kelátképződés fémionokkal) A raltegravirral (1200 mg naponta egyszer) történő együttes alkalmazás nem javasolt. H2-BLOKKOLÓK ÉS PROTONPUMPA-GÁTLÓK omeprazol (400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir AUC ^37% raltegravir C12 h ^24% raltegravir Cmax ^51% (fokozott szolubilitás) A raltegravir (400 mg naponta kétszer és 1200 mg naponta egyszer) dózismódosítása nem szükséges. famotidin (400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir AUC ^44% raltegravir C12 h ^6% raltegravir Cmax ^60% (fokozott szolubilitás) gyomor pH-t növelő szerek: protonpumpa gátlók (pl. omeprazol), H2-blokkolók (pl. famotidin, ranitidin, cimetedin) (1200 mg raltegravir) Populációs farmakokinetikai (FK) vizsgálat alapján a gyomor pH-t növelő szereknek a raltegravir farmakokinetikájára gyakorolt hatása minimálisnak bizonyult (a relatív biohasznosulás 8,8%-os csökkenése), és statisztikailag vagy klinikailag nem volt jelentős. (fokozott gyógyszer szolubilitás) HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK Etinil-ösztradiol Norelgesztromin (400 mg raltegravir naponta kétszer) Etinil-ösztradiol AUC ?2% Etinil-ösztradiol Cmax ^6% Norelgesztromin AUC ^14% Norelgesztromin Cmax ^29% Sem a raltegravir (400 mg naponta kétszer és 1200 mg naponta egyszer), sem az (ösztrogén- és/vagy progeszteron-alapú) hormonális fogamzásgátlók dózismódosítása nem szükséges. OPIOID ANALGETICUMOK metadon (400 mg raltegravir naponta kétszer) metadon AUC - metadon Cmax- Sem a raltegravir (400 mg naponta kétszer és 1200 mg naponta egyszer), sem a metadon esetében nem szükséges dózismódosítás. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A raltegravir biztonságossági profilját két, korábban már kezelt felnőtt betegek bevonásával végzett III. fázisú, randomizált klinikai vizsgálat alapján, valamint két, korábban nem kezelt felnőtt betegek bevonásával végzett III. fázisú, randomizált klinikai vizsgálat alapján határozták meg. A forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatokból és a spontán jelentésekből származó adatok szintén szerepelnek a raltegravir biztonságossági profiljában. A korábban már kezelt betegeken végzett két klinikai vizsgálat során 462 beteg az ajánlott 400 mg-os dózist kapta naponta kétszer optimalizált háttérkezeléssel kombinálva, és ez került összehasonlításra 237 beteg adataival, akik placebót kaptak optimalizált háttérkezeléssel kombinálva. A kettős-vak kezelés során a teljes utánkövetés 708 betegév volt a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirral kezelt betegek esetén és 244 betegév volt a placebót kapó betegek esetén. A korábban nem kezelt betegek esetén egy klinikai vizsgálat során 281 betegben a naponta kétszer 400 mg javasolt dózist alkalmazták 200 mg emtricitabin (+) 245 mg tenofovir-dizoproxil-fumarát fix kombinációjával együtt, s ezt hasonlították össze a 282 beteg által (lefekvés előtt) szedett 600 mg efavirenz és emtricitabin (+) tenofovir-dizoproxil-fumarát kombinációjával. A kettős-vak kezelés során a teljes követés 1104 betegév volt a naponta kétszer 400 mg raltegravirt kapó, és 1036 betegév a lefekvés előtt 600 mg efavirenzt kapó csoportban. A második vizsgálatban 797, korábban nem kezelt, HIV-1-gyel fertőzött beteg bevonásával értékelték a raltegravir hatásosságát összehasonlítva az emtricitabin (+) tenofovir-dizoproxil-fumarát kombinációjával alkalmazott raltegravirt a naponta egyszeri 1200 mg-os adagban kapó 531 beteget a naponta kétszeri 400 mg-os adagban kapó 266 beteggel. A naponta egyszer 1200 mg raltegravirt kapó betegek teljes követése 515,6 betegév, a naponta kétszer 400 mg raltegravirt kapó betegeké pedig 257,7 betegév volt. A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek 5%-os vagy ennél nagyobb gyakorisággal fordultak elő, a fejfájás, a hányinger és a hasi fájdalom voltak. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás az immunrekonstitúciós szindróma és a súlyos bőrkiütés volt. A rhabdomyolysis a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravir forgalomba hozatalát követő alkalmazás során nem gyakran jelentett mellékhatás volt. A korábban már kezelt betegekre vonatkozó összefoglaló elemzésben a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásának aránya 3,9% volt azoknál a betegeknél, akik raltegravirt és optimalizált háttérkezelést kaptak és 4,6% azoknál, akik placebót és optimalizált háttérkezelést kaptak. A korábban nem kezelt betegek esetén a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásának aránya a raltegravir + emtricitabin (+) tenofovir-dizoproxil-fumarátot kapó betegeknél 5,0%, míg az efavirenz + emtricitabin (+) tenofovir-dizoproxil-fumarátot kapó betegeknél 10,0% volt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázat tartalmazza azokat a mellékhatásokat szervrendszerek szerinti besorolásban, amelyek a vizsgálóorvosok szerint okozati összefüggésben álltak (az önmagában vagy egyéb retrovírus elleni kezeléssel kombinációban alkalmazott) raltegravirral, valamint a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során megfigyelt mellékhatásokat is. A gyakorisági kategóriák: gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások Raltegravir (önmagában vagy egyéb ART-val kombinációban adva) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori herpes genitalis, folliculitis, gastroenteritis, herpes simplex, herpesvírus-fertőzés, herpes zoster, influenza, nyirokcsomótályog, molluscum contagiosum, nasopharyngitis, felső légúti fertőzés Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott típusú daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem gyakori bőr papilloma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori anaemia, vashiányos anaemia, nyirokcsomó-fájdalom, lymphadenopathia, neutropenia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori immunrekonstitúciós szindróma, gyógyszer-túlérzékenység, túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori étvágycsökkenés Nem gyakori cachexia, diabetes mellitus, dyslipidaemia, hypercholesterinaemia, hyperglycemia, hyperlipidemia, hyperphagia, étvágynövekedés, polydipsia, testzsír rendellenesség Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások Raltegravir (önmagában vagy egyéb ART-val kombinációban adva) Pszichiátriai kórképek Gyakori különös álmok, álmatlanság, rémálmok, rendellenes viselkedés, depresszió Nem gyakori mentális zavarok, öngyilkossági kísérlet, szorongás, zavartság, lehangoltság, major depresszió, elalvási problémák, megváltozott kedélyállapot, pánikroham, alvászavar, öngyilkossági gondolatok, öngyilkos magatartás (különösen azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi anamnézisben pszichiátriai betegség szerepel) Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori szédülés, fejfájás, pszichomotoros hiperaktivitás amnesia, carpal tunnel-szindróma, cognitiv zavar, figyelemzavar, posturalis szédülés, dysgeusia, hypersomnia, hypaesthesia, letargia, memóriazavar, migrén, peripheriás neuropathia, paraesthesia, somnolentia, tensiós fejfájás, tremor, rossz alvásminőség Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori látáscsökkenés A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori Nem gyakori vertigo tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori palpitatio, sinus bradycardia, ventricularis extrasystolék Érbetegségek és tünetek Nem gyakori hőhullám, hypertonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori dysphonia, epistaxis, orrdugulás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori hasi puffadás, hasi fájdalom, hasmenés, flatulentia, hányinger, hányás, dyspepsia gastritis, hasi discomfort, felhasi fájdalom, hasi érzékenység, anorectalis discomfort, szorulás, szájszárazság, epigastrialis discomfort, erosiv duodenitis, böfögés, gastroesophagealis reflux betegség, gingivitis, glossitis, odynophagia, acut pancreatitis, pepticus fekély, végbélvérzés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori hepatitis, hepaticus steatosis, alkoholos hepatitis, májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori kiütés Nem gyakori acne, alopecia, dermatitis acneiforme, bőrszárazság, erythema, zsírvesztés az arcról, hyperhidrosis, lipoatrophia, szerzett lipodystrophia, lipohypertrophia, éjszakai izzadás, prurigo, pruritus, generalizált pruritus, macularis kiütés, maculopapularis kiütés, viszkető kiütés, bőr lesio, urticaria, xeroderma, Stevens-Johnson szindróma, gyógyszer okozta kiütés eosinophiliával és szisztémás tünetekkel (DRESS) Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások Raltegravir (önmagában vagy egyéb ART-val kombinációban adva) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori arthralgia, arthritis, hátfájás, lágyékfájdalom, mozgásszervi fájdalom, myalgia, nyakfájás, osteopenia, végtagfájdalom, tendinitis, rhabdomyolysis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori veseelégtelenség, nephritis, nephrolithiasis, nocturia, veseciszta, vesekárosodás, tubulointerstitialis nephritis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori erectilis dysfunctio, gynaecomastia, menopausalis tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Nem gyakori asthenia, fáradtság, pyrexia mellkasi discomfort érzés, hidegrázás, arc oedema, a zsírszövet mennyiségének növekedése, idegesség, általános rossz közérzet, submandibularis terime, peripheriás oedema, fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Nem gyakori emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, atípusos lymphocyták, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint, a vér trigliceridszintjének emelkedése, emelkedett lipáz-szint, a vér hasnyálmirigy-amiláz szintjének emelkedése csökkent abszolút neutrofil-szám, emelkedett alkalikus foszfatáz-szint, a vér albuminszintjének csökkenése, a vér amilázszintjének emelkedése, a vér bilirubinszintjének emelkedése, a vér emelkedett koleszterinszintje, a vér kreatininszintjének emelkedése, emelkedett vércukorszint, a vér karbamid-nitrogén-szintjének emelkedése, emelkedett kreatin-foszfokináz-szint, az éhomi vércukorszint emelkedése, cukor jelenléte a vizeletben, a high density lipoprotein szintjének emelkedése, a nemzetközi normalizált arány (INR) értékének emelkedése, a low density lipoprotein szintjének emelkedése, csökkent thrombocyta-szám, vörösvértest jelenléte a vizeletben, a derék-körfogat növekedése, súlygyarapodás, csökkent fehérvérsejtszám Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem gyakori véletlen túladagolás A kiválasztott mellékhatások leírása A naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirt értékelő vizsgálatokban a korábban már kezelt és nem kezelt, a raltegravir-kezelést egyéb antiretrovirális készítményekkel együtt elkezdő betegeknél daganatos megbetegedésekről számoltak be. Az egyes daganatos betegségek fajtái és azok aránya jellemző volt a súlyosan immunhiányos populációra. E vizsgálatok során a rák kialakulásának kockázata hasonló volt a raltegravirt és a komparátor készítményt kapó csoportokban. A raltegravir-kezelésben részesülő alanyok laboratóriumi értékeiben 2-4-es fokozatú kreatin-kináz eltérés volt tapasztalható. Jelentettek myopathiát és rhabdomyolysist. Körültekintően kell eljárni azoknál a betegeknél, akik korábban myopathiában vagy rhabdomyolysisben szenvedtek, vagy akiknél jelen van bármilyen hajlamosító tényező, beleértve az olyan más gyógyszerek használatát, amelyek ezeket az állapotokat okozhatják (lásd 4.4 pont). Jelentettek osteonecrosisos eseteket, különösképpen olyan betegeknél, akik általánosan ismert rizikófaktorokkal rendelkeztek, előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedtek vagy hosszú távú kombinált retrovírus elleni kezelésben (Combination Antiretroviral Therapy, CART) részesültek. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). A kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). A következő klinikai mellékhatások mindegyike legalább egy alkalommal súlyos formában jelentkezett: herpes genitalis, anaemia, immunrekonstitúciós szindróma, depresszió,mentális zavarok, öngyilkossági kísérlet, gastritis, hepatitis, veseelégtelenség, véletlen túladagolás. Korábban már kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során – az ok-okozati összefüggéstől függetlenül – a raltegravirt és darunavirt tartalmazó kezelési protokoll mellett gyakrabban észleltek kiütést, mint a darunavir nélkül raltegravirt vagy a raltegravir nélkül darunavirt tartalmazó kezelési protokollok esetén. A vizsgálóorvos által a gyógyszerrel összefüggésbe hozhatónak ítélt kiütés hasonló arányban fordult elő. A kiütések expozícióra korrigált aránya (minden okozati kategóriában) sorrendben 10,9, 4,2 és 3,8 volt 100 betegévre vonatkoztatva, míg a gyógyszerrel összefüggő kiütések esetében ez az arány sorrendben 2,4, 1,1 és 2,3 volt 100 betegévre vonatkoztatva. A klinikai vizsgálatokban megfigyelt kiütések súlyossága az enyhétől a közepesig terjedt, és nem eredményezte a vizsgálat felfüggesztését (lásd 4.4 pont). Hepatitis B és/vagy C vírus társfertőzésben szenvedő betegek Krónikus (de nem akut) aktív hepatitis B és/vagy C társfertőzésben szenvedő betegek részt vehettek a raltegravir III. fázisú vizsgálataiban, feltéve, hogy a vizsgálat kezdetén mért májfunkciós eredményeik nem haladták meg a normálérték felső határának ötszörösét. A korábban már kezelt betegek bevonásával végzett BENCHMRK 1 és BENCHMRK 2 (018-as és 019-es protokoll) vizsgálatokban az összes beteg 16%-a (114/699) volt társfertőzött; a korábban nem kezeltek bevonásával végzett STARTMRK (021-es protokoll) és ONCEMRK (292-es protokoll) vizsgálatokban pedig 6%-a (34/563) és 2,9%-a (23/797) volt társfertőzött. Általánosságban a raltegravir biztonságossági profilja hasonló volt a hepatitis B és/vagy C vírus társfertőzésben szenvedő betegeknél, mint a hepatitis B és/vagy C vírus társfertőzésben nem szenvedő betegeknél, habár mindkét kezelési csoporton belül a kóros AST- és ALT-értékek aránya valamivel magasabb volt a hepatitis B és/vagy a hepatitis C vírus társfertőzésben szenvedő alcsoportban. A 96. héten a korábban már kezelt betegeknél az AST, ALT vagy a teljes bilirubin kiinduláskor mért értékeinek romlását jelző II. fokú vagy annál nagyobb mértékű laboratóriumi eltérések a raltegravirral kezelt, társfertőzött betegek 29%, 34% ill. 13%-ánál jelentkeztek, míg ezek az eltérések a többi raltegravirral kezelt betegek esetében 11%, 10% ill. 9%-ban fordultak elő. A 240. héten a korábban nem kezelt betegeknél az AST, ALT vagy a teljes bilirubin kiinduláskor mért értékeinek romlását jelző II. fokú vagy annál nagyobb laboratóriumi eltérések a raltegravirral kezelt, társfertőzött betegek 22%, 44% ill. 17%-ánál jelentkeztek, míg ezek az eltérések a többi raltegravirral kezelt beteg esetében 13%, 13% ill. 5%-ban fordultak elő. Gyermekek és serdülők Az ISENTRESS 600 mg-os tabletta gyógyszerformát gyermek- és serdülőkorú betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők (2-18 éves korig) A naponta kétszer alkalmazott raltegravirt egyéb antiretrovirális szerekkel kombinációban alkalmazva 126, előzőleg már antiretrovirális kezelésben részesült, HIV-1-gyel fertőzött, 2-18 éves gyermeken és serdülőn vizsgálták az IMPAACT P1066 vizsgálatban (lásd 5.1 és 5.2 pont). A 126 betegből 96 kapta a naponta kétszer alkalmazott raltegravir javasolt dózisát. Ennél a 96 gyermeknél és serdülőnél a 48. hétig fellépő gyógyszerrel összefüggő mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága a felnőtteknél megfigyeltekhez volt hasonló. Egy beteg gyógyszerrel összefüggő klinikai mellékhatásként 3. fokozatú pszichomotoros hiperaktivitást, rendellenes viselkedést és álmatlanságot tapasztalt; egy betegnél pedig 2. fokozatú, súlyos, gyógyszerrel összefüggő allergiás kiütés lépett fel. Egy betegnél gyógyszerrel összefüggő laboratóriumi rendellenességek (4. fokozatú AST és 3. fokozatú ALT) léptek fel, melyek súlyosnak minősültek. Csecsemők és kisgyermekek (4 hetestől 2 évesnél fiatalabb korúak) A naponta kétszer alkalmazott raltegravirt egyéb antiretrovirális szerekkel kombinációban alkalmazva 26, 4 hetestől 2 évesnél fiatalabb korú, HIV-1-gyel fertőzött csecsemőnél és kisgyermeknél is vizsgálták az IMPAACT P1066 vizsgálatban (lásd 5.1 és 5.2 pont). Ennél a 26 csecsemőnél és kisgyermeknél a 48. hétig fellépő gyógyszerrel összefüggő mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekkel. Egy betegnél 3. fokozatú, súlyos, gyógyszerrel összefüggő allergiás kiütés lépett fel, amely a kezelés leállításához vezetett. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírus elleni szerek, egyéb vírus elleni készítmények, ATC kód: J05AX08. Hatásmechanizmus A raltegravir egy integráz szál transzfer inhibitor, mely a humán immundeficiencia vírus (HIV-1) ellen hatásos. A raltegravir az integráz katalitikus aktivitását gátolja. Az integráz egy HIV által kódolt enzim, amely a vírusreplikációhoz szükséges. Az integráz gátlása megakadályozza a HIV genom kovalens inzertálódását és beépülését a gazdasejt genomjába. Ha a HIV genom nem képes beépülni, akkor nem képes az új fertőző vírusrészecskék termelését irányítani, így a beépülés gátlása megakadályozza a vírusfertőzés terjedését. In vitro vírus elleni aktivitás A raltegravir 31 ? 20 nM koncentrációja a HIV-1 replikáció 95%--os gátlását (IC95) eredményezte (egy kezeletlen vírusfertőzött sejtkultúrához viszonyítva) humán T-limfoid sejtkultúrákban, amelyeket a sejtvonalhoz adaptált H9IIIB HIV-1 variánssal fertőztek meg. Emellett a raltegravir gátolta a vírusreplikációt a perifériás vérből nyert, mitogén-aktivált humán mononukleáris sejtekben, amelyeket a HIV-1 különböző primer klinikai izolátumaival fertőztek meg, köztük öt nem-B altípusból származó, illetve a reverz transzkriptáz-inhibitorokra és proteáz-inhibitorokra rezisztens izolátumokkal. Egy egyciklusos fertőzés vizsgálatban a raltegravir 23 olyan HIV izolátum által történő fertőzést gátolt meg, melyek között 5 nem-B altípusú és 5, 5-12 nM IC50 értékkel rendelkező, cirkuláló rekombináns forma volt. Rezisztencia A naponta kétszer és a naponta egyszer raltegravirt alkalmazó vizsgálatokban rezisztencia elemzéseket végeztek. A naponta kétszeri adagot alkalmazó vizsgálatokban azon vírusok nagy része, amelyeket olyan betegekből izoláltak, akik nem reagáltak a raltegravir kezelésre, a vírus két vagy több mutációjának megjelenése miatt magas szintű raltegravir rezisztenciával rendelkezett. A legtöbb vírus a 155. aminosavon (N155 H-ra változott), a 148. aminosavon (Q148 H, K vagy R-re változott) vagy a 143. aminosavon (Y143 H, C vagy R-re változott) mutatott jellegzetes mutációt, további egy vagy több integráz mutáció mellett (pl.: L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). A jellegzetes mutációk csökkentik a vírusok raltegravirral szembeni érzékenységét, és a további mutációk megjelenése a raltegravir iránti érzékenység további csökkenését eredményezi. A naponta egyszer alkalmazott adag vizsgálatában azonosított raltegravir mutációk hasonlónak bizonyultak a naponta kétszer alkalmazott adag vizsgálatában azonosítottaknak (N155H, N155H/I203M and L74M/E92Q). A rezisztencia kialakulásának esélyét csökkentő tényezők közé tartozott az alacsonyabb szintű kiindulási vírusterhelés és más aktív retrovírus elleni szerek használata. A raltegravirral szemben rezisztens mutációk általában rezisztenciát mutatnak az integráz szál transzfer inhibitor elvitegravirral szemben is. A 143. aminosavon jelentkező mutációk nagyobb rezisztenciát mutatnak a raltegravirral, mint az elvitegravirral szemben, valamint az E92Q mutáció nagyobb rezisztenciát mutat az elvitegravirral, mint a raltegravirral szemben. A 148. aminosavon mutáns vírusok egy vagy több egyéb, raltegravirra rezisztens mutációval együtt, szintén klinikailag jelentős rezisztenciát mutathatnak a dolutegravirral szemben. Klinikai tapasztalat A raltegravir hatásosságának bizonyítéka két, korábban antiretrovirális kezelést kapó, HIV-1 fertőzésben szenvedő felnőtt betegeken végzett randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, vizsgálat (BENCHMRK 1 és BENCHMRK 2, 018-as és 019-es protokoll) 96. heti adatainak elemzésein; egy antiretrovirális kezelésben korábban nem részesülő, HIV-1 fertőzésben szenvedő felnőtt betegeken végzett randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos, vizsgálat (STARTMRK, 021-es protokoll) 240. heti adatainak elemzésén; valamint egy antiretrovirális kezelésben korábban nem részesülő, HIV-1 fertőzésben szenvedő felnőtt betegeken végzett randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos, vizsgálat (ONCEMRK 292-es protokoll) 48. heti adatainak elemzésén alapult. Hatásosság Korábban már kezelt felnőtt betegek (400 mg naponta kétszer) A BENCHMRK 1 és a BENCHMRK 2 (multicentrumos, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatok) 16 éves, vagy annál idősebb HIV-fertőzött, a három retrovírus elleni csoport (nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok, nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok, proteáz inhibitorok) mindegyikében legalább egy gyógyszerre dokumentáltan rezisztens betegek esetén értékelték a naponta kétszer adott 400 mg raltegravir biztonságosságát és retrovírus elleni aktivitását a placebóval szemben optimalizált háttérkezelés mellett. A randomizálás előtt az optimalizált háttérterápiát a vizsgálóorvos a beteg terápiás anamnézise, valamint a kiindulási genotípusos és fenotípusos vírusrezisztencia teszt eredményei alapján választotta ki. A betegek demográfiai jellemzői (nem, kor és rassz) és kiindulási értékeik hasonlóak voltak a naponta kétszer 400 mg ralegravirt kapó és a placebo-kezelésben részesülő csoportban. A betegek előzetesen használt retrovírus elleni gyógyszereinek száma 12 (középérték), a kezelés időtartama pedig 10 év (középérték) volt. Az optimalizált háttérkezelés alatt használt retrovírus elleni kezelések száma 4 (középérték) volt. A 48. heti és 96. heti elemzések eredményei A BENCHMRK 1 és BENCHMRK 2 vizsgálatban az ajánlott naponta kétszer 400 mg raltegravirt kapó betegek összesített, tartós eredményeit (48. és 96. hét) a 2. táblázat tartalmazza. 2. táblázat Hatásossági eredmények a 48. és 96. héten BENCHMRK 1 és 2 összesítve Paraméter 48. hét 96. hét Raltegravir 400 mg naponta kétszer + optimalizált háttérterápia (N = 462) Placebo + optimalizált háttér- terápia (N = 237) Raltegravir 400 mg naponta kétszer + optimalizált háttérterápia (N = 462) Placebo + optimalizált háttér- terápia (N = 237) HIV-RNS < 400 kópia/ml, a betegek %-a (95%-os CI) Minden beteg† 72 (68, 76) 37 (31, 44) 62 (57, 66) 28 (23, 34) Kiindulási értékek‡ HIV-RNS > 100 000 kópia/ml 62 (53, 69) 17 (9, 27) 53 (45, 61) 15 (8, 25) ? 100 000 kópia/ml 82 (77, 86) 49 (41, 58) 74 (69, 79) 39 (31, 47) CD4-szám ? 50 sejt/mm3 61 (53, 69) 21 (13, 32) 51 (42, 60) 14 (7, 24) > 50 és ? 200 sejt/mm3 80 (73, 85) 44 (33, 55) 70 (62, 77) 36 (25, 48) > 200 sejt/mm3 83 (76, 89) 51 (39, 63) 78 (70, 85) 42 (30, 55) Érzékenységi Érték (GSS) § 0 52 (42, 61) 8 (3, 17) 46 (36, 56) 5 (1, 13) 1 81 (75, 87) 40 (30, 51) 76 (69, 83) 31 (22, 42) 2 és afelett 84 (77, 89) 65 (52, 76) 71 (63, 78) 56 (43, 69) HIV-RNS < 50 kópia/ml, a betegek %-a (95%-os CI) Minden beteg† 62 (57, 67) 33 (27, 39) 57 (52, 62) 26 (21, 32) Kiindulási értékek‡ HIV-RNS > 100 000 kópia/ml 48 (40, 56) 16 (8, 26) 47 (39, 55) 13 (7, 23) ? 100 000 kópia/ml 73 (68, 78) 43 (35, 52) 70 (64, 75) 36 (28, 45) CD4-szám ? 50 sejt/mm3 50 (41, 58) 20 (12, 31) 50 (41, 58) 13 (6, 22) > 50 és ? 200 sejt/mm3 67 (59, 74) 39 (28, 50) 65 (57, 72) 32 (22, 44) > 200 sejt/mm3 76 (68, 83) 44 (32, 56) 71 (62, 78) 41 (29, 53) Érzékenységi Érték (GSS) § 0 45 (35, 54) 3 (0, 11) 41 (32, 51) 5 (1, 13) 1 67 (59, 74) 37 (27, 48) 72 (64, 79) 28 (19, 39) 2 és afelett 75 (68, 82) 59 (46, 71) 65 (56, 72) 53 (40, 66) BENCHMRK 1 és 2 összesítve Paraméter 48. hét 96. hét Raltegravir 400 mg naponta kétszer + optimalizált háttérterápia (N = 462) Placebo + optimalizált háttér- terápia (N = 237) Raltegravir 400 mg naponta kétszer + optimalizált háttérterápia (N = 462) Placebo + optimalizált háttér- terápia (N = 237) Átlagos CD4 sejt változás (95%-os CI), sejt/mm3 Minden beteg‡ 109 (98, 121) 45 (32, 57) 123 (110, 137) 49 (35, 63) Kiindulási értékek‡ HIV-RNS > 100 000 kópia/ml 126 (107, 144) 36 (17, 55) 140 (115, 165) 40 (16, 65) ? 100 000 kópia/ml 100 (86, 115) 49 (33, 65) 114 (98, 131) 53 (36, 70) CD4-szám ? 50 sejt/mm3 121 (100, 142) 33 (18, 48) 130 (104, 156) 42 (17, 67) > 50 és ? 200 sejt/mm3 104 (88, 119) 47 (28, 66) 123 (103, 144) 56 (34, 79) > 200 sejt/mm3 104 (80, 129) 54 (24, 84) 117 (90, 143) 48 (23, 73) Érzékenységi Érték (GSS) § 0 81 (55, 106) 11 (4, 26) 97 (70, 124) 15 (-0, 31) 1 113 (96, 130) 44 (24, 63) 132 (111, 154) 45 (24, 66) 2 és afelett 125 (105, 144) 76 (48, 103) 134 (108, 159) 90 (57, 123) † A vizsgálatból kiesők sikertelennek számítottak: azokat a betegeket, akik a vizsgálat befejezése előtt abbahagyták a kezelést, sikertelennek nyilvánították. A reagáló betegek százalékát és a hozzá tartozó 95% konfidencia intervallumot közölték. ‡ A 400 és 50 kópia/ml alatti HIV-RNS százalékos arányának prognosztikai tényezők szerinti elemzésébe a betegeket virológiai hatástalanság esetén is beszámították. Az átlagos CD4-változások számításakor virológiai hatástalanság esetén a kiindulási értékeket vették figyelembe. § A Genotípusos Érzékenységi Érték az optimális háttérkezelés részeként adott összes antivirális gyógyszer száma, amelyekkel szemben a betegből izolált vírus genotípusos szenzitivitást mutatott a genotípusos rezisztenciavizsgálatok alapján. . Az enfuvirtid használatát az optimalizált háttérkezelésben enfuvirtid-naiv betegek körében az optimalizált háttérkezelés egy aktív gyógyszereként vették figyelembe. Hasonlóképpen a darunavir használatát az optimalizált háttérkezelésben darunavir-naív betegek körében az optimalizált háttérkezelés egy aktív gyógyszereként vették figyelembe. A raltegravir (a vizsgálatot be nem fejezők esetében hatástalanságként feldolgozva) a 16. héten a betegek 61,7%-ánál, a 48. héten a betegek 62,1%-ánál és a 96. héten a betegek 57,0%-ánál ért el HIV RNS< 50 kópia/ml értékű virológiai választ. Néhány betegnél a 16. és 96. hét között viralis rebound lépett fel. A hatástalansággal összefüggő tényezők közé tartozik a magas kiindulási vírusterhelés és olyan optimalizált háttérkezelés, mely nem tartalmazott legalább egy potens hatóanyagot. Áttérés a raltegravirra (400 mg naponta kétszer) A SWITCHMRK 1 és 2 (032-es és 033-as protokollok) vizsgálatokban olyan HIV-fertőzött betegeket vizsgáltak, akik 200 mg lopinavirből + 50 mg ritonavirből (naponta kétszer 2 tabletta) és legalább 2 nukleozid reverz transzkriptáz-gátlóból álló szuppresszív kezelésben részesültek (szűréskor mért HIV RNS értékük < 50 kópia/ml volt; és > 3 hónapja nem kellett változtatni a kezelési tervüket). Őket 1:1 arányban a következőképpen randomizálták: az egyik csoport folytatta, a naponta kétszer 2 tabletta lopinavir + ritonavir szedését (n=174 és n=178), a másik csoport a lopinavir + ritonavir helyett naponta kétszer 400 mg raltegravirt kapott (n=174 és n=176). Nem kerültek kizárásra azok a betegek sem, akiknél előzőleg virológiai hatástalanságot figyeltek meg, és az előzetes antiretrovirális kezelések számát sem korlátozták. E vizsgálatokat a 24. héten elvégzett elsődleges hatásossági elemzést követően leállították, mivel nem tudták kimutatni a raltegravirnak a lopinavir + ritonavir kombinációval szembeni non-inferioritását. A két vizsgálat adatai alapján a 24. héten a HIV RNS szuppresszió (kevesebb, mint 50 kópia/ml) a raltegravir-csoportban a betegek 84,4%-ban, míg a lopinavir + ritonavir-csoportban a betegek 90,6%-ában maradt fenn (a vizsgálatot be nem fejezők=hatástalanság). A raltegravir két másik aktív hatóanyaggal történő együttes alkalmazásának szükségességéről lásd a 4.4 pontot. Korábban nem kezelt felnőtt betegek (400 mg naponta kétszer) A STARTMRK (egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos) vizsgálat olyan HIV-fertőzött betegekben értékelte a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravir biztonságosságát és antiretrovirális aktivitását lefekvéskor bevett 600 mg efavirenzzel összehasonlítva, akik > 5000 kópia/ml HIV RNS értékkel bírtak, és előzőleg nem részesültek ilyen irányú kezelésben (mindkét szert emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-fumarát kombinációval alkalmazva.). A randomizációs besorolás a HIV RNS-szintek felmérése (?50 000 kópia/ml; és > 50 000 kópia/ml), ill. a hepatitis B vagy C státusz (pozitív vagy negatív) alapján történt. A betegek demográfiai jellemzői (nem, kor és rassz) és kiindulási értékeik hasonlóak voltak a naponta kétszer 400 mg raltegravirt kapó és a lefekvés előtt 600 mg efavirenz-t kapó csoportban. A 48. heti és 240. heti elemzések eredményei Az elsődleges hatásossági végpontra vonatkozóan, azon betegek százalékos aránya, akik a 48. héten elérték a HIV RNS < 50 kópia/ml értéket, 241/280 (86,1%) volt a raltegravirt kapó csoportban, és 230/281 (81,9%) az efavirenzt kapó csoportban. Az (raltegravir-efavirenz) kezelések közti különbség 4,2% volt 95%-os CI (-1,9, 10,3) mellett, mely bizonyítja, hogy a raltegravir non-inferior az efavirenzhez viszonyítva (non-inferioritás p-érték < 0,001). A 240. héten az (raltegravir-efavirenz) kezelések közti különbség 9,5% volt 95%-os CI (1,7, 17,3) mellett. A STARTMRK vizsgálat során a javasolt naponta kétszer 400 mg raltegravir dózist kapó betegek 48. heti és 240. heti eredményei a 3. táblázatban találhatóak. 3. táblázat Hatásossági eredmények a 48. és 240. héten STARTMRK vizsgálat Paraméter 48. hét 240. hét Raltegravir 400 mg naponta kétszer (N = 281) Efavirenz 600 mg lefekvés előtt (N = 282) Raltegravir 400 mg naponta kétszer (N = 281) Efavirenz 600 mg lefekvés előtt (N = 282) HIV-RNS < 50 kópia/ml, a betegek %-a (95%-os CI) Minden beteg† 86 (81, 90) 82 (77, 86) 71 (65, 76) 61 (55, 67) Kiindulási értékek‡ HIV-RNS > 100 000 kópia/ml 91 (85, 95) 89 (83, 94) 70 (62, 77) 65 (56, 72) ? 100 000 kópia/ml 93 (86, 97) 89 (82, 94) 72 (64, 80) 58 (49, 66) CD4-szám ? 50 sejt/mm3 84 (64, 95) 86 (67, 96) 58 (37, 77) 77 (58, 90) > 50 és ? 200 sejt/mm3 89 (81, 95) 86 (77, 92) 67 (57, 76) 60 (50, 69) > 200 sejt/mm3 94 (89, 98) 92 (87, 96) 76 (68, 82) 60 (51, 68) B-törzs vírus altípus 90 (85, 94) 89 (83, 93) 71 (65, 77) 59 (52, 65) Nem B-törzs 96 (87, 100) 91 (78, 97) 68 (54, 79) 70 (54, 82) Átlagos CD4 sejt változás (95%-os CI), sejt/mm3 Minden beteg† 189 (174, 204) 163 (148, 178) 374 (345, 403) 312 (284, 339) Kiindulási értékek‡ HIV-RNS > 100 000 kópia/ml 196 (174, 219) 192 (169, 214) 392 (350, 435) 329 (293, 364) ? 100 000 kópia/ml 180 (160, 200) 134 (115, 153) 350 (312, 388) 294 (251, 337) CD4-szám ? 50 sejt/mm3 170 (122, 218) 152 (123, 180) 304 (209, 399) 314 (242, 386) > 50 és ? 200 sejt/mm3 193 (169, 217) 175 (151, 198) 413 (360, 465) 306 (264, 348) > 200 sejt/mm3 190 (168, 212) 157 (134, 181) 358 (321, 395) 316 (272, 359) B-törzs vírus altípus 187 (170, 204) 164 (147, 181) 380 (346, 414) 303 (272, 333) Nem B-törzs 189 (153, 225) 156 (121, 190) 332 (275, 388) 329 (260, 398) † A vizsgálatból kiesők sikertelennek számítottak: azokat a betegeket, akik a vizsgálat befejezése előtt abbahagyták a kezelést, sikertelennek nyilvánították. A reagáló betegek százalékát és a hozzá tartozó 95%-os konfidencia intervallumot közölték. ‡ A 400 és 50 kópia/ml alatti HIV-RNS százalékos arányának prognosztikai tényezők szerinti elemzésébe a betegeket virológiai hatástalanság esetén is beszámították. Az átlagos CD4 sejt-változások számításakor virológiai hatástalanság esetén a kiindulási értékeket vették figyelembe. Megjegyzés: Az elemzés az összes rendelkezésre álló adaton alapul. A raltegravirt és az efavirenzt emtricitabinnel (+) tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együtt alkalmazták. Korábban nem kezelt felnőtt betegek (1200 mg [2 x 600 mg] naponta egyszer) A korábban nem kezelt, HIV RNS > 1000 kópia/ml értékkel rendelkező HIV-fertőzött betegek bevonásával végzett ONCEMRK (multicentrikus, randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos) vizsgálat a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir + emtricitabin (+) tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát és antiretrovirális aktivitását értékelte az emtricitabin (+) tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kombinációban naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirhoz képest. A randomizációs besorolás a HIV RNS-szintek felmérése (?100 000 kópia/ml; és > 100 000 kópia/ml), ill. a hepatitis B vagy C státusz (pozitív vagy negatív) alapján történt. A betegek demográfiai jellemzői (nem, kor és rassz) és kiindulási értékeik hasonlóak voltak a naponta egyszer 1200 mg raltegravirt kapó és a naponta kétszer 400 mg raltegravirt kapó csoportban. A 48. heti elemzések eredményei Az elsődleges hatásossági végpontra vonatkozóan, azon betegek százalékos aránya, akik a 48. héten el | 
