Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció/infúzió. Tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Az oldatos injekció / infúzió milliliterenként 60 millió nemzetközi egység [NE] (600 µg) filgrasztimot tartalmaz. Ratiograstim 30 millió NE/0,5 ml oldatos injekció / infúzió 30 millió NE (300 µg) filgrasztimot tartalmaz 0,5 ml oldatos injekcióban/infúzióban minden egyes előretöltött fecskendő. Ratiograstim 48 millió NE/0,8 ml oldatos injekció / infúzió 48 millió NE (480 µg) filgrasztimot tartalmaz 0,8 ml oldatos injekcióban/infúzióban minden egyes előretöltött fecskendő. A filgrasztimot (rekombináns metionil humán granulocytakolónia-stimuláló faktor) Escherichia coli K802 baktériumtörzsben, rekombináns DNS-technológiával állítják elő. Ismert hatású segédanyag: 50 mg szorbit milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Jégecetsav Nátrium-hidroxid Szorbit (E420) Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Ratiograstim a neutropenia időtartamának és a lázas neutropenia előfordulásának csökkentésére javallt a rosszindulatú folyamatok (a krónikus myeloid leukaemia és a myelodysplasiás szindrómák kivételével) miatt a szokásos citotoxikus kemoterápiával kezelt betegeknél, valamint a neutropenia időtartamának csökkentésére javallt azoknál a myeloablativ terápiában, majd azt követően csontvelő- átültetésben részesülő betegeknél, akiknél figyelembe kell venni a hosszan tartó, súlyos neutropenia fokozott kockázatát. A filgrasztim biztonságossága és hatásossága a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteknél és gyermekeknél hasonló. A Ratiograstim a perifériás vér progenitor sejtjeinek (PBPC) mobilizálására is javallt. Súlyos kongenitális, ciklikus vagy idiopátiás neutropeniában szenvedő felnőtt és gyermek betegek esetében, akiknek abszolút neutrofilszáma ? 0,5×109/l, és akik anamnézisében súlyos vagy visszatérő fertőzések szerepelnek, a Ratiograstim hosszú távú alkalmazása a neutrofilszám emelésére és a fertőzésekhez kapcsolódó események előfordulásának, illetve időtartamának csökkentésére javasolt. A Ratiograstim előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél a tartós neutropenia (abszolút neutrofilszám kevesebb vagy egyenlő 1,0×109/l) kezelésére, a bakteriális fertőzések kockázatának csökkentésére javallt, ha a neutropenia egyéb kezelési lehetőségei nem megfelelőek. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A filgrasztim-kezelés kizárólag olyan onkológiai centrummal való együttműködésben adható, ahol megfelelő tapasztalattal rendelkeznek a granulocytakolónia-stimuláló faktorral (G-CSF) végzett kezelések, illetve a hematológia terén, és ahol megfelelő diagnosztikai lehetőségek állnak rendelkezésre. A mobilizáció és apheresis eljárásokat ezen a szakterületen bizonyítottan megfelelő tapasztalattal rendelkező onkológiai-hematológiai centrumokkal együttműködésben kell végrehajtani, ahol a haemopoetikus progenitor sejtek monitorozása korrekt módon elvégezhető. Szokásos citotoxikus kemoterápia Adagolás A filgrasztim javasolt dózisa 0,5 millió NE (5 µg)/testtömegkg/nap. A filgrasztim első dózisát legkevesebb 24 órával a citotoxikus kemoterápia befejezése után lehet beadni. Randomizált klinikai vizsgálatokban 23 millió NE (230 µg)/m2/nap (4,0-8,4 µg/ttkg/nap) szubktuán beadott dózisokat alkalmaztak. A filgrasztimot naponta kell adni mindaddig, amíg a várt legalacsonyabb neutrofilszámon túljutva a neutrofilszám normalizálódik. Szolid tumorok, lymphomák és lymphoid leukaemia szokásos kemoterápiáját követően várható, hogy az ezeknek a feltételeknek megfelelő kezelési időtartam akár 14 nap is lehet. Akut myeloid leukaemia indukciós és konszolidáló kezelése után a kezelés időtartama az alkalmazott citotoxikus kemoterápia típusától, dózisától és ütemezésétől függően lényegesen hosszabb lehet (akár 38 nap is). Citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél tipikus jelenség, hogy a filgrasztim terápia megkezdése után 1-2 nappal a neutrofilszám átmenetileg emelkedik. A tartós terápiás válasz érdekében azonban a filgrasztim adagolását mindaddig nem szabad abbahagyni, amíg a neutrofilszám a várható legalacsonyabb számról emelkedni nem kezd, és el nem éri a normál értéket. Nem ajánlott a filgrasztim-terápiát idő előtt, a várható legalacsonyabb neutrofilszám elérését megelőzően abbahagyni. Az alkalmazás módja A filgrasztim alkalmazható naponta beadott subcutan injekció, vagy ugyancsak naponta, 30 perc alatt beadott 5%-os glükóz oldattal hígított intravénás oldatos infúzió formájában (lásd 6.6 pont). Legtöbb esetben a subcutan beadási mód részesítendő előnyben. Egy egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatból származó néhány bizonyíték arra utal, hogy az intravénás adagolás csökkentheti a hatástartamot. Ennek az eredménynek a többszörös dózisok alkalmazására vonatkozó klinikai jelentősége nem tisztázott. A beadás módja az adott beteg klinikai állapotától kell, hogy függjön. Myeloablativ terápiát követően csontvelő átültetésben részesülő betegek Adagolás A filgrasztim ajánlott kezdő dózisa 1,0 millió NE (10 µg)/ttkg/nap. A filgrasztim első dózisát legkevesebb 24 órával a citotoxikus terápia vagy a csontvelő-infúzió után lehet beadni. Amint a neutrofilszám túljutott a legalacsonyabb értéken, a filgrasztim napi dózisát a neutrofil válaszhoz igazodva kell meghatározni, az alábbiak szerint: Neutrofilszám Filgrasztim dózis beállítása >1,0×109/l három egymást követő napon keresztül A dózis 0,5 millió NE (5 µg)/ttkg/nap dózisra csökkentendő Ezt követően, ha az abszolút neutrofilszám >1,0×109/l marad további három napon át A filgrasztim-kezelést fel kell függeszteni Amennyiben az abszolút neutrofilszám <1,0×109/l értékre csökken a kezelési periódus alatt, a filgrasztim dózisát a fenti lépéseknek megfelelően újra meg kell emelni. ANC = abszolút neutrofilszám Az alkalmazás módja A filgrasztim alkalmazható 30 perc, illetve 24 óra alatt beadott intravénás infúzió vagy 24 órás folyamatos subcutan infúzió formájában. A filgrasztimot 20 ml, 5%-os glükózoldatos infúzióval kell hígítani (lásd 6.6 pont). PBPC-k mobilizálására mieloszuppresszív vagy myeloablativ terápia után autológ PBPCtranszplantáción áteső betegeknél Adagolás Monoterápiában alkalmazott filgrasztim PBPC-mobilizáláshoz ajánlott dózisa 1,0 millió NE (10 µg)/ttkg/nap, 5-7 egymást követő napon át. A leukapheresis időzítése: 1 vagy 2 leukapheresis az 5. és 6. napon gyakran elegendő. Egyéb körülmények között további leukapheresisek elvégzése válhat szükségessé. A filgrasztim adagolását az utolsó leukapheresisig kell folytatni. A filgrasztim ajánlott dózisa mieloszuppresszív kemoterápiát követő PBPC-mobilizáláshoz 0,5 millió NE (5 µg)/ttkg/ nap, a kemoterápia befejezése utáni első naptól kezdve, egészen addig, amíg a várt legalacsonyabb neutrofilszám elérése után a neutrofilszám visszatér a normális tartományba. A leukapheresist abban a periódusban célszerű végezni, amikor az abszolút neutrofilszám <0,5×109/lről >5,0×109/l-re emelkedik. Azoknál a betegeknél, akik előzőleg nem részesültek extenzív kemoterápiában, gyakran egy leukapheresis is elegendő. Egyéb körülmények között további leukapheresisek elvégzése javasolt. Az alkalmazás módja PBPC-mobilizáció céljára önmagában alkalmazott filgrasztim: A filgrasztim alkalmazható 24 óra alatt beadott folyamatos subcutan infúzió vagy subcutan injekció formájában. Infúziós beadás esetén a filgrasztimot 20 ml, 5%-os glükózoldatos infúzióval kell hígítani (lásd 6.6 pont). Myelosuppressiv kemoterápiát követő PBPC-mobilizáláshoz alkalmazott filgrasztim: A filgrasztimot subcutan injekcióban kell alkalmazni. PBPC-mobilizálására normál donorokon allogén PBPC transzplantációja előtt Adagolás Normál donorokon végzett PBPC-mobilizáció céljából a filgrasztimot 1,0 millió NE (10 µg)/ttkg/nap dózisban kell adni, 4-5 egymást követő napon. A leukapheresist az 5. napon kell elkezdeni és szükség szerint a 6. napig kell folytatni, a 4×106 CD34+-sejt/recipiens testtömegkilogramm-érték elérésre érdekében. Az alkalmazás módja A filgrasztimot subcutan injekcióban kell alkalmazni. Súlyos krónikus neutropeniában (SCN) szenvedő betegek Adagolás Kongenitális neutropenia Az ajánlott kezdő dózis 1,2 millió NE (12 µg)/ttkg/nap, egyszeri vagy megosztott dózisban. Idiopátiás vagy ciklikus neutropenia Az ajánlott kezdő dózis 0,5 millió NE (5 µg)/ttkg/nap, egyszeri vagy megosztott dózisban. Dózismódosítás A filgrasztimot naponta, szubkután injekcióban kell beadni egészen addig, amíg a neutrofilszám tartósan 1,5×109/l fölé emelkedik. A terápiás válasz elérését követően a minimális hatásos dózist kell beállítani, amely képes ezt a szintet fenntartani. A megfelelő neutrofilszám fenntartásához tartós napi adagolás szükséges. Egy-két hetes kezelést követően, a neutrofil választól függően a kezdő dózis megkettőzhető vagy felezhető. Ezután a dózis 1-2 hetente egyénileg úgy módosítható, hogy fenntartható legyen az 1,5×109/l és 10×109/l közötti átlagos neutrofilszám. Súlyos fertőzésben szenvedő betegek esetében megfontolandó a gyorsabb ütemű dózisnövelés. Klinikai vizsgálatokban a terápiás választ mutató betegek 97%-a komplett választ adott ?2,4 millió NE (24 µg)/ttkg/ nap dózis adagolása esetén. A 2,4 millió NE (24 µg)/ttkg/nap dózisnál nagyobb dózisban alkalmazott filgrasztim hosszú távú biztonságosságát nem vizsgálták SCN-ben szenvedő betegeknél. Az alkalmazás módja Kongenitális, idiopátiás vagy ciklikus neutropenia: A filgrasztimot subcutan injekcióban kell alkalmazni. HIV-fertőzött betegek Adagolás Neutropenia megszüntetése A filgrasztim ajánlott kezdő dózisa 0,1 millió NE (1 µg)/ttkg/nap. A dózis a maximális 0,4 millió NE (4 µg)/ttkg/nap dózisig emelhető, egészen addig, amíg a normális neutrofilszámot elérik és ez fenntartható (abszolút neutrofilszám >2,0×109/l). Klinikai vizsgálatokban a betegek >90%-a reagált ezekre a dózisokra, a neutropenia átlagosan 2 nap alatt megszűnt. A betegek kis hányadánál (<10%) maximum 1,0 millió NE (10 µg)/ttkg/nap dózisig kellett emelni a dózisokat a neutropenia megszüntetéséhez. A normális neutrofilszám fenntartása Ha sikerült a neutropeniát megszüntetni, meg kell határozni azt a minimális hatékony dózist, amellyel a normális neutrofilszám fenntartható. Kezdeti dózismódosításra kétnaponta 30 millió NE (300 µg)/nap ajánlott. A beteg abszolút neutrofilszámának értékétől függően további dózismódosításra lehet szükség annak érdekében, hogy a neutrofilszám >2,0×109/l értéken tartható legyen. Klinikai vizsgálatokban 30 millió NE (300 µg)/nap dózist kellett adni hetente 1-7 napon keresztül az abszolút neutrofilszám >2,0×109/l értékének fenntartására; a medián adagolási gyakoriság hetente 3 nap volt. Az abszolút neutrofilszám >2,0×109/l értékének fenntartásához tartós adagolásra lehet szükség. Az alkalmazás módja Neutropenia megszüntetése vagy a normál neutrofilszám fenntartása: a filgrasztimot subcutan injekcióban kell beadni. Különleges betegcsoportok Idősek A filgrasztimmal végzett klinikai vizsgálatokban csupán kis számban vettek részt idős betegek, azonban ebben az életkorcsoportban nem végeztek speciális vizsgálatokat, ezért nem adhatók specifikus adagolási javaslatok. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek Súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a filgrasztim hasonló farmakokinetikai és farmakodinámiás profillal rendelkezik, mint az ép vese- és májműködésű egyének esetében. Ilyen körülmények között nincs szükség dózismódosításra. Gyermekgyógyászati alkalmazás SCN-ben és daganatok kezelése során Az SCN vizsgálati programban résztvevő betegek 65%-a 18 éven aluli volt. A kezelés hatásossága egyértelmű volt ebben a korcsoportban, amelyben főként kongenitális neutropeniában szenvedő betegek voltak. SCN-nel kezelt gyermekgyógyászati betegekre vonatkozóan a biztonságossági profilban nem volt különbség. Gyermekgyógyászati betegek klinikai vizsgálatából származó adatok azt jelzik, hogy a filgrasztim biztonságossága és hatásossága hasonló a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttek és gyermekek körében. A gyermekeknek ajánlott adagolás megegyezik a mieloszuppresszív citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttek dózisaival. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Különleges figyelmeztetések és óvintézkedések valamennyi javallat esetében Túlérzékenység Filgrasztimmal kezelt betegeknél beszámoltak a terápia kezdetén vagy a későbbiekben jelentkező túlérzékenységről, beleértve az anafilaxiás reakciókat is. A Ratiograstimet végleg le kell állítani a klinikailag jelentős túlérzékenységet mutató betegeknél. A filgrasztim nem adható azoknak a betegeknek, akiknek kórtörténetében filgrasztimmal vagy pegfilgrasztimmal szembeni túlérzékenység szerepel. Pulmonalis mellékhatások G-CSF alkalmazása után a tüdőt érintő mellékhatásokról, főként interstitialis tüdőbetegségről számoltak be. Nagyobb lehet a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél a közelmúltban tüdőinfiltrátumot vagy pneumoniát diagnosztizáltak. A pulmonalis tünetek, pl. köhögés, láz és dyspnoe fellépése a tüdőinfiltrátum radiológiai tüneteinek kíséretében, valamint a légzésfunkció romlása, az akut respiratorikus distress szindróma (ARDS) előzetes jelei lehetnek. Ilyen esetben a filgrasztim-terápiát fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell biztosítani. Glomerulonephritis Filgrasztimot és pegfilgrasztimot kapó betegeknél glomerulonephritisről számoltak be. A glomerulonephritis általában rendeződött a dózis csökkentése vagy a filgrasztim, illetve pegfilgrasztim adagolásának megszüntetése után. A vizeletvizsgálat rendszeres elvégzése javasolt. Kapilláris szivárgás szindróma Granulocytakolónia-stimuláló faktor (G-CSF) alkalmazását követően kapilláris szivárgás szindrómáról - ami késve kezdett kezelés esetén életveszélyes lehet - számoltak be, amelyet hypotonia, hypalbuminaemia, oedema és haemoconcentratio jellemez. Azok a betegek, akiknél kialakulnak a kapilláris szivárgás szindróma tünetei, gondos monitorozást igényelnek, és standard, tüneti terápiában kell részesíteni őket, beleértve esetleg szükséges intenzív ellátást is (lásd 4.8 pont). Splenomegalia és lépruptura Általában tünetmentes lépmegnagyobbodásról és lépruptura eseteiről számoltak be a filgrasztim betegeknek és egészséges donoroknak történő beadását követően. A lépruptura néhány esetben halálos kimenetelű volt. Ezért a lép méretét gondosan monitorozni kell (pl. fizikális vizsgálattal, ultrahanggal). Mérlegelni kell a lépruptura diagnózisát azoknál a donoroknál és/vagy betegeknél, akik bal felhasi vagy bal vállcsúcsi fájdalomról számolnak be. A filgrasztim dózisának csökkentése lassította vagy megállította a további lépmegnagyobbodást a súlyos krónikus neutropeniás betegeknél, és a betegek 3%-ánál splenectomiára volt szükség. Malignus sejtnövekedés A granulocytakolónia-stimuláló faktor in vitro serkentheti a myeloid sejtek növekedését és hasonló hatás is megfigyelhető egyes nonmyeloid sejtben in vitro. Myelodysplasiás szindróma vagy krónikus myeloid leukaemia A filgrasztim alkalmazásának biztonságossága és hatásossága nem bizonyított myelodysplasiás szindrómában vagy krónikus myeloid leukaemiában szenvedő betegek esetén. Filgrasztim adása ilyen esetekben nem javasolt. A krónikus myeloid leukaemia blasztos transzformációja és az akut myeloid leukaemia diagnózisa között fokozott odafigyeléssel kell különbséget tenni. Akut myeloid leukaemia Mivel a szekunder AML-ben szenvedő betegekkel kapcsolatosan csak korlátozott számú biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adat áll rendelkezésre, a filgrasztimot ilyen esetekben különös körültekintéssel kell alkalmazni. A filgrasztim alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát az 55 évesnél fiatalabb, jó citogenetikával [t(8;21), t(15;17) és inv(16)] rendelkező de novo AML betegeknél nem határozták meg. Thrombocytopenia A filgrasztimot kapó betegeknél thrombocytopeniáról számoltak be. Emiatt a vérlemezkeszám szoros monitorozása szükséges, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Súlyos krónikus neutropeniában szenvedő betegeknél, akiknél thrombocytopenia alakul ki (vérlemezkeszám < 100 × 109/l), megfontolandó a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy a filgrasztim dózisának csökkentése. Leukocytosis A 0,3 millió NE/ttkg/nap (3 µg/ttkg/nap) filgrasztim-dózisnál nagyobb dózist kapó daganatos betegek kevesebb, mint 5%-ánál észleltek 100×109/l vagy ennél magasabb fehérvérsejtszámot. Az ilyen fokú leukocytosissal közvetlen összefüggést mutató nemkívánatos hatásokról nem számoltak be. A súlyos leukocytosishoz köthető potenciális kockázatokra való tekintettel azonban a filgrasztimterápia alatt rendszeresen ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot. Ha a várt legalacsonyabb értéket követően a fehérvérsejtszám meghaladja az 50×109/l értéket, a filgrasztim-kezelést haladéktalanul fel kell függeszteni. Ugyanakkor a filgrasztim PBPC-mobilizálásra történő alkalmazásakor a filgrasztimkezelést csak akkor kell megszakítani, vagy a dózist csökkenteni, ha a fehérvérsejtek száma >70×109/l-re emelkedik. Immunogenitás Ahogy minden terápiás protein esetén, ez esetben is fennáll az immunogenitás esélye. A filgrasztim elleni antitestképződés aránya általában alacsony. Kötő antitestek megjelennek, ahogy ez minden biológiai készítménynél várható, eddig azonban nem jártak neutralizáló aktivitással. Aortitis Egészséges önkénteseknél és daganatos betegeknél a G-CSF alkalmazását követően aortitist jelentettek. Az észlelt tünetek közé tartozott a láz, a hasi fájdalom, a rossz közérzet, a hátfájás és emelkedett gyulladásos markerek (pl. C-reaktív fehérje és fehérvérsejtszám). Az aortitist a legtöbb esetben CT-vizsgálattal diagnosztizálták, és a G-CSF adásának leállítása után rendeződött (lásd még 4.8 pont). Különleges figyelmeztetések és óvintézkedések kísérőbetegségek esetén Különleges óvintézkedések a sarlósejtes jelleg hordozóinál és a sarlósejtes anaemiában szenvedőknél Sarlósejtes jelleget hordozó vagy sarlósejtes anémiában szenvedő betegeknél a filgrasztim alkalmazás során sarlósejtes krízisről számoltak be, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt. A kezelőorvosoknak elővigyázatosnak kell lenniük, amikor a filgrasztimot sarlósejtes jelleget hordozó vagy sarlósejtes anémiában szenvedő betegeknek rendelik. Osteoporosis A csontsűrűség ellenőrzése válhat szükségessé azoknál a betegeknél, akik fennálló osteoporoticus csontbetegségekben is szenvednek, és a filgrasztimot 6 hónapnál hosszabb ideig kapják. Különleges óvintézkedések daganatos betegeknél A filgrasztim nem alkalmazható a citotoxikus kemoterápia dózisának a szokásos adagolási tartomány fölé történő emeléséhez. A nagy dózisú kemoterápiával járó kockázatok A nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegek kezelésekor különösen óvatosan kell eljárni, mivel nem mutattak ki fokozott tumor-ellenes hatékonyságot, az emelt dózisú kemoterápiás szerek viszont súlyosabb toxicitást idézhetnek elő, pl. szív-, tüdő-, neurológiai és bőrtüneteket (kérjük, tanulmányozza az alkalmazott kemoterápiás szer alkalmazási előírását). A kemoterápia hatása a vörösvértestekre és a vérlemezkékre A filgrasztim-kezelés önmagában nem zárja ki a myelosuppressiv kemoterápia miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel a beteg nagyobb kemoterápiás dózisokat kaphat (pl. az előírás szerinti teljes dózist), a beteg a thrombocytopenia és anaemia fokozottabb kockázatának lehet kitéve. Javasolt a vérlemezkeszám és a hematokrit-érték rendszeres ellenőrzése. Különleges óvatosság szükséges olyan kemoterápiás készítmények alkalmazásakor, melyek mono- és kombinációs terápiában egyaránt ismerten súlyos thrombocytopeniát okoznak. A filgrasztim által mobilizált PBPC-k alkalmazása kimutatottan csökkenti a myelosuppressiv vagy myeloablativ kemoterápiát követő thrombocytopenia súlyosságát és időtartamát. Myelodysplasiás szindróma és akut myeloid leukaemia emlőrákban vagy tüdőrákban szenvedő betegeknél A forgalomba hozatalt követő megfigyeléses vizsgálatban myelodysplasiás szindróma (MDS) és akut myeloid leukémia (AML) alakult ki a pegfilgrasztim, egy másik G-CSF-készítmény alkalmazása során kemoterápiával és/vagy sugárterápiával is kezelt, emlőrákban vagy tüdőrákban szenvedő betegeknél. A filgrasztim és az MDS/AML között hasonló összefüggést nem figyeltek meg. Ennek ellenére fokozott figyelmet kell fordítani az elmőrákban vagy tüdőrákban szenvedő betegeknél az MDS/AML jeleire és tüneteire. Egyéb különleges óvintézkedések A filgrasztim hatását jelentősen csökkent myeloid progenitor sejtszámmal rendelkező betegek esetében nem vizsgálták. A filgrasztim elsődlegesen a neutrofil prekurzor sejtekre gyakorolt hatáson keresztül emeli a neutrofilszámot. Ezért a csökkent prekurzor sejtszámmal rendelkező betegeknél (pl. extenzív radioterápiával vagy kemoterápiával kezelt betegek, illetve akiknél a tumor infiltrálta a csontvelőt) csökkenhet a neutrofil válasz. Nagydózisú kemoterápiát követően transzplantáción átesett betegeknél érrendszeri betegségekről, többek között venookkluzív betegségről és a vízháztartás zavarairól számoltak be. Allogén csontvelő-transzplantáción átesett G-CSF-et kapó betegek esetén graft-versus-host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 4.8 és 5.1 pont). A növekedési faktorral végzett terápia a csontvelőben fokozott haemopoeticus aktivitást idéz elő, ami a csontfelvételeken átmeneti kóros eredményt adhat. A csontfelvételek értékelésekor ezt a tényt figyelembe kell venni. Különleges óvintézkedések PBPC-mobilizáláson áteső betegek esetében Mobilizálás A két javasolt mobilizációs módszert (filgrasztim önmagában vagy myelosuppressiv kemoterápiával kombinálva) illetően egyazon betegpopuláción belül nem végeztek prospektív randomizált összehasonlító vizsgálatokat. A betegek közötti egyéni különbségek, illetve a CD34+-sejtek laboratóriumi meghatározásai közötti különbségek mértéke miatt nehéz a különböző vizsgálatok közvetlen összevetése. Ezért nehéz optimális módszert ajánlani. A mobilizálás módszerét az adott betegre vonatkozó összesített kezelési célkitűzések alapján kell kiválasztani. Előzetes citotoxikus kezelés Az előzőleg extenzív myelosuppressiv kezelésben részesült betegeknél nem mindig jelentkezik megfelelő PBPC-mobilizáció ahhoz, hogy elérhessék az ajánlott minimális mennyiségű progenitor sejtszámot (?2,0×106 CD34+-sejt/ttkg) vagy a vérlemezkeszám helyreállításának ugyanilyen fokú gyorsulását. Egyes citotoxikus szerek rendkívüli toxicitást gyakorolnak a haemopoeticus progenitor sejtraktárra, és nemkívánatos módon befolyásolhatják a progenitor sejt mobilizációt. A progenitorsejt-mobilizáció megkísérlése előtt hosszú ideig adott melfalan-, karmusztin- (BCNU) és karboplatin-kezelés csökkentheti a progenitorok számát. Kimutatták azonban, hogy a melfalan, karboplatin vagy BCNU filgrasztimmal együtt adva hatékonyan mobilizálja a progenitor sejteket. PBPC-transzplantáció elrendelésekor javasolt az őssejt-mobilizációs eljárást a beteg kezelésének korai szakaszára tervezni. Az ilyen betegeknél a nagy dózisú kemoterápiás kezelés megkezdése előtt különösen figyelni kell a mobilizált progenitorok számára. Ha a fenti kritériumok szerint kinyert őssejtek mennyisége nem megfelelő, akkor megfontolandó olyan alternatív kezelési módok alkalmazása, melyben nem szükséges a progenitor támogatás. A kinyert progenitor sejtek számának meghatározása A filgrasztimmal kezelt betegekből begyűjtött progenitor sejtek számának mérésekor különös figyelmet kell szentelni a mérési módszernek. A CD34+-sejtszámok áramlási citometriával meghatározott eredményei az alkalmazott pontos módszer szerint változnak, ezért a más laboratóriumok vizsgálatai alapján javasolt sejtszámokat kellő megfontolással kell értelmezni. A visszainfundált CD34+-sejtek száma és a nagy dózisú kemoterápiát követő vérlemezkeszám növekedési üteme közötti összefüggés statisztikai elemzése komplex, de folyamatos kapcsolatot mutat. Az ajánlott minimális sejtszám ?2,0×106 CD34+-sejt/ttkg, ami publikált tapasztalatok szerint megfelelő hematológiai rekonstitúciót eredményez. Ennél a sejtszámnál nagyobb mértékű kinyert őssejt szám gyorsabb normalizálódást, az ennél kevesebb, pedig lassúbb normalizálódást eredményez. Különleges óvintézkedések PBPC-mobilizálás alatt álló normál donorok esetében A PBPC-mobilizáció nem nyújt közvetlen klinikai előnyöket normál donorok számára, és kizárólag allogén őssejt-transzplantáció céljára jöhet számításba. A PBPC-mobilizáció csak azon donorok esetében vehető fontolóra, akik megfelelnek az őssejtdonációra vonatkozó általános klinikai és laboratóriumi alkalmassági kritériumoknak, különös tekintettel a hematológiai értékekre és fertőző betegségekre. A filgrasztim hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták 16 évesnél fiatalabb vagy 60 évesnél idősebb normál donoroknál. A filgrasztim alkalmazása és a leukapheresis után átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám <100×109/l) figyeltek meg a vizsgált betegek 35%-ánál. Ezek közül két esetben <50×109/l vérlemezkeszámról számoltak be, amit a leukapheresis eljárásnak tulajdonítottak. Amennyiben egynél több leukapheresis szükséges, különös figyelmet kell szentelni azoknak a donoroknak, akiknek vérlemezkeszáma <100×109/l a leukapheresis előtt; általában nem szabad apheresist végezni, ha a vérlemezkeszám <75×109/l. Nem végezhető leukapheresis antikoagulánssal kezelt donorokon vagy az ismerten véralvadási zavarban szenvedőknél. A PBPC-mobilizálás céljából G-CSF-kezelésben részesülő donorokat mindaddig monitorozni kell, amíg a hematológiai értékeik nem normalizálódnak. Különleges óvintézkedések filgrasztimmal történő allogén PBPC-mobilizáción áteső recipiensek esetében A jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a csontvelő-transzplantációval összehasonlítva az allogén PBPC graft és a recipiens közötti immunológiai kölcsönhatások az akut és krónikus GvHD kialakulásának fokozott kockázatával járhatnak együtt. Különleges óvintézkedések SCN-ben szenvedő betegek esetén A filgrasztim nem adható súlyos kongenitális neutropeniában szenvedő, olyan betegeknek, akiknél leukaemia alakul ki, vagy leukaemia kialakulására utaló bizonyíték áll rendelkezésre. Vérsejtszámok Egyéb vérsejtváltozások szintén előfordulnak, ideértve az anémiát és a myeloid progenitor sejtek számának átmeneti emelkedését, ami a sejtszámok szigorú monitorozását teszi szükségessé. Leukaemiába vagy myelodisplasiás szindrómába történő átmenet Fokozott figyelmet kell fordítani arra, hogy az SCN diagnózisa elkülöníthető legyen az olyan egyéb haemopoeticus betegségektől, mint az anaemia aplastica, myelodysplasia és myeloid leukaemia. A kezelés megkezdése előtt kvalitatív vérképet és vérlemezke számlálást is magába foglaló teljes vérkép, illetve csontvelő morfológiai és karyotypus vizsgálatot kell elvégezni. A klinikai vizsgálatban résztvevő filgrasztimmal kezelt, SCN-ben szenvedő, betegeknél ritkán (kb. 3%) myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy leukaemia alakult ki. Ezeket az elváltozásokat csak kongenitális neutropeniában szenvedő betegeknél figyelték meg. Az MDS és a leukaemia a betegség természetes komplikációi, így a filgrasztim-kezeléssel való összefüggés bizonytalan. A kiinduláskor normál citogenetikai értékeket mutató betegek kb. 12%-ánál a későbbiekben eltéréseket - ideértve a "7-es monosomiát" - találtak a rutinszerűen ismételt vizsgálat során. Jelenleg nem tisztázott, hogy az SCN-ben szenvedő betegek hosszú távú kezelése fogékonnyá teszi-e a betegeket a citogenetikai elváltozásokra, MDS-re vagy leukaemia transzformációra. A betegeknél rendszeres időközönként (körülbelül 12 havonként) morfológiai és citogenetikai csontvelő vizsgálatokat ajánlott végezni. Egyéb különleges óvintézkedések Az átmeneti neutropeniát kiváltó tényezőket, pl. a vírusfertőzéseket, ki kell zárni. Néhány betegnél a haematuria gyakori volt és proteinuria fordult elő. Ezek ellenőrzésére rendszeres vizeletvizsgálat szükséges. A biztonságosságot és hatásosságot újszülötteknél és autoimmun neutropeniában szenvedő betegeknél nem állapították meg. Különleges óvintézkedések HIV-fertőzött betegek esetében Vérsejtszámok Az abszolút neutrofilszámot (ANC) szorosan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Néhány beteg nagyon gyorsan és jelentős mértékű neutrofilszám növekedéssel reagálhat a filgrasztim első dózisára. A filgrasztim alkalmazásának első 2-3 napján az ANC-t ajánlott naponta mérni. Ezt követően ajánlott az ANC-t az első két hétben legalább hetente kétszer, majd a fenntartó terápia alatt hetente egyszer vagy kéthetente egyszer mérni. A 30 millió NE (300 µg)/nap filgrasztim dózissal végzett intermittáló adagolásban a betegek abszolút neutrofilszáma széles határok között változhat a különböző időszakokban. A beteg legalacsonyabb abszolút neutrofilszámának meghatározásához ajánlott a vérmintát közvetlenül a filgrasztim bármely tervezett beadása előtt levenni. Az emelt dózisú myelosuppressiv gyógyszerekkel járó kockázat A filgrasztim-kezelés önmagában nem előzi meg a myelosuppressiv gyógyszerek miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel filgrasztim-terápiában fennáll annak a lehetősége, hogy a beteg magasabb dózisokat kap, vagy nagyobb számban kapja ezeket a gyógyszereket, így a beteg a thrombocytopenia és anaemia fokozott kockázatának lehet kitéve. A vérsejtszámok rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd fent). Myeloszuppressziót okozó fertőzések és rosszindulatú folyamatok Neutropenia a csontvelőt infiltráló opportunista fertőzések, pl. a Mycobacterium avium komplex, vagy rosszindulatú folyamatok, pl. lymphoma miatt is bekövetkezhet. Azoknál a betegeknél, akik diagnosztizált csontvelőt infiltráló fertőzésben vagy rosszindulatú elváltozásban szenvednek, a neutropenia kezelésére alkalmazott filgrasztim-terápia mellett megfontolandó az alapbetegségek megfelelő kezelése is. A filgrasztim hatása nem eléggé bizonyított csontvelőt infiltráló fertőzések, illetve rosszindulatú folyamatok miatt kialakuló neutropeniában. Minden beteg Szorbit A Ratiograstim szorbitot (E420) tartalmaz. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni. Intravénás alkalmazásra Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható, kivéve, ha az feltétlenül szükséges. Csecsemőknél és fiatal gyermekeknél (2 éves kor alatt) még diagnosztizálatlan örökletes fruktózintolerancia állhat fenn. Az intravénásan alkalmazott (szorbit/fruktóztartalmú) gyógyszerek életveszélyesek lehetnek, és ennél a betegcsoportnál ellenjavalltak, kivéve, ha alkalmazásuk klinikailag feltétlenül szükséges, és nem áll rendelkezésre más gyógyszer. A gyógyszer alkalmazása előtt minden egyes beteg esetében meg kell ismerni a részletes kórtörténetet, különös tekintettel az örökletes fruktózintolerancia tüneteinek jelentkezésére. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz előretöltött fecskendőnként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A filgrasztim kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A filgrasztim alkalmazását követően szédülés léphet fel (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A filgasztrimtúladagolás hatásait még nem állapították meg. A filgrasztim-terápia felfüggesztése általában a keringő neutrofilszám 50%-os csökkenését eredményezi 1-2 napon belül; a normál értékek 1-7 napon belül állnak helyre. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A mieloszuppresszív citotoxikus kemoterápiával egyazon napon adott filgrasztim biztonságossága és hatásossága nem bizonyított egyértelműen. A gyorsan osztódó myeloid sejtek mieloszuppresszív citotoxikus kemoterápiával szembeni érzékenysége miatt, a filgrasztim alkalmazása nem ajánlott a kemoterápiát megelőző és az azt követő 24 órán belül. Kisszámú betegpopuláció egyidejűleg filgrasztimmal és 5-fluorouracillal végzett kezeléséből származó előzetes bizonyítékok alapján a neutropenia súlyosbodhat. Egyéb haemopoetikus növekedési faktorokkal és citokinekkel esetleg létrejövő kölcsönhatásokat klinikai vizsgálatok során eddig nem vizsgáltak. Mivel a lítium elősegíti a neutrofilek felszabadulását, ezért valószínűleg a filgrasztim hatását is fokozza. Bár ezt a kölcsönhatást formálisan nem vizsgálták, nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy egy ilyen kölcsönhatás káros lenne. 6.2 Inkompatibilitások A Ratiograstim nem hígítható nátrium-klorid oldattal. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. A hígított filgrasztim üvegen és műanyagon is adszorbeálódhat, kivéve azokat az eseteket, amikor a hígítást a 6.6 pontban leírtaknak megfelelően végezték. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a. A biztonságossági profil összefoglalása A filgrasztim-kezelés során előforduló legsúlyosabb mellékhatások közé tartozik az anaphylaxiás reakció, súlyos pulmonalis mellékhatások (köztük az interstitialis pneumonia és ARDS), kapilláris szivárgás szindróma, súlyos splenomegalia/lépruptura, a myelodysplasiás szindróma vagy leukaemia kialakulása SCN-ben szenvedő betegeknél, GvHD allogén csontvelő-transzplantációban vagy perifériás vér progenitor sejt-transzplantációban részesült betegeknél, valamint a sarlósejtes krízis sarlósejtes anémiában szenvedő betegeknél. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a láz, musculoskeletalis fájdalom (beleértve a következőket: csontfájdalom, hátfájás, ízületi fájdalom, izomfájdalom, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, musculoskeletalis eredetű mellkasi fájdalom, nyaki fájdalom), anaemia, hányás és hányinger. Daganatos betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a musculoskeletalis fájdalom a betegek 10%ánál enyhe vagy közepesen erős, a betegek 3%-ánál pedig erős volt. b. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázatban bemutatott adatok a klinikai vizsgálatokban jelentett és spontán bejelentés révén megismert mellékhatásokat ismertetik. Az egyes gyakorisági kategóriákban a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. MedDRA szervrendszer Mellékhatások Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100-< 1/10) Nem gyakori (? 1/1000-< 1/100) Ritka (? 1/10 000- < 1/1000) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Sepsis Bronchitis Felső légúti fertőzések Húgyúti fertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Thrombocytopenia Anaemiae Splenomegaliaa Csökkent haemoglobinszinte Leukocytosisa Lépruptúraa Sarlósejtes anaemia sarlósejtes krízissel Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Gyógyszertúlérzéke nységa Graft-versus-host betegségb Anafilaxiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágycsökkenése A vér emelkedett laktát- dehidrogenázszintje Hyperuricaemia A vér emelkedett húgysavszintje A vér csökkent glükózszintje Álköszvénya (chondrocalcinosispirofoszfát) Folyadékvolumen zavarai Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájása Szédülés Hypaesthesia Paraesthesia Érbetegségek és tünetek Hypertonia Hypotonia Veno-occlusiv betegségd Kapilláris szivárgás szindrómaa Aortitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek Haemoptysis Dyspnoea Köhögésa Oropharyngeális fájdaloma,e Epistaxis Akut respiratoricus distress szindrómaa Légzési elégtelenséga Tüdőödémaa Tüdővérzés Interstitialis tüdőbetegséga Tüdő infiltrátuma Hypoxia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenésa, e Hányása,e Hányingera Szájfájdalom Székrekedése Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Hepatomegália Emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben Emelkedett glutamátoxálacetát- transzamináz-szint; Emelkedett gamma-glutamil- transzferáz-szint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopeciaa Kiütésa Erythema Maculopapulosus kiütés Cutan vasculitisa Sweet-szindróma (akut lázas neutrofil dermatosis) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Musculoskeletalis fájdalomc Izomgörcsök Osteoporosis A csontsűrűség csökkenése A rheumatoid arthritis súlyosbodása Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Dysuria Haematuria Proteinuria Glomerulonephritis Vizelet eltérés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakcióks Kimerültséga Nyálkahártyagyulladása Pyrexia Mellkasi fájdaloma Fájdaloma Astheniaa Rossz közérzete Perifériás ödémae Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Transzfúziós reakcióe a Lásd a c. szakaszban (Kiválasztott mellékhatások leírása). b Allogén csontvelő-transzplantáción átesett betegek esetén GvHD-ről és halálos kimenetelről számoltak be (lásd a c. szakaszban). c Beleértve a következőket: csontfájdalom, hátfájás, ízületi fájdalom, izomfájdalom, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, musculoskeletalis eredetű mellkasi fájdalom, nyaki fájdalom d A forgalomba hozatalt követően észlelt esetek olyan betegeknél, akiknél csontvelőátültetést vagy PBPC-mobilizációt végeztek. e A placebóhoz képest a filgrasztimmal kezelt betegeknél nagyobb gyakorisággal előforduló, rosszindulatú folyamatok vagy citotoxikus kemoterápia következményeivel összefüggésbe hozott mellékhatások. c. Kiválasztott mellékhatások leírása Túlérzékenység Túlérzékenységi reakciókat, beleértve az anafilaxiát, kiütést, urticariát, angiooedemát, nehézlégzést és vérnyomásesést jelentettek klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően, melyek a kezdő vagy azt követő dózisok alkalmazását követően léptek fel. Összességében, gyakrabban érkeztek jelentések az iv. beadást követően. Néhány esetben a tünetek visszatértek a készítmény ismételt alkalmazásakor, amely ok-okozati összefüggésre utal. A Ratiograstim alkalmazását véglegesen fel kell függeszteni a súlyos allergiás reakciót mutató betegeknél. Pulmonalis mellékhatások Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a tüdőt érintő mellékhatásokról, többek között interstitialis tüdőbetegségről, tüdőödémáról és tüdőinfiltrátumról számoltak be, melyek következményeként néhány esetben akár fatális kimenetelű légzési elégtelenség vagy akut respiratorikus distress szindróma (ARDS) alakult ki (lásd 4.4 pont). Splenomegalia és lépruptura Splenomegalia és lépruptura eseteiről számoltak be a filgrasztim alkalmazását követően. Egyes esetekben a lépruptura fatálisnak bizonyult (lásd 4.4 pont). Kapilláris szivárgás szindróma Granulocytakolónia-stimuláló faktor alkalmazása mellett kapilláris szivárgás szindróma eseteiről számoltak be. Ezek általában előrehaladott rosszindulatú megbetegedésben, illetve szepszisben szenvedő, többféle kemoterápiás gyógyszert kapó vagy apheresis gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél fordultak elő (lásd 4.4 pont). Cutan vasculitis Cutan vasculitisről számoltak be a filgrasztimmal kezelt betegeknél A vasculitis mechanizmusa filgrasztim-kezelés alatt álló betegeknél nem ismert. Hosszú távú alkalmazás során cutan vasculitisről számoltak be SCN-ben szenvedő betegek 2%-ánál. Leukocytosis A donorok 41%-ánál leukocytosis (fehérvérsejtszám >50×109/l), míg a donorok 35%-ánál átmeneti thrombocytopenia (vérlemezkeszám <100×109/l) volt megfigyelhető a filgrasztim-kezelést és a leukapherasist követően (lásd 4.4 pont). Sweet-szindróma A filgrasztimmal kezelt betegeknél Sweet-szindróma (akut lázas neutrofil dermatosis) eseteiről számoltak be. Álköszvény (chondrocalcinosis-pirofoszfát) A filgrasztimmal kezelt daganatos betegeknél álköszvény (chondrocalcinosis-pirofoszfát) jelentkezéséről számoltak be. GvHD Allogén csontvelő-transzplantációban részesült, G-CSF-et kapó betegeknél graft-versus-host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 4.8 és 5.1 pont). d. Gyermekek és serdülők Gyermekgyógyászati betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból származó adatok azt jelzik, hogy a filgrasztim biztonságossága és hatásossága hasonló a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttek és gyermekek körében, ami arra utal, hogy nincs életkorhoz kötött különbség a filgrasztim farmakokinetikájában. Az egyetlen következetesen jelentett nemkívánatos esemény a mozgásszervi fájdalom volt, ami nem tér el a felnőtt populációban tapasztaltaktól. Nincs elegendő adat a filgrasztim gyermekkorú vizsgálati alanyoknál történő további értékeléséhez. e. Egyéb különleges populációk Geriátriai alkalmazás A biztonságosság és a hatásosság tekintetében összességében nem figyeltek meg különbséget a 65 évesnél idősebb, valamint a fiatalabb felnőtt (18 évesnél idősebb), citotoxikus kemoterápiában részesülő vizsgálati alanyok között, illetve a klinikai tapasztalat során sem észleltek különbséget az idős és fiatal felnőtt betegek kezelésre adott reakciójában. Nincs elegendő adat a filgrasztim geriátriai betegeknél, az egyéb engedélyezett javallataiban történő alkalmazásának értékeléséhez. Gyermekgyógyászati SCN-betegek Krónikus filgrasztim-kezelésben részesülő, SCN-ben (súlyos kongenitális, ciklikus és idiopátiás neutropenia) szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél csökkent csontsűrűségről és osteoporosisról számoltak be. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunstimulánsok, kolóniastimuláló faktorok, ATC-kód: L03AA02 A Ratiograstim egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el. A humán G-CSF egy glikoprotein, amely a funkcionális neutrofilek termelődését és a csontvelőből történő felszabadulását szabályozza. Az r-metHuG-CSF (filgrasztim) tartalmú Ratiograstim 24 órán belül jelentős mértékben megemeli a perifériás vér neutrofilszámát, továbbá kismértékű monocyta-szám növekedést is előidéz. Néhány SCN-betegnél a filgrasztim hatására a kiindulási értékhez képest kismértékben emelkedik a keringő eozinofilek és bazofilek száma is; az ilyen betegek némelyikénél a kezelést megelőzően eozinofília vagy bazofília tapasztalható. A javasolt dózistartományon belül a neutrofilszám emelkedésének mértéke dózisfüggő. A filgrasztim hatására termelődő neutrofilek normális vagy fokozott működést mutatnak, amint azt a kemotaktikus és fagocita funkciós tesztek igazolják. A filgrasztim-terápia befejezését követően a keringő neutrofilszám 1-2 napon belül 50%-kal csökken, és 1-7 napon belül visszatér a normális szintre. Citotoxikus kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél a filgrasztim alkalmazása a neutropenia és lázas neutropenia előfordulási gyakoriságának, súlyosságának és időtartamának jelentős csökkenését eredményezi. A filgrasztim-kezelés jelentősen csökkenti a lázas neutropenia, az antibiotikumhasználat és a hospitalizáció időtartamát az akut myelogén leukaemia miatt indukciós kemoterápiában vagy myeloablativ terápiát követően csontvelő transzplantációban részesülő betegeknél. A lázas állapotok, illetve dokumentált fertőzések száma egyik kezelési sémában sem csökkent. A lázas állapot időtartama nem csökkent a myeloablativ terápiát követően csontvelő transzplantációban részesülő betegeknél. A filgrasztim akár monoterápiában, akár kemoterápia után alkalmazva mobilizálja a haemopoetikus progenitor sejteket a perifériás vérbe. Ezeket az autológ PBPC-ket ki lehet nyerni, és a nagy dózisú citotoxikus terápia után csontvelő átültetés helyett vagy annak kiegészítéseként be lehet infundálni. A PBPC infúzió felgyorsítja a haemopoetikus rendszer működésének normalizálódását, ezzel csökkentve a vérzéses szövődmények kockázatának időtartamát és a thrombocyta transzfúzió szükségességét. A filgrasztim által mobilizált allogén PBPC-ket kapó betegek haematologiai regenerációja lényegesen gyorsabb volt, ami jelentősen lecsökkentette a vérlemezkeszám támogatás nélküli rendeződésének időtartamát az allogén csontvelő átültetéséhez képest. A G-CSF allogén csontvelő-transzplantációt követő alkalmazását értékelő egyik retrospektív európai vizsgálat azt vetette fel, hogy akut leukaemiában szenvedő betegek esetén, a G-CSF beadása után növekszik a GvHD kockázata, a kezeléssel összefüggő mortalitás (TRM) és a mortalitás. Egy másik nemzetközi retrospektív vizsgálatban, amelyet akut és krónikus myelogen leukaemiás betegekkel végeztek, nem észleltek a GvHD-ra, a kezeléssel összefüggő mortalitásra és a mortalitásra kifejtett hatást. Az allogén transzplantációs vizsgálatok metaanalízise, amely tartalmazta 9 retrospektív randomizált vizsgálat, 8 retrospektív vizsgálat és 1 eset-kontroll vizsgálat eredményeit, nem mutatott ki az akut GvHD, valamint a krónikus GvHD kockázatára, illetve a korai, kezeléssel összefüggő mortalitásra gyakorolt hatást. Csontvelő-transzplantáció után végzett G-CSF-kezelést követően a GvHD relatív kockázata (95%-os CI) és a kezeléssel összefüggő mortalitás (TRM) Közlemény A vizsgálat időtartama N Akut, II-IV-es súlyosságú GvHD Krónikus GvHD TRM Metaanalízis (2003) 1986-2001a 1198 1,08 (0,87; 1,33) 1,02 (0,82; 1,26) 0,70 (0,38; 1,31) Európai retrospektív vizsgálat (2004) 1992-2002b 1789 1,33 (1,08; 1,64) 1,29 (1,02; 1,61) 1,73 (1,30; 2,32) Nemzetközi retrospektív vizsgálat (2006) 1995-2000b 2110 1,11 (0,86; 1,42) 1,10 (0,86; 1,39) 1,26 (0,95; 1,67) aAz elemzés magában foglalja az ezen időszakban végzett csontvelő-transzplantációra vonatkozó vizsgálatokat; néhány vizsgálatban GM-CSF-et (granulocita-makrofág-kolóniastimuláló faktor) alkalmaztak bAz elemzés az ebben az időszakban csontvelő-transzplantáción átesett betegekre vonatkozik Normál donorok esetében az allogén PBPC transzplantációt megelőzően a filgrasztim PBPCmobilizációra történő alkalmazása két leukapheresist követően ?4×106 CD34+-sejt/recipiens testtömegkilogramm kinyerését teszi lehetővé a donorok többségénél. A normál donorok 10 µg/ttkg/nap dózist kapnak szubkután, 4-5 egymást követő napon keresztül. A filgrasztim alkalmazása SCN-ben (súlyos kongenitális, ciklikus és idiopátiás neutropenia) szenvedő betegeknél - gyermekeknél vagy felnőtteknél - az abszolút neutrofilszám tartós növekedését idézi elő a perifériás vérben, és csökkenti a fertőzések, illetve az ehhez társuló események számát. A filgrasztim alkalmazása HIV-fertőzött betegeknél fenntartja a normál neutrofilszámot, és ezzel lehetővé teszi az antivirális és/vagy mieloszuppresszív gyógyszerek ütemezett adagolását. Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a filgrasztimmal kezelt HIV-fertőzött betegeknél fokozott mértékű lenne a HIV-replikáció. Egyéb haemopoetikus növekedési faktorokhoz hasonlóan a G-CSF in vitro stimuláló hatást gyakorol a humán endothel-sejtekre. A Ratiograstim hatásosságát és biztonságosságát randomizált, kontrollos, III. fázisú vizsgálatokban, emlőrákban, tüdőrákban, és non-Hodgkin-limfómában szenvedő betegeknél vizsgálták. A súlyos neutropenia időtartama, illetve a lázas neutropenia előfordulási gyakorisága tekintetében nem volt releváns különbség a Ratiograstim és a referenciakészítmény között. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Egy randomizált, egyszeres vak, egyszeri dózissal, 196 egészséges önkéntesen végzett keresztezett elrendezésű vizsgálat azt mutatta, hogy a Ratiograstim farmakokinetikai profilja szubkután és intravénás beadást követően hasonló volt a referencia termékéhez. A filgrasztim clearance elsőrendű farmakokinetikát követ mind szubkután, mind intravénás alkalmazást követően. A filgrasztim szérumeliminációs felezési ideje kb. 3,5 óra, a clearance kb. 0,6 ml/perc/kg. Autológ csontvelő-átültetésen átesett betegek 28 napos időtartamot is elérő folyamatos filgrasztim infúziós kezelése során sem tapasztaltak gyógyszer akkumulációt vagy jelentős változást az eliminációs felezési időben. Mind intravénás, mind szubkután adagolást követően pozitív lineáris összefüggés van a filgrasztim dózisa és szérumkoncentrációja között. Az ajánlott dózisok szubkután beadását követően a szérumkoncentráció 10 ng/ml felett maradt 8-16 órán keresztül. A megoszlási térfogat a vérben megközelítőleg 150 ml/kg. Rákos betegeknél a Ratiograstim és a referencia készítmény farmakokinetikai profilja hasonló volt mind egyszeri, mind ismételt dózisú szubkután alkalmazás után. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A filgrasztimot legfeljebb 1 évig tartó, ismételt-dózis toxicitás vizsgálatokban értékelték, melyek során a várható farmakológiai hatásoknak tulajdonítható változásokat, többek között a leukocytaszám növekedését, a csontvelő myeloid hyperplasiáját, extramedullaris granulopoiesist és lépnagyobbodást figyeltek meg. Ezen eltérések mindegyike reverzíbilisnek bizonyult a kezelés leállítása után. A filgrasztim prenatalis fejlődésre gyakorolt hatását patkányoknál és nyulaknál vizsgálták. Az organogenesis időszaka alatt nyulaknak intravénásan (80 µg/ttkg/nap) beadott filgrasztim a megfigyelések szerint anyai toxicitást okozott és megnövelte a spontán vetélések, valamint a postimplantációs veszteségek számát, csökkentette az alomban a túlélő egyedek átlagos számát, ezen kívül megfigyelhető volt a magzati testtömeg csökkenése is. Az egyéb, referencia-gyógyszerhez hasonló filgrasztim készítményekkel kapcsolatosan jelentett adatok alapján elsősorban a fentiekkel megegyező eredmények, valamint a foetalis malformációk fokozott mértékű jelentkezése volt megfigyelhető 100 µg/ttkg/nap, anyai toxicitást kiváltó dózis mellett, ami az 5 µg/ttkg/nap dózissal kezelt betegek szisztémás klinikai expozíciójának megközelítőleg 50-90-szeresét jelenti. Ebben a vizsgálatban az embryo-foetalis toxicitásra vonatkozó, mellékhatás-mentes gyógyszerszint 10 µg/ttkg/nap volt, ami a klinikai dózissal kezelt betegeknél megfigyelt szisztémás expozíció mintegy 3-5-szörösének felel meg. Vemhes patkányoknál legfeljebb 575 µg/ttkg/nap dózisig nem figyeltek meg anyai vagy magzati toxicitást. A perinatalis és szoptatási időszakban filgrasztimmal kezelt patkányok utódainál a külső differenciálódás késését és a növekedés lelassulását (?20 µg/ttkg/nap), valamint kismértékben csökkent túlélési arányt (100 µg/ttkg/nap) figyeltek meg. A filgrasztim nem gyakorolt megfigyelhető hatást a hím vagy a nőstény patkányok termékenységére. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése I-es típusú, üvegből készült előretöltött fecskendő tartósan rögzített, rozsdamentes acéltűvel ellátva, a tűszúrás okozta sérülések, illetve az ismételt felhasználás megelőzésére szolgáló védőeszközzel vagy anélkül. Ratiograstim 30 millió NE/0,5 ml oldatos injekció/infúzió 0,5 ml oldatot tartalmazó 1, 5 vagy 10 előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolás, és 10 (2 dobozban 5 db) 0,5 ml oldattal előretöltött fecskendőt tartalmazó többszörös kiszerelési egység. Ratiograstim 48 millió NE/0,8 ml oldatos injekció/infúzió 0,8 ml oldatot tartalmazó 1, 5 vagy 10 előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolás, és 10 (2 dobozban 5 db) 0,8 ml oldattal előretöltött fecskendőt tartalmazó többszörös kiszerelési egység. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Amennyiben szükséges, a Ratiograstim 50 mg/ml (5%) koncentrációjú glükózoldatos infúzióval hígítható. A végső hígított koncentráció semmilyen körülmények között ne legyen 0,2 millió NE (2 µg)/ml értéknél alacsonyabb. Felhasználás előtt az oldatot vizuális ellenőrzésnek kell alávetni. Csak a tiszta, részecskéktől mentes oldatot szabad felhasználni. Azoknál a filgrasztimmal kezelt betegeknél, akiknek a készítményt 1,5 millió NE (15 µg)/ml-nél alacsonyabb koncentrációban adják, humán szérum albumint (HSA) kell az oldathoz adni, hogy biztosítható legyen a végső, 2 mg/ml koncentráció. Példa: 20 ml-es végső injekciós térfogat mellett a 30 millió NE-nél (300 µg) kevesebb összdózisú filgrasztimhoz 0,2 ml 200 mg/ml (20%) koncentrációjú humán albumin oldatot kell adni. Ha a Ratiograstim-ot 50 mg/ml (5%) glükózoldatos infúzióval hígítják, az így elkészített oldat már kompatibilis üveggel, különböző műanyagokkal, köztük PVC-vel, poliolefinnel (a polipropilén és polietilén egy kopolimerje) és polipropilén anyagokkal. A Ratiograstim nem tartalmaz semmilyen tartósítószert. A lehetséges mikrobiális szennyeződések miatt a Ratiograstim fecskendők szigorúan egyszer használatos eszközök. A fagypont alatti véletlen jellegű hőmérséklet-expozíció nem gyakorol káros hatást a Ratiograstim stabilitására. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó. A felhasználhatósági időtartamon belül és ambuláns alkalmazás esetén: a gyógyszer a hűtőszekrényből (2 °C-8 °C) kivehető és szobahőmérsékleten (max. 25 °C) tárolható egy legfeljebb 4 nap hosszú időtartamra. Ha 4 napon belül nem kerül felhasználásra, a gyógyszer visszatehető a hűtőszekrénybe (2 °C-8 °C) a felhasználhatósági időtartam végéig. Semmisítse meg a fecskendőket, ha több mint 4 napig voltak 8 °C feletti hőmérsékleten tárolva. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap. Hígítás után: A hígított oldatos infúzió használat közbeni kémiai és fizikai stabilitását 2-8 °C-on bizonyítottan 24 órán keresztül őrzi meg. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, a felbontás utáni tárolási idő és a felhasználás előtti tárolási körülmények a felhasználó felelősségét képezik, ami szokásos esetben, 2- 8 °C-on nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött, validált aszeptikus körülmények között végezték el. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA ratiopharm GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm Németország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A filgrasztim terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak. Nyulaknál fokozott embrióvesztést figyeltek meg a klinikai expozíciót sokszorosan meghaladó dózisok mellett, illetve anyai toxicitás jelenlétében (lásd 5.3 pont). A szakirodalomban találhatóak olyan közlemények, melyek szerint terhes nőknél kimutatták a filgrasztim átjutását a placentán. A filgrasztim alkalmazása nem javasolt terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a filgrasztim vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Nem zárható ki az anyatejjel táplált újszülötteket/csecsemőket érintő kockázat. A filgrasztim alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy megszakítják a kezelést, illetve tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A filgrasztim hím, illetve nőstény patkányoknál nem befolyásolta a szaporodási teljesítményt vagy a termékenységet (lásd 5.3 pont). | 
