Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta. Rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború felületű, kb. 8,0 mm átmérőjű jelölés nélküli tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 35 mg trimetazidin-dihidroklorid tablettánként. Ismert hatású segédanyag: szója-lecitin (lásd 4.4 pont) A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása - Tabletta mag: Mikrokristályos cellulóz (102-es típus) Hidegen duzzadó keményítő (részlegesen prezselatinizált kukoricakeményítő) Hipromellóz Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát - Tabletta bevonat: Poli(vinil-alkohol) Talkum Titán-dioxid (E171) Makrogol 3350 Szójalecitin Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Fekete vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Kizárólag felnőtt betegek esetén stabil angina pectoris kiegészítő tüneti kezelésére, amennyiben az elsővonalbeli antianginás kezelések nem biztosítanak megfelelő kontrollt, vagy a beteg nem tolerálja a gyógyszereket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Naponta 2 × 1 tablettát kell bevenni, egyet reggel és egyet este, étkezés közben. Speciális betegcsoportok Vesekárosodás Mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin clearance 30-60 ml/perc közötti) (lásd 4.4 és 5.2 pontot) az ajánlott dózis naponta 1 x 1 tabletta (35 mg) reggel, étkezés közben bevéve. Idősek Az idős betegek fokozott trimetazidin expozíciónak lehetnek kitéve a korral romló vesefunkció miatt (lásd 5.2 pont). Mérsékelten csökkent vesefunkció (kreatinin clearance 30-60 ml/perc közötti) (lásd 4.4 és 5.2 pontot) az ajánlott dózis naponta 1 x 1 tabletta (35 mg) reggel, étkezés közben. Idős betegek esetén a dózisbeállítást fokozott óvatossággal kell végezni (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A trimetazidin biztonságosságát és hatékonyságát 18 évesnél fiatalabb életkorú gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Nem áll rendelkezésre megfelelő adat. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, - Földimogyoró vagy szója allergia esetén, - Parkinson-kór, extrapiramidális tünetek, tremor, nyugtalan láb szindróma és egyéb mozgászavarok, - súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance <30 ml/perc). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Súlyos májelégtelenségben, megfelelő klinikai adatok hiányában, a készítmény alkalmazása nem ajánlott. Ez a gyógyszer nem alkalmas anginás rohamok kezelésére, sem instabil angina vagy myocardialis infarctus kezdeti kezelésére. Nem szabad alkalmazni sem a pre-hospitalis szakaszban, sem a kórházi kezelés első napjaiban. Anginás roham esetén az angina pectorist újra kell értékelni és meg kell fontolni a kezelés módosítását. A trimetazidin ronthatja az extrapiramidális tüneteket (tremor, akinézia, fokozott izomtónus), ami főként időskorú betegeknél rendszeres vizsgálatot igényel. Bizonytalan esetekben a betegnél neurológiai szakvizsgálat elvégzése indokolt. Az olyan mozgászavarok, mint az extrapiramidális tünetek, nyugtalan láb szindróma, tremor, instabil járás jelentkezése esetén a trimetazidin kezelést azonnal be kell fejezni. Ezek az esetek ritkák és a mozgászavar a kezelés megszakítását követően általában reverzibilis. A felépült betegek nagy részénél a tünetek a trimetazidin elhagyását követően 4 hónapon belül megszűntek. Amennyiben az extrapiramidális tünetek a gyógyszer elhagyását követően több mint 4 hónappal is fennállnak, neurológiai szakvizsgálat elvégzése javasolt. A járásbizonytalanság, illetve hypotensio kialakulása kapcsán elesések fordulhatnak elő, főként a vérnyomáscsökkentő kezelés alatt álló betegeknél (lásd 4.8 pont). A trimetazidin kezelés beállításakor fokozott óvatosság szükséges a fokozott expozíció veszélyének kitett betegeknél: - mérsékelt vesekárosodás (lásd 4.2 és 5.2 pont), - 75 évesnél idősebb betegek (lásd 4.2 pont). A Moduxin MR 35 mg retard tabletta szójalecitint tartalmaz. Földimogyoró vagy szója allergiában szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Klinikai vizsgálatok során a trimetazidinnek nem volt hemodinamikai hatása, mindazonáltal szédülést és álmosságot figyeltek meg a posztmarketing vizsgálatok során (lásd 4.8 pont), melyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Trimetazidin túladagolással kapcsolatban korlátozottan állnak rendelkezésre információk. A kezelés tüneti. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Gyógyszerkölcsönhatást nem azonosítottak. A készítménnyel kapcsolatos klinikai vizsgálatok farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatást ez ideig nem igazoltak, még idős betegeknél sem. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások felsorolása az alábbi gyakorisági felosztást követi: Nagyon gyakori (?1/10), Gyakori (?1/100 - <1/10), Nem gyakori (?1/1000 - <1/100), Ritka (?1/10 000 - <1/1000), Nagyon ritka (<1/10 000), Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Gyakoriság Megnevezés Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés, fejfájás Nem ismert Extrapiramidális tünetek (tremor, akinézia, fokozott izomtónus), járásinstabilitás, nyugtalan láb szindróma és egyéb mozgászavarok, melyek általában a kezelés felfüggesztését követően javulást mutatnak Nem ismert Alvászavarok (álmatlanság, aluszékonyság) A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Nem ismert Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Ritka Palpitáció, extrasystolék, tachycardia Érbetegségek és tünetek Ritka Artériás hypotensio, orthostaticus hypotensio, amit rosszullét, szédülés vagy esés kísérhet, különösen vérnyomáscsökkentőt szedő betegeknél, kipirulás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom, dyspepsia Nem ismert Székrekedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Kiütés, viszketés, urticaria Nem ismert Akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), angioedema Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Asthenia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Agranulocytosis Thrombocytopenia Thrombocytopeniás purpura Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert Hepatitis Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szívre ható szerek, egyéb szívgyógyszerek. ATC kód: C01EB15 Hatásmechanizmus A trimetazidin a hosszú-láncú 3-ketoacil-CoA-tioláz enzim részleges gátlása révén másodlagosan gátolja a zsírsav-oxidációt, ami a glükóz-oxidáció fokozódásához vezet. Ischaemiás sejtben a glükóz-oxidáció kisebb oxigén-felhasználást igényel, mint a zsírsavak oxidációja. A glükóz-oxidáció potencírozása optimalizálja a sejtek energiafelhasználását, ezáltal fenntartja a szükséges energiaellátást az ischaemiás epizód során. Farmakodinámiás hatások Ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegekben a trimetazidin metabolikus hatása révén segít fenntartani a szívizomzat magas energiaszintű intracelluláris foszfátszintjét. Az anti-ischaemiás hatást társuló hemodinamikai hatások nélkül éri el. Klinikai hatásosság és biztonságosság Klinikai vizsgálatok igazolták a trimetazidin hatásosságát és biztonságosságát a krónikus angina kezelésében önállóan alkalmazva, illetve kombinációban egyéb antianginás szerekkel, ha azok hatása önmagukban elégtelennek bizonyult. Egy 426 beteg részvételével végzett kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (TRIMPOL-II) során a trimetazidin (60 mg/nap) napi 100 mg metoprolollal (50 mg naponta kétszer) kombinációban 12 hétig adva szignifikánsan javította a terheléses teszt eredményeket és a klinikai tüneteket a placebo-kezeléshez viszonyítva: fizikális terhelés teljes időtartama: +20,1 sec, p=0,023, teljes terhelés: +0,54 METs, p=0,001, az 1 mm-es ST szakasz depresszió kialakulásáig eltelt idő: +33,4 sec, p=0,003, angina felléptéig eltelt idő: +33,9 sec, p<0,001, anginás roham/hét: -0,73, p=0,014, rövidhatású nitrát használat/hét: -0,63, p=0,032, hemodinamikai változások nélkül. Egy 223 beteg részvételével végzett kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (Sellier) során napi 50 mg atenolol mellé adott napi 2 x 35 mg módosított hatóanyag-kibocsájtású tabletta trimetazidinnel végzett 8 hetes kezelést követően, a betegek egy alcsoportjában (n=173) a gyógyszer bevétele után 12 órával végzett terheléses tesztek során az 1 mm-es ST szakasz depresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns növekedését (+34,4 sec, p=0,03) találták a placebo kezeléssel összehasonlítva. Az angina pectoris kialakulásáig eltelt időt illetően szintén statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető (p=0,049). Az egyéb másodlagos végpontok tekintetében (terhelés teljes időtartama, teljes munkavégzés és klinikai végpontok) nem volt kimutatható szignifikáns különbség. Egy 1962 beteg részvételével végzett 3 hónapos, kettős vak, randomizált vizsgálat (Vasco study) során napi 50 mg atenolol mellett a trimetazidin két dózisát (70 mg és 140 mg naponta) vizsgálták placebóval összehasonlítva. A tünetes és tünetmentes pácienseket is magában foglaló teljes betegpopulációt illetően a trimetazidin nem mutatott előnyt sem az ergometriás (teljes terhelési időtartam, 1 mm-es ST elevációig eltelt idő, angina felléptéig eltelt idő), sem a klinikai végpontok tekintetében. Mindazonáltal a tünetes betegek egy alcsoportjában (n=1574) a trimetazidin (140 mg) statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a terhelés időtartamát (+23,8 sec vs +13,1 sec placebo; p=0,001) és az angina kialakulásáig eltelt időt (+43,6 sec vs +32,5 sec placebo; p=0,005). Állatkísérletek A trimetazidin: - a szív és az idegszövet energia metabolizmusát segít fenntartani ischaemia és hypoxia alatt, - csökkenti az ischaemia hatására létrejövő intracelluláris acidózist és a sejtmembrán növekvő iontranszportját, - csökkenti a neutrofil sejtek migrációját és infiltrációját az ischaemiás és a reperfúziós szívizomban, csökkenti a kísérletes körülmények között előidézett infarctus méretét, - hatását direkt haemodinamikai hatás nélkül fejti ki. Humán vizsgálatok Anginás betegek kontrollált vizsgálatai alapján a trimetazidin: - a kezelés 15. napjától meghosszabbítja az effort angina kialakulásának időtartamát, - csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát, - szignifikáns mértékben csökkenti a nitrát szükségletet, - javítja a bal-kamra dysfunkciót ischaemia fennállása esetén, - hatását direkt haemodinamikai hatás nélkül fejti ki. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Per os alkalmazás során a készítmény a plazma-csúcskoncentrációt bevétel után átlagosan 5 óra alatt éri el. 24 órán túl a plazma koncentráció a csúcskoncentráció 75%-a felett marad még 11 órán keresztül. A steady state állapot legkésőbb 60 óra múlva alakul ki. A készítmény farmakokinetikai tulajdonságait az étkezés nem befolyásolja. A készítmény megoszlási térfogata 4,8 l/kg, ami jó szöveti megoszlásra utal (a trimetazidinnek a fehérjékhez való kötődése gyenge, in vitro érték: 16%). A trimetazidin főleg a vizelettel ürül, döntően változatlan formában. A Moduxin MR átlagos eliminációs felezési ideje egészséges önkéntesek esetén 7 óra, 65 év felett 12 óra. A trimetazidin renális clearance-e direkt módon korrelál a kreatinin clearance-szel; a hepatikus clearance az életkor előrehaladtával csökken. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál Idősek Időseknél a teljes clearance a vesefunkció korfüggő csökkenése következtében kisebb. A populációszintű farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az életkor nem befolyásolja jelentős mértékben a trimetazidin farmakokinetikáját. Az expozíció csak 1,1-szeres mértékben emelkedett az 55-65 éves, illetve 1,4-szeres mértékben a 75 évesnél idősebb önkénteseknél, ami nem teszi szükségessé a dózis módosítását. Az időseknél az átlagpopulációhoz képest nem észleltek biztonságossági kockázatot. Vesekárosodás A trimetazidin-expozíció normális vesefunkciójú egészséges önkéntesekhez képest átlagban kb. 2-szeresére emelkedik a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin clearance 30-60 ml/perc) napi egyetlen 35 mg-os trimetazidin-tabletta alkalmazása után, illetve átlagban 3,1-szeresére súlyos vesekárosodás esetén (30 ml/perc alatti kreatinin clearance) napi egyetlen 35 mg-os trimetazidin-tabletta alkalmazása során (lásd 4.2 és 4.3 pont). Nem észleltek biztonságossági kockázatot ebben a betegpopulációban az átlagpopulációhoz viszonyítva. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Kutyáknál nagy dózis adagolása mellett (a terápiás intravénás dózis 16-szorosát, illetve a per os dózis 60-szorosát beadva) a vazodilatáció klinikai tünetei léptek fel, amely oedemában, erythaemában, a szájpad irritációjában és az állatok általános kimerültségében nyilvánult meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30, 60, 120 vagy 180 db retard tabletta átlátszó, színtelen PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest, Gyömrői út 19-21 Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20603/02 60× OGYI-T-20603/03 120× OGYI-T-20603/04 180× OGYI-T-20603/05 30× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. július 11. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. október 1. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2018. október 1. 7 OGYÉI/51398/2018 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nincsenek adatok trimetazidin terhesség alatti alkalmazásáról. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, embriofoetalis fejlődés, szülés vagy postnatalis fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). Biztonsági okok miatt a terhesség alatti alkalmazása lehetőleg kerülendő. Szoptatás Nem ismert, hogy a hatóanyag vagy a metabolitok kiválasztódnak-e az anyatejbe. Az újszülöttekre, csecsemőkre vonatkozó kockázat nem zárható ki. Ezért a Moduxin MR-kezelés alatt a szoptatás nem javasolt. Termékenység A reproduktív toxicitási vizsgálatok nem igazoltak a termékenységre kifejtett hatásokat sem nőstény, sem hím patkányokban (lásd 5.3 pont). | 
