Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. A kapszula átlátszatlan piros és kék színű. Fehér színű festékkel jelölt, egyik oldalon "BMS 300", a másik oldalon "3622" jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBristol-Myers Squibb Pharma EEIG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 300 mg atazanavir-szulfát kapszulánként. Segédanyag: 164,36 mg laktóz kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszula tartalma: Kroszpovidon Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát Kapszula tok: Zselatin Vörös vas-oxid or vörös vas-oxid Fekete vas-oxid or fekete vas-oxid Sárga vas-oxid or sárga vas-oxid Indigókármin (E132) Titán-dioxid (E171) Fehér festék tartalma: Sellak Titán-dioxid (E171) Ammónium-hidroxid Propilénglikol Szimetikon Javallat4.1 Terápiás javallatok A REYATAZ HIV-1 fertőzött felnőttek kezelésére javasolt más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban. Előzetes antiretrovirális kezelésben részesült betegeknél a hatásosság igazolása egy olyan vizsgálaton alapszik, amelyben a napi egyszer szedett 300 mg REYATAZ plusz 100 mg ritonavir kombinációját hasonlították össze a lopinavir/ritonavir kombinációval, mindkét kezelést tenofovirral kombinálva (l). A rendelkezésre álló virológiai és klinikai adatok alapján a több proteáz-gátlóra is rezisztens törzsekkel (. 4 PI mutáció) fertőzött betegeknél nem várható kedvező hatás. Előzetes kezelésben részesült betegeknél a REYATAZ terápia kiválasztása az egyedi vírus rezisztencia vizsgálat, valamint a beteg kezelési anamnézise alapján történjék (). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a HIV fertőzés kezelésében jártas szakorvosnak kell indítania. Felnőttek: a REYATAZ javasolt adagja naponta egyszer 300 mg napi egyszeri 100 mg ritonavirral kombinálva, étkezés közben. A ritonavir az atazanavir farmakokinetikai hatását erősíti ( Ha a REYATAZ és a ritonavir kombinációját didanosinnel együtt adják, a didanosin bevétele a REYATAZ és ritonavir bevétele után 2 órával javasolt. A REYATAZ-t és ritonavirt étkezés közben kell bevenni. (lásd 4.5 pont). Csecsemők, kisgyermekek, gyerekek és serdülőkorúak: a REYATAZ-kezelés biztonságosságát és hatásosságát pediátriai betegeknél nem állapították meg (lásd 5.2 pont). Beszűkült vesefunkciójú betegek: adagolás módosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek: a REYATAZ és ritonavir kombinációját májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A REYATAZ és ritonavir kombinációját óvatosan kell alkalmazni enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mérsékelt ill. súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a REYATAZ nem alkalmazható (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Alkalmazás módja: szájon át történő alkalmazásra. A kapszulákat egészben kell lenyelni. REYATAZ belsőleges por áll rendelkezésre azoknak a betegeknek, akik nem képesek kapszulát lenyelni (lásd a REYATAZ belsőleges por alkalmazási előírását). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 6.1 pont). Mérsékelt vagy súlyos májelégtelenségben szenvedő betegek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A REYATAZ és ritonavir kombináció együttadása tilos rifampicinnel (lásd 4.5 pont). A REYATAZ és ritonavir kombináció együttadása tilos olyan gyógyszerekkel, amelyek a citokróm P450 CYP3A4 izoformájának szubsztrátjai és szűk a terápiás szélességük (pl. aztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolám, szájon át adagolt midazolám (a parenterálisan alkalmazott midazolámmal kapcsolatos óvintézkedésekért lásd 4.5 pont) és az ergot alkaloidok, különösen az ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergonovin) (lásd 4.5 pont). A REYATAZ együttadása tilos olyan termékekkel, amelyek orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmaznak Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a jelenlegi antiretrovirális kezelésről nem igazolták, hogy megakadályozná a HIV fertőzés átvitelének kockázatát vér vagy szexuális érintkezés útján. Megfelelő óvintézkedéseket továbbra is alkalmazni kell. REYATAZ együttes alkalmazását napi egyszeri 100 mg-ot meghaladó ritonavir dózisokkal klinikailag még nem vizsgálták. A magasabb ritonavir dózisok az atazanavir biztonságosságát befolyásolhatják (kardiális hatások, hyperbilirubinaemia) és ezért adásuk nem javasolt. Egyéb betegségekben is szenvedő betegek Az atazanavir elsődlegesen a májban metabolizálódik, károsodott májfunkciójú betegeknél emelkedett plazma koncentrációkat figyeltek meg (). A REYATAZ kezelés biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták súlyos májbetegségben szenvedő betegeken. Krónikus hepatitis B, illetve C fertőzésben szenvedő, kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek fokozottan veszélyeztetettek a súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű mellékhatások kialakulása szempontjából. Hepatitis B vagy C egyidejű antiviralis kezelése során kérjük, vegye figyelembe e gyógyszerek alkalmazási előírásait is (lásd 4.8 pont). Fennálló májműködési zavar esetén –beleértve a krónikus aktív hepatitist– gyakrabban fordulnak elő májenzim eltérések a kombinált antiretrovirális kezelés alatt. A betegeket az általános orvosi gyakorlatnak megfelelően megfigyelés alatt kell tartani. Amennyiben ezen betegeknél a májbetegség rosszabbodik, a kezelés felfüggesztését vagy megszakítását meg kell fontolni. Klinikai vizsgálatokban a PR intervallum tünetmentes meghosszabbodását figyelték meg REYATAZ kezelés során, mely dózisfüggő volt. Óvatosan kell eljárni olyan gyógyszerek esetében, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a PR időt. Az olyan betegekben, akiknél ismert átvezetési zavar áll fenn, (másodfokú, vagy magasabb atrioventricularis vagy teljes szár-blokk) a REYATAZ-t óvatosan kell alkalmazni, és csak akkor, ha az előnyök meghaladják a kockázatot (lásd 5.1 pont). Különös óvatossággal kell eljárni a REYATAZ és egyéb olyan gyógyszerkészítmények együttes rendelésekor, melyek képesek megnövelni a QT-intervallumot, és/vagy az olyan betegek esetén akik kórelőzményében rizikófaktorok szerepelnek (bradycardia, megnyúlt kongenitális QT, elektrolit egyensúlyzavar). A és B típusú hemofíliás betegek proteáz inhibitor kezelése során fokozott vérzékenységről számoltak be, mint pl. spontán bőr haematoma és haemarthros. Néhány betegnek kiegészítő VIII-as faktort adtak. Az esetek több mint felében a proteáz inhibitor kezelést folytatták, illetve ha megszakították, akkor újrakezdték. Feltételezhető, hogy van kapcsolat, de a pontos hatásmechanizmus még nem tisztázott. Ezért a hemofíliás betegeket tájékoztatni kell a fokozott vérzés lehetőségéről. Zsír redisztribúció és anyagcsere rendellenességek HIV betegek kombinált antiretrovirális terápiájával a testzsír redisztribúciója (lipodystrophia) összefüggésbe hozható. Ezen reakciók hosszútávú kihatásai ismeretlenek. A mechanizmusa nem teljesen ismert. Összefüggést feltételeznek a zsigeri szövetek elzsírosodása, a lipomatosis és a proteáz inhibitor kezelés, valamint a lipoatrophia és a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor kezelés között. A lipodystrophia előfordulásának kockázata magasabb egyes tényezők fennállása esetén, mint pl. idősebb életkor, gyógyszerszedéssel kapcsolatos tényező, pl. hosszabb ideje tartó antiretrovirális kezelés, valamint társult anyagcsere zavarok. A klinikai vizsgálatnak tartalmaznia kell a testzsír redisztribúció testi tüneteinek vizsgálatát. Kombinált antiretrovirális kezeléshez (CART) - beleértve a REYATAZ-kezelésen (ritonavirrel vagy ritonavir nélkül) alapuló CART-ot is – dyslipidaemia társul. Megfontolandó az éhgyomri szérum lipidszint és vércukorszint mérése. A zsíranyagcsere rendellenességeket a klinikai tüneteknek megfelelően kell kezelni. (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatokban a REYATAZ (ritonavirrel vagy ritonavir nélkül) dyslipidaemiát kisebb mértékben indukált, mint más hasonló gyógyszerek. Klinikai jelentőségét még nem igazolták kardiovaszkuláris rizikóra vonatkozó speciális vizsgálatok hiányában. Az antiretrovirális terápia kiválasztását elsősorban az antivirális hatékonyság alapján kell végezni. A dyslipidaemia kezelését javasolt a standard irányelvekkel egyetértésben végezni. Hyperglykaemia Proteáz inhibitorral kezelt betegeknél újonnan kialakuló diabetes mellitust, hyperglikaemiát és a már fennálló diabetes súlyosbodását jelentették. Néhány esetben a hyperglykaemia súlyos volt és ketoacidózissal is társult. Sok betegnél az eltérések összetettek voltak, amelyek néhány esetben gyógyszeres kezelést tettek szükségessé és amelyek a diabetes vagy hyperglykaemia kialakulásával összefüggésbe hozhatók voltak. Hyperbilirubinaemia A REYATAZ-t szedő betegek között előfordult az indirekt (nem konjugált) bilirubin-szint reverzibilis emelkedése, amelynek oka az UDP-glucuronosil transzferáz (UGT) enzim gátlása (lásd 4.8 pont). Máj transzamináz enzimek emelkedésénél, amely emelkedett bilirubin szinttel jár, REYATAZ-t szedő betegeknél, egyéb kórokot is keresni kell. REYATAZ helyett egyéb antiretrovirális kezelés alkalmazását kell mérlegelni, ha a sárgaság vagy a sclera icterusa elfogadhatatlan a betegnek. Az atazanavir adagjának csökkentése nem javasolt, mert a terápiás hatás csökkenéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. Az indinavir esetében is fennállhat az indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemia az UGT gátlása miatt. A REYATAZ és az indinavir kombinációját még nem vizsgálták és így ezen gyógyszerek együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Nephrolithiasis REYATAZ-t szedő betegeknél nephrolithiasisról számoltak be (lásd 4.8 pont). Amennyiben a nephrolithiasis jelei vagy tünetei jelentkeznek, megfontolandó lehet a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy megszakítása. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART megkezdését követő első néhány hét vagy hónap alatt figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis carinii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet megfelelően ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel A REYATAZ és a szimvasztatin vagy lovasztatin együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). A REYATAZ és a nevirapin vagy efavirenz együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Amennyiben a REYATAZ és egy nem nukleozid reverz transzkriptáz gátló (NNRTI) együttes adására van szükség, mind a REYATAZ adagjának 400 mg-ra, mind a ritonavir adagjának 200 mg-ra történő emelése megfontolandó lehet efavirenzzel kombinálva, szoros klinikai megfigyelés mellett. Az atazanavirt elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. A REYATAZ és ritonavir együttes alkalmazása a CYP3A4 indukcióját okozó gyógyszerekkel nem ajánlott (lásd 4.3 és 4.5 pont). REYATAZ és az orális fogamzásgátlók együttes alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont). Ritonavirrel kombinált REYATAZ és vorikonazol együttes adása nem javasolt, kivéve, ha az előny/kockázat értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását (lásd 4.5 pont). A REYATAZ/ritonavir és flutikazon vagy más CYP3A4 által metabolizált glükokortikoidok együttadása nem ajánlott, kivéve ha a kezelésből származó előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid hatás kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót (lásd Az atazanavir abszorbciója csökkenhet azokban az esetekben, amikor a gyomor pH-ja megemelkedik, függetlenül annak okától. A REYATAZ és a proton-pumpa gátlók együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Amennyiben a REYATAZ és egy proton-pumpa gátló kombinációja elkerülhetetlen, szoros klinikai megfigyelés és a REYATAZ adagjának 400 mg-ra történő emelése javasolt, 100 mg ritonavirrel kombinálva. A proton-pumpa gátlók adagja ne lépje túl a 20 mg omeprazolnak megfelelő adagot. Laktóz Ritkán előforduló, örökletes laktóz intoleranciában, lapp laktáz-hiányban, glükóz-galaktóz malabszorbcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálaták. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a REYATAZ-t tartalmazó készítményekkel kezelt betegeknél szédülésről számoltak be (). 4.9 Túladagolás A REYATAZ akut túladagolásával kapcsolatos humán tapasztalatok korlátozottak. Egészséges önkénteseknél egyszeri 1200 mg-os dózisig nem okozott kellemetlen tüneteket. Nagy adagok alkalmazása során, amelyek a gyógyszer expozíció növekedését eredményezik, sárgaság, mely az indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemia következménye (a májfunkciós tesztek változása nélkül) vagy a PR intervallum megnyúlása figyelhető meg (lásd 4.4 és 4.8 pont). A REYATAZ túladagolás kezelésének tartalmaznia kell az általános életműködések támogatását, beleértve a vitális jelek és az EKG monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Amennyiben szükséges, a fel nem szívódott atazanavir eltávolítása hánytatással vagy gyomormosással elérhető. Orvosi szén is használható a fel nem szívódott gyógyszer eltávolítására. A REYATAZ túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. Mivel az atazanavir nagyrészt a májban metabolizálódik és jelentős részben fehérjéhez kötött, a gyógyszer jelentős mértékű eltávolításában a dialízis nem valószínű, hogy hatékony. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A REYATAZ és a ritonavir együttes alkalmazása során a gyógyszerinterakcióban a ritonavir dominálhat, mivel a ritonavir hatékonyabb CYP3A4 gátló, mint az atazanavir. A REYATAZ és a ritonavir együttes alkalmazása előtt a ritonavirre vonatkozó alkalmazási előírást figyelembe kell venni. Az atazanavir metabolizmusa a májban történik a CYP3A4 által. Az atazanavir gátolja a CYP3A4-t. Ezért a REYATAZ-t és a ritonavirt ellenjavallt olyan gyógyszerekkel együtt szedni, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai és szűk a terápiás szélességük: aztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolam, szájon át alkalmazott midazolám és az ergot alkaloidok, különösen az ergotamin és a dihidroergotamin (lásd 4.3 pont). Egyéb kölcsönhatások Az atazanavir/ritonavir és a proteáz-gátlók, valamint a proteáz-gátlóktól eltérő antiretrovirális szerek és egyéb nem antiretrovirális gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat a lenti táblázat sorolja fel (az emelkedést „^”, a csökkenést „ˇ”, a változatlan állapotot „-”, a napi kétszeri adagot „BID” és a napi egyszeri adagot „QD” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre. Az 1. táblázatban bemutatott vizsgálatokat, ha megjegyzésként más nem szerepel, egészséges önkénteseken végezték. Sok vizsgálatot végeztek egyéb antiretrovirális terápia nélkül alkalmazott atazanavirrel, amely az atazanavir nem jóváhagyott adagolási rendje. 1. táblázat: Interakciók a REYATAZ és egyéb gyógyszerek között Együttesen alkalmazott gyógyszerek (az adag mg-ban megadva) Vizsgált gyógyszer AUC (90%-os CI) Cmax (90% -os CI) Cmin (90%-os CI) Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK Antiretrovirális készítmények Proteáz-gátlók: a REYATAZ és a ritonavir, valamint egyéb proteáz-gátlók együttes alkalmazását még nem vizsgálták, de feltételezhető, hogy egyéb proteáz-gátlók expozícióját megemelné. Ezért együttes alkalmazásuk nem javasolt. Napi egyszeri 100 mg ritonavir (napi egyszeri 300 mg atazanavir) A vizsgálatokat HIV-fertőzött betegeken végezték. atazanavir ^3,50* (2,44, 5,03) ^2,20* (1,56, 3,11) ^8,13* (4,59, 14,39) * Egy kombinált analízisben 300 mg atazanavirt 100 mg ritonavirrel kombinálva (n= 33) hasonlítottak össze 400 mg atazanavirrel ritonavir nélkül alkalmazva (n= 28). Az atazanavir és a ritonavir kölcsönhatásának mechanizmusa a CYP3A4 enzim gátlása. A napi egyszeri 100 mg ritonavir fokozza az atazanavir expozícióját. Indinavir Az indinavir esetében fennállhat az indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemia az UGT gátlása miatt. Ritonavirrel kombinált REYATAZ és indinavir együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz gátlók (NRTI-k) Nem figyeltek meg a lamivudin és a zidovudin koncentrációira gyakorolt jelentős hatást. Napi kétszeri 150 mg lamivudin + napi kétszeri 300 mg zidovudin (napi egyszeri 400 mg atazanavir) Ezen adatok alapján és mivel a ritonavirnek várhatóan nincs jelentős hatása az NRTI-k farmakokinetikájára, a ritonavirrel kombinált REYATAZ és ezen gyógyszerek együttes alkalmazásakor nem várható, hogy jelentősen megváltozna az együtt alkalmazott gyógyszerek hatása. Abakavir A ritonavirrel kombinált REYATAZ és abakavir együttes alkalmazásakor nem várható, hogy jelentősen megváltozna az abakavir expozíciója. atazanavir, egyidejű alkalmazása ddI+d4T-vel (éhgyomorra) ˇ0,13 (0,08, 0,21) ˇ0,11 (0,06, 0,18) ˇ0,16 (0,10, 0,27) 200 mg didanozin (puffert tartalmazó tabletták) /40 mg sztavudin, mindkettő egyszeri adag (400 mg atazanavir, egyszeri adag) atazanavir, 1 órával a ddI+d4T után adagolva (éhgyomorra) -1,03 (0,64, 1,67) ^1,12 (0,67, 1,18) -1,03 (0,61, 1,73) A REYATAZ és a ritonavir kombinációját étkezés közben, a didanozint a REYATAZ és ritonavir alkalmazását követően 2 óra múlva kell bevenni. A ritonavirrel kombinált REYATAZ és a sztavudin együttes alkalmazásakor nem várható, hogy jelentősen megváltozna a sztavudin 70 Együttesen alkalmazott gyógyszerek (az adag mg-ban megadva) Vizsgált gyógyszer AUC (90%-os CI) Cmax (90% -os CI) Cmin (90%-os CI) Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások Az atazanavir koncentrációja nagymértékben csökkent, amikor didanozinnal (puffert tartalmazó tabletták) és sztavudinnal együttesen alkalmazták. A kölcsönhatás mechanizmusa az atazanavir csökkent oldhatósága, amely a megemelkedett pH-val, az antacida jelenlétével magyarázható a didanozin tartalmú, puffert tartalmazó tablettákban. Nem figyeltek meg a didanozin és a sztavudin koncentrációira gyakorolt jelentős hatást. Didanozin (étkezés közben) ˇ0,66 (0,59, 0,73) ˇ0,62 (0,52, 0,74) ^1,25 (0,92, 1,69) 400 mg egyszeri adag didanozin (bélben oldódó kapszulák) (napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir) Nem figyeltek meg az atazanavir koncentrációira gyakorolt jelentős hatást, amikor bélben oldódó didanozinnal együttesen alkalmazták, azonban étkezés közben történő alkalmazása csökkentette a didanozin koncentrációit. expozíciója. atazanavir ˇ0,78 * (0,65, 0,94) ˇ0,84 * (0,70, 1,00) ˇ0,77 * (0,57-1,02) Napi egyszeri 300 mg tenofovir dizoproxil fumarát (napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir), a vizsgálatokat HIV-fertőzött betegeken végezték. * Számos klinikai vizsgálatból származó adat öszesített analízise során a 300/100 mg atazanavir/ritonavir kombinációt 300 mg tenofovir dizoproxil fumaráttal együttesen adva (n= 39) hasonlították össze a 300/100 mg atazanavir/ritonavir kombinációval (n= 33). A REYATAZ - és ritonavir-kezelés hatásosságát tenofovirrel kombinálva a 045-ös számú klinikai vizsgálatban előzetes kezelésben részesült betegeknél, és a 138-as számú klinikai vizsgálatban előzetes kezelésben nem részesült betegeknél igazolták (lásd 4.8 és 5.1 pont). Az atazanavir és a tenofovir kölcsönhatásának mechanizmusa nem ismert. Napi egyszeri 300 mg tenofovir dizoproxil fumarát (napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir) tenofovir dizoproxil fumarát ^1,37 (1,30, 1,45) ^1,34 (1,20, 1,51) ^1,29 (1,21, 1,36) A betegek szoros megfigyelése szükséges a tenofovirrel összefüggésbe hozható mellékhatások miatt, beleértve a vesebetegségeket is. Nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók (NNRTI-k) Napi egyszeri 600 mg efavirenz (napi egyszeri 400 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir) atazanavir (délután): mindegyik étkezés közben adva -1,00* (0,91, 1,10) ^1,17* (1,08, 1,27) ˇ0,58* (0,49, 0,69) atazanavir (délután): mindegyik étkezés közben adva -1,06*/** (0,90, 1,26) -1,09*/** (0,95, 1,26) -1,12*/** (0,84, 1,49) Napi egyszeri 600 mg efavirenz (napi egyszeri 400 mg atazanavir és napi egyszeri 200 mg ritonavir) * Efavirenz adása nélkül, naponta egyszer, este történő REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg kezeléshez viszonyítva. Az atazanavir Cminértékének csökkenése kedvezőtlenül befolyásolhatja az atazanavir hatásosságát. Az efavirenz és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 enzim indukciója. ** Korábbi adatok összehasonlítása alapján. A ritonavirrel kombinált REYATAZ és efavirenz együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). nevirapin ^1,26 (1,17, 1,36) ^1,21 (1,11, 1,32) ^1,35 (1,25, 1,47) atazanavir ˇ0,81* (0,65, 1,02) -1,02* (0,85, 1,24) ˇ0,41* (0,27, 0,60) Naponta kétszer 200 mg nevirapin (napi egyszeri 400 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir) (a vizsgálatokat HIV-fertőzött betegeken végezték. * Nevirapin adása nélkül REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg kezeléshez viszonyítva. Az atazanavir Cmin-értékének csökkenése kedvezőtlenül befolyásolhatja az atazanavir hatásosságát. A nevirapin és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 enzim indukciója. A ritonavirrel kombinált REYATAZ és nevirapin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Antibiotikumok klaritromicin ^1,94 (1,75, 2,16) ^1,50 (1,32, 1,71) ^2,60 (2,35, 2,88) Napi kétszeri 500 mg klaritromicin (napi egyszeri 400 mg atazanavir) 14-OH klaritromicin ˇ0,30 (0,26, 0,34) ˇ0,28 (0,24, 0,33) ˇ0,38 (0,34, 0,42) Az adag csökkentéséreREYAT AZ/ritonavir Együttesen alkalmazott gyógyszerek (az adag mg-ban megadva) Vizsgált gyógyszer AUC (90%-os CI) Cmax (90% -os CI) Cmin (90%-os CI) Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások atazanavir ^1,28 (1,16, 1,43) -1,06 (0,93, 1,20) ^1,91 (1,66, 2,21) A klaritromicin adagjának csökkentése a 14-OH klaritromicin szubterápiás koncentrációját eredményezheti. A klaritromicin és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 enzim gátlása. Gombaellenes készítmények Napi egyszeri 200 mg ketokonazol (napi egyszeri 400 mg atazanavir) Nem figyeltek meg az atazanavir koncentrációira gyakorolt jelentős hatást. Itraconazol A itrakonazol, csakúgy, mint a ketokonazol, egy potens inhibitor, valamint a CYP3A4 enzim szubsztrátja is. Egyéb támogatott proteáz-gátlókkal és ketokonazollal végzett vizsgálatok eredményei alapján, amelyben a ketokonazol AUC-értéke háromszoros emelkedést mutatott, a ritonavirrel kombinált REYATAZ várhatóan megemeli a ketokonazol, illetve a iatrakonazol koncentrációit. Ketokonazolt és itrakonazolt körültekintően kell alkalmazni ritonavirrel kombinált REYATAZzal. Nagy dózisú ketokonazol és itrakonazol (> 200 mg/naponta) alkalmazása nem javasolt. Vorikonazol A ritonavirrel kombinált REYATAZ és vorikonazol együttes alkalmazását még nem vizsgálták. A szájon át alkalmazott vorikonazol és az alacsony dózisú ritonavir (100 mg) hatását egészséges önkénteseken vizsgálták. Alacsony dózisban alkalmazott ritonavir (naponta kétszer 100 mg) átlagosan, sorrendben 24%-kal (ˇ9% - ˇ36%) és 39%-kal (ˇ22% - ˇ52%), csökkentette a vorikonazol Cmax- és AUC-értékeit (90%-os CI). A vorikonazol alkalmazása kismértékű, sorrendben átlagosan 24%-os (ˇ6% - ˇ39%), illetve 14%-os (ˇ26% - ^1%) csökkenést eredményezett a ritonavir egyensúlyi Cmax- és AUC-értékeiben (90% CI). Ritonavirrel kombinált REYATAZ és vorikonazol együttes alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a terápiás előny/kockázat arány értékelése igazolja a vorikonazol alkalmazását (lásd 4.4 pont). Ritonavirrel kombinált REYATAZ és vorikonazol együttes alkalmazása során a betegeknél gondosan ellenőrizni kell a mellékhatásokat és/vagy a gombaellenes hatás megszűnését. Napi egyszeri 200 mg flukonazol (napi egyszeri 300 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir) A ritonavirrel kombinált REYATAZ és flukonazol együttes alkalmazása nem módosította jelentősen az atazanavir és a flukonazol koncentrációit. Ritonavirrel kombinált REYATAZ és flukonazol együttes alkalmazásakor adagolás módosítás nem szükséges. Mycobaktérium-ellenes készítmények Napi egyszeri 150 mg rifabutin (napi egyszeri 400 mg atazanavir) atazanavir ^1,15 (0,98, 1,34) ^1,34 (1,14, 1,59) ^1,13 (0,68, 1,87) rifabutin ^2,10 (1,57, 2,79) ^1,18 (0,94, 1,48) ^3,43 (1,98, 5,96) Napi egyszeri 150 mg rifabutin (napi egyszeri 600 mg atazanavir) Ez nem az atazanavir ajánlott terápiás adagja. 25-O-dezacetilrifabutin ^22,01* (15,97, 30,34) ^8,20* (5,90, 11,40) ^75,6* (30,1, 190,0) * Napi egyszeri 300 mg-os rifabutin-kezeléshez viszonyítva. A rifabutin és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 enzim gátlása. A rifabutin adagjának legfeljebb 75%-os csökkentése javasolt (pl. 150 mg minden másnap vagy 3-szor hetente), ha ritonavirrel kombinált REYATAZ-zal együtt adják. A ritonavirrel kombinált REYATAZ adagolás módosítása nem szükséges. Rifampicin Irodalmi adatok alapján a rifampicin a legtöbb proteáz-gátló plazmakoncentrációját és AUC-értékét átlagosan kb. 90%-kal csökkenti. Ez a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. A rifampicin és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 enzim indukciója. Ritonavirrel kombinált REYATAZ és rifampicin együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). SAVCSÖKKENTŐK H2-receptor antagonisták Napi kétszeri 40 mg famotidin atazanavir ˇ 0,82 ˇ0,86 ˇ0,72 A ritonavirrel Együttesen alkalmazott gyógyszerek (az adag mg-ban megadva) Vizsgált gyógyszer AUC (90%-os CI) Cmax (90% -os CI) Cmin (90%-os CI) Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások (napi egyszeri 300 mg (0,75, 0,89) (0,79, 0,94) (0,64, 0,81) atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir) Bár nem tanulmányozták, hasonló eredmények várhatók egyéb H2-receptor antagonisták esetén is. Ezen adatok jelentősége HIVfertőzött betegeknél nem ismeretes, mivel a gyomor pH-ja magasabb lehet ebben a populációban. Ezért ennek a hatásnak a nagysága még kifejezettebb lehet. A kölcsönhatás mechanizmusa az atazanavir csökkent oldhatóságán alapszik, mivel a H2-blokkolók hatására gyomor pH-ja megemelkedik. kombinált REYATAZ adagolás módosítása nem szükséges H2-receptor antagonistával történő együttes alkalmazás esetén,ha mindegyiket naponta egyszer, étkezés közben adják. Az atazanavir koncentrációjának csökkenése elkerülhető, ha a REYATAZ és a H2-receptor antagonista adagolását időben szétválasztják a következők szerint: 300 mg REYATAZ és 100 mg ritonavir naponta egyszer, étkezés közben, a H2-receptor antagonista bevétele előtt 2 órával, vagy legalább 10 órával az után alkalmazva. Protonpumpa-gátlók Napi egyszeri 40 mg omeprazol (napi egyszeri 400 mg atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir) atazanavir (délelőtt): 2 órával az omeprazol után 0,39 (0,35, 0,45) 0,44 (0,38, 0,51) 0,35 (0,29, 0,41) Napi egyszeri 20 mg omeprazol (napi egyszeri 400 mg atazanavir, napi egyszeri 100 mg ritonavir) atazanavir (délelőtt): 1 órával az omeprazol után ˇ0,70* (0,57, 0,86) ˇ0,69* (0,58, 0,83) ˇ0,69* (0,54, 0,88) * Napi egyszeri 300 mg-os atazanavir és 100 mg-os ritonavir kezeléshez viszonyítva. Az AUC-, a Cmax-, és a Cmin-értékeiben bekövetkezett csökkenés nem mérséklődött, amikor a REYATAZ és a ritonavir emelt adagját (naponta egyszer 400/100 mg) az omeprazoltól időben 12 órával elkülönítve alkalmazták. Bár nem tanulmányozták, hasonló eredmények várhatóak más protonpumpa-gátlókkal. Az atazanavir hatásosságát negatívan befolyásolhatja az atazanavir-expozíciójában bekövetkezett csökkenés. A kölcsönhatás mechanizmusa az atazanavir csökkent oldhatóságán alapszik, mivel a protonpumpa-gátlók hatására megemelkedik a gyomor pH-ja. A protonpumpa-gátlók együttes alkalmazása REYATAZ-zal és ritonavirrel nem javasolt. Amennyiben a REYATAZ/ritonavir és egy protonpumpagátló kombinációja elkerülhetetlen, szoros klinikai megfigyelés és a REYATAZ adagjának 400 mg-ra történő emelése javasolt, 100 mg ritonavirrel kombinálva. A protonpumpa-gátlók adagja ne lépje túl a 20 mg omeprazolnak megfelelő adagot (lásd 4.4 pont). Savkötők Savkötők és puffert tartalmazó gyógyszerek Az atazanavir csökkent plazmakoncentrációja a megemelkedett gyomor pH következménye lehet, ha savkötőket, beleértve a puffert tartalmazó gyógyszereket, adnak a REYATAZés ritonavir kombináció mellett. A REYATAZ és a ritonavir kombinációját a savkötők vagy a puffert tartalmazó gyógyszerek alkalmazása előtt 2 órával vagy utána 1 órával kell bevenni. ANTIKOAGULÁNSOK Warfarin A ritonavirrel kombinált REYATAZ és a warfarin együttes alkalmazása során csökkenhet vagy ritkábban emekedhet az INR (International Normalised Ratio). A ritonavirrel kombinált REYATAZ-zal történő kezelés ideje alatt az 73 Együttesen alkalmazott gyógyszerek (az adag mg-ban megadva) Vizsgált gyógyszer AUC (90%-os CI) Cmax (90% -os CI) Cmin (90%-os CI) Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások INR-érték monitorozása javasolt, különösen a terápia kezdetén. DAGANATELLENES ÉS IMMUNSZUPRESSZÍV SZEREK Daganatellenes szerek Irinotekán Az atazanavir gátolja az UGT-t és zavarhatja az irinotekán metabolizmusát, amely az irinotekán toxicitásának fokozódását eredményezheti. Amennyiben a ritonavirrel kombinált REYATAZ-t irinotekánnal együttesen alkalmazzák, a betegeknél gondosan ellenőrizni kell az irinotekán okozta mellékhatásokat. Immunszupresszív szerek Ciklosporin, Takrolimusz Szirolimusz Ezen immunszupresszív szerek koncentrációja a CYP3A4 enzim gátlása miatt megemelkedhet ritonavirrel kombinált REYATAZ együttes alkalmazása során. Ezen gyógyszerek terápiás koncentrációjának gyakoribb ellenőrzése szükséges, amíg a plazma-szintek stabilizálódnak. KARDIOVASZKULÁRIS KÉSZÍTMÉNYEK Antiarrhythmiás szerek Amiodaron, szisztémás lidokain, kinidin Ezen antiarrhytmiás szerek koncentrációja megemelkedhet ritonavirrel kombinált REYATAZ együttes alkalmazása során. Az amiodaron vagy a szisztémás lidokain és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A enzim gátlása. A kinidin szűk terápiás ablakkal rendelkezik, és a REYATAZ/ritonavir potenciális CYP3A enzim gátló hatása miatt ellenjavallt. Fokozott óvatosság szükséges és a terápiás koncentráció ellenőrzése ajánlott, amennyiben lehetséges. Kinidinnel történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Kalcium-csatorna blokkolók Bepridil A REYATAZ-t és a ritonavirt nem szabad olyan gyógyszerekkel kombinálni, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai és szűk a terápiás ablakuk. Bepridillel történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). diltiazem ^2,25 (2,09, 2,41 ^1,98 (1,78, 2,19) ^2,42 (2,14, 2,73) dezacetil-diltiazem ^2,65 (2,45, 2,87) ^2,72 (2,44, 3,03) ^2,21 (2,02, 2,42) Napi egyszeri 180 mg diltiazem (napi egyszeri 400 mg atazanavir) Nem figyeltek meg az atazanavir koncentrációira gyakorolt jelentős hatást. Az atazanavir monoterápiás alkalmazásához képest megnövekedett a maximális PR intervallum. A diltiazem és a REYATAZ/ritonavir kombináció együttes alkalmazását még nem vizsgálták. A diltiazem és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 enzim gátlása. A kezelés kezdetén a diltiazem adagjának 50%-os csökkentése javasolt, ezt követően szükség szerinti dózistitrálással, az EKG monitorozása mellett. Verapamil A REYATAZ és a ritonavir kombináció a CYP3A4 enzim gátlása következtében megemelheti a verapamil szérumkoncentrációját. . Fokozott óvatosság szükséges, ha a verapamilt REYATAZ-zal és ritonavirrel együttesen alkalmazzák. KORTIKOSZTEROIDOK 50 µg intranazális flutikazonpropionát naponta négyszer, hét napon át (napi kétszeri 100 mg ritonavir kapszula) A flutikazon-propionát vérszintje szignifikánsan megemelkedett, míg az intrinsic kortizolszintek körülbelül 86%-kal csökkentek (90%-os konfidencia intervallum: 82-89%). Nagyobb hatás várható a flutikazon-propionát belélegzésekor. Szisztémás kortikoszteroid hatásokat jelentettek, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót, ritonavir és inhalációs vagy intranazális flutikazon-propionát kezelésben részesülő betegeken, és ez más a P450 3A által metabolizált kortikoszteroidok (pl. budezonid) esetében is A ritonavirrel kombinált REYATAZ és ezen glükokortikoidok együttadása nem ajánlott, kivéve ha a kezelésből származó potenciális előny Együttesen alkalmazott gyógyszerek (az adag mg-ban megadva) Vizsgált gyógyszer AUC (90%-os CI) Cmax (90% -os CI) Cmin (90%-os CI) Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások előfordulhat. A magas szisztémás flutikazon expozíciónak a ritonavir plazmaszintjére gyakorolt hatásai nem ismertek. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 enzim gátlása. meghaladja a szisztémás kortikoszteroid hatás kockázatát (lásd 4.4 pont). Szükséges lehet a glükokortikoid adagjának csökkentése a lokális és a szisztémás hatások fokozott ellenőrzése mellett, vagy egy olyan glükokortikoidra történő áttérés, amely nem a CYP3A4 szubsztrátja (pl beklometazon). Ezen felül a glükokortikoid kezelés megszűntetését az adagok fokozatos csökkentésével hosszabb idő alatt lehet végrehajtani. ERECTILIS DYSFUNCTIO PDE5-inhibitorok Szildenafil A szildenafil metabolizmusában a CYP3A4 játszik szerepet. Ritonavirrel kombinált REYATAZ-zal együtt adva a szildenafil koncentrációja megemelkedhet és a szildenafillel kapcsolatos mellékhatások előfordulása gyakoribb lehet, beleértve a vérnyomásesést, a látászavarokat és a priapizmust. A szildenafil és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 enzim gátlása. A betegeket figyelmeztetni kell ezekre a lehetséges mellékhatásokra. GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK Lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum): Ritonavirrel kombinált REYATAZ lyukaslevelű orbáncfüvet tartalmazó készítményekkel történő együttadásakor az atazanavir plazmakoncentrációja várhatóan lényegesen csökken. Ez a hatás feltételezhetően a CYP3A4 indukcióján alapszik. Fenáll a terápiás hatás elvesztésének és a rezisztencia kialakulásának a veszélye (lásd 4.3 pont). Ritonavirrel kombinált REYATAZ és lyukaslevelű orbáncfüvet tartalmazó készítmények együttes alkalmazása ellenjavallt. HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK Etinil-ösztradiol 35 µg + noretindron (napi egyszeri 400 mg atazanavir) Az orális fogamzásgátlók koncentrációja az UGT gátlása következtében megemelkedett. Ezzel szemben a ritonavir csökkentheti az etinilösztradiol koncentrációját. Az orális fogamzásgátlók és a ritonavirrel kombinált REYATAZ együttes alkalmazását még nem vizsgálták. Az orális fogamzásgátlók és a ritonavirrel kombinált REYATAZ együttes alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 pont). Fogamzásgátlásra egyéb, megbízható módszereket kell mérlegelni. LIPIDSZINT-CSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK HMG-CoA reduktáz gátlók Szimvasztatin, lovasztatin A szimvasztatin és a lovasztatin metabolizmusa nagymértékben CYP3A4 függő, REYATAZ és ritonavir kombinációval együtt alkalmazva koncentrációjuk megemelkedhet. Ritonavirrel kombinált REYATAZ és a szimvasztatin vagy a lovasztatin együttes adása nem javasolt a myopathia - beleértve a rhabdomyolysist is - megemelkedett kockázata miatt. Más HMG-CoA reduktáz gátló alkalmazása javasolt, amelynek 75 Együttesen alkalmazott gyógyszerek (az adag mg-ban megadva) Vizsgált gyógyszer AUC (90%-os CI) Cmax (90% -os CI) Cmin (90%-os CI) Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások metabolizmusa nem a CYP3A által történik, ilyen pl. a pravasztatin vagy a fluvasztatin. Atorvasztatin A myopathia kockázata - beleértve a rhabdomyolysist is – megemelkedhet atorvasztatinnal történő alkalmazás során is, amelynek metabolizmusában szintén a CYP3A4 játszik szerepet. Fokozott körültekintés szükséges. ÓPIÁTOK buprenorfin Buprenorfin, naponta egyszer, ^1,67 ^1,37 ^1,69 stabil fenntartó adag, (napi egyszeri 300 mg atazanavir, és napi egyszeri 100 mg ritonavir) norbuprenorfin ^2,05 ^1,61 ^2,01 A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 és az UGT1A1 enzimek gátlása. Az atazanavir koncentrációit nem befolyásolták jelentős mértékben. Az együttes alkalmazás a szedáció és a kognitív hatások miatt klinikai megfigyelést igényel. Szükséges lehet a buprenorfin adagjának csökkentése. Metadon, stabil fenntartó adag (napi egyszeri 400 mg atazanavir) Nem figyeltek meg a metadon koncentrációira gyakorolt jelentős hatást. Tekintettel arra, hogy az alacsony dózisú ritonavir alkalmazásával (naponta kétszer 100 mg) nem mutattak ki a metadon koncentrációira gyakorolt jelentős hatást, így ezen adatok alapján nem várható kölcsönhatás, ha a metadont REYATAZ-zal és ritonavirrel együttesen alkalmazzák. Adagolás módosítás nem szükséges, ha a metadont REYATAZ-zal és ritonavirrel együttesen alkalmazzák. SZEDATÍVUMOK Benzodiazepinek Midazolám, triazolám A midazolámot és a triazolámot a CYP3A4 nagymértékben metabolizálja. A REYATAZ és ritonavir kombinációjával törtőnő együttes alkalmazásuk nagymértékben megemelheti ezen benzodiazepinek koncentrációját. Ritonavirrel kombinált REYATAZ és benzodiazepinek együttes alkalmazásával interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Más CYP3A4 inhibitorok esetén megfigyelt adatok alapján a midazolám jelentősen magasabb plazmakoncentrációja várható, ha a midazolámot orálisan alkalmazzák. Egyéb proteáz inhibitorokkal történő parenterális midazolám együttes adagolásából származó adatok arra utalnak, hogy a midazolám plazmaszintje akár 3-4-szeresére emelkedhet. Ritonavirrel kombinált REYATAZ nem alkalmazható triazolámmal vagy orális midazolámmal (lásd 4.3 pont), de óvatosan kell eljárni a REYATAZ/ritonavir és a parenterális midazolám együttes alkalmazásakor is. Amennyiben a REYATAZ-t parenterális midazolámmal együtt alkalmazzák, azt intenzív osztályon vagy hasonló kórházi részlegben kell végezni, amely szoros klinikai megfigyelést és megfelelő orvosi ellátást biztosít légzésdepresszió és/vagy elhúzódó szedáció esetén. A midazolám adagolás módosítása megfontolandó, különösen akkor, ha egynél több midazolám dózis beadása szükséges. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A REYATAZ biztonságosságát más antiretrovirális szerekkel kombinált kezelése során kontrollos klinikai vizsgálatokban 1806 olyan felnőtt betegen vizsgálták, akik naponta egyszer 400 mg REYATAZ-t (1151 beteg, átlagosan 52 hétig, maximum 152 héten át) vagy naponta egyszer 300 mg REYATAZ és 100 mg ritonavir kombinációját (655 beteg, 48 hétig, maximum 101 héten át) kapták. A mellékhatások megegyeztek a napi egyszer 400 mg REYATAZ-zal kezelt betegek és a napi egyszer 300 mg REYATAZ-zal és 100 mg ritonavirrel kezelt betegek körében, ez alól kivétel volt a sárgaság és az emelkedett összbilirubin szint, amelyeket gyakrabban jelentettek a ritonavir és REYATAZ kombinált kezelése során. Azoknál a betegeknél, akik naponta egyszer 400 mg, illetve 300 mg REYATAZ-t kaptak 100 mg ritonavirrel kombinálva, a leggyakrabban jelentett bármilyen súlyosságú mellékhatások -amelyek valószínűleg kapcsolatba hozhatók a REYATAZ és egy vagy több NRTI kezelésével- a hányinger (20%), a hasmenés (10%) és a sárgaság (12%) voltak. Azoknál a betegeknél, akik 300 mg REYATAZt kaptak 100 mg ritonavirrel kombinálva, a sárgaság előfordulásának gyakorisága 17% volt. A legtöbb esetben sárgaságot a kezelés indítása utáni néhány napon belül illetve az azt követő néhány hónapos időszakban jelentettek (lásd 4.4 pont). HIV betegek kombinációs antiretrovirális terápiájával összefüggésbe hozható a testzsír redisztribúciója (lipodystrophia), amely magában foglalja a végtagok és az arc szubkután zsírmennyiségének csökkenését, a has környéki és a visceralis zsírszövet növekedését, a mell megnagyobbodást és dorsocervicalis zsír felhalmozódást (bölénypúp). A kombinációs antiretrovirális terápiával összefüggésbe hozhatók az alábbi anyagcsere rendellenességek: hypertriglyceridaemia, hypercholesterinaemia, inzulin rezisztencia, hyperglykaemia és hyperlactataemia (lásd 4.4 és 5.1 pont). Felnőtt betegek A következő közepes vagy annál súlyosabb mellékhatásokat jelentették, melyek összefüggésbe hozhatók a REYATAZ-t és egy vagy több NRTI-t tartalmazó kezeléssel: Az alább felsorolt mellékhatások előfordulási gyakorisága a következő szabályok szerint került meghatározásra: nagyon gyakori (. 1/10), gyakori (. 1/100, < 1/10), nem gyakori (. 1/1000, < 1/100), ritka (. 1/10 000, < 1/1000), vagy nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: ritka: ödéma, palpitáció Idegrendszeri betegségek és tünetek: gyakori: fejfájás; nem gyakori: perifériás neuropathia, ájulás, amnesia, szédülés, aluszékonyság, dysgeusia Szembetegségek és szemészeti tünetek: gyakori: sclera icterus Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek: nem gyakori: dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek gyakori: hányás, hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, dyspepsia; nem gyakori: pancreatitis, gastritis, hasi distensio, stomatitis aphtosa, flatulencia, szájszárazság Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: nem gyakori: nephrolithiasis, haematuria, proteinurea, pollakisuria; ritka: vesetáji fájdalom A bőr és a bőralatti szövetek betegségei és tünetei: gyakori: kiütés; nem gyakori: urticaria, alopecia, pruritus; ritka: vesiculobullózis kiütés, ekcéma, vazodilatáció A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei: nem gyakori: izom atrophia, arthralgia, izom-fájdalom; ritka: myopathia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek nem gyakori: testtömeg-csökkenés, testtömegnövekedés, anorexia, étvágyfokozódás Érbetegségek és tünetek: nem gyakori: hypertensio Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: gyakori: lipodystrophia szindróma, fáradtság; nem gyakori: mellkasi fájdalom, rossz közérzet, láz, asthenia; ritka: járászavarok Immunrendszeri betegségek és tünetek: nem gyakori: túlérzékenység Máj- és epebetegségek illetve tünetek gyakori: sárgaság; nem gyakori: hepatitis; ritka: hepatosplenomegalia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: nem gyakori: gynekomastia Pszichiátriai kórképek: nem gyakori: depresszió, dezorientáció, szorongás, insomnia, alvászavarok, különös álmok Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel (lásd 4.4 pont). Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). 78 Laboratóriumi vizsgálati eredmények eltérései Az egyik leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérés azoknál a betegeknél, akik REYATAZ és egy vagy több NRTI kombinációs kezelésében részesültek, az emelkedett összbilirubinszint volt, túlnyomórészt emelkedett indirekt [nem konjugált] bilirubin formájában (84% 1, 2, 3, vagy 4-es fokozat). 3-as vagy 4-es fokú összbilirubinszint emelkedést 35%-ban találtak (5% 4-es fokozat). Előzetes antiretrovirális kezelésben részesült betegeknél, akik a medián 95 hetes időtartam alatt naponta egyszer 300 mg REYATAZ-t és 100 mg ritonavirt kaptak, a betegek 53%-ánál figyeltek meg 3-4 fokú összbilirubinszint emelkedést. Előzetes kezelésben nem részesült betegeknél, akik a medián 48-hetes időtartam alatt naponta egyszer 300 mg REYATAZ-t és 100 mg ritonavirt kaptak, a betegek 39%-ánál figyeltek meg 3-4 fokú összbilirubinszint emelkedést (lásd 4.4 pont). További jelentős (3-as vagy 4-es fokú) laboratóriumi eltérések, amelyekről a betegek . 2%-ánál számoltak be REYATAZ és egy vagy több NRTI kombinációját tartalmazó kezelés során: emelkedett kreatin kináz (7%), emelkedett alanin aminotranszferáz/szérum glutamin-piruvat transzamináz (ALT/SGPT) (4%), alacsony fehérvérsejtszám (4%), emelkedett aszpartat aminotranszferáz/szérum glutamin-oxaloacetát transzamináz (AST/SGOT) (3%), és emelkedett lipáz (2%). A REYATAZ-zal kezelt betegek 1%-ánál fordult elő egyszerre 3-4 fokú ALT/AST és 3-4 fokú összbilirubin-szint emelkedés. Hepatitis B és/vagy hepatitis C vírusfertőzésben is szenvedő betegek A napi egyszer 400 mg atazanavirrel kezelt 1151 beteg közül 177 beteg, a napi egyszer 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir kombinációjával kezelt 655 beteg közül 97 beteg szenvedett krónikus hepatitis B vagy C fertőzésben. A hepatitissel fertőzött betegek között alapállapotban többnél fordult elő máj transzamináz-szint emelkedés, mint azoknál a betegeknél, akiknek nem volt krónikus vírusos hepatitis fertőzése. A bilirubin-szint emelkedés gyakoriságában nem figyeltek meg különbséget a két csoport között. A hepatitis vagy a transzamináz emelkedésből adódó kezelések gyakorisága a fertőzött betegekben hasonló volt a REYATAZ-zal illetve az egyéb módon kezelt csoportban (lásd 4.4 pont). Post-marketing mellékhatás megfigyelés A forgalomba kerülést követően jelentések történtek ismeretlen gyakorisággal előforduló torsade de pointes-ről, QTc-intervallum megnyúlásról, diabetes mellitusról, hyperglykaemiáról, nephrolithiásisról, epehólyag-zavarokról, beleértve a cholelithiasist, a cholecystitist és a cholestasist is. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: proteáz inhibitor, ATC kód: J05AE08 Hatásmechanizmus: az atazanavir egy HIV-1 proteáz inhibitor (PI) azapeptid. A vegyület szelektíven gátolja a vírus Gag-Pol proteinek vírus specifikus feldolgozását a HIV-1-gyel fertőzött sejtekben, így megakadályozza az érett virionok kialakulását és a további sejtek megfertőződését. In vitro vírusellenes aktivitás: az atazanavir HIV-1 ellenes hatást mutat (EC50 2 és 5 nM között) számos különböző laboratóriumi és klinikai HIV-izolátummal szemben humán szérum hiányában. Az atazanavir aktivitást mutat sejtkultúrában a HIV-1 vírusok M-csoportjába tartozó A, B, C, D, AE, AG, F, G szubtípusaival és a J izolátumokkal szemben. Az atazanavir HIV-2 izolátumokkal szemben is aktív (EC50 1,9 és 32 nM között). Az atazanavir, valamint a sztavudin, didanozin, lamivudin, zidovudin, nelfinavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, amprenavir kombinációja nem eredményezett antagonista HIV ellenes hatást vagy fokozott cytotoxicitást a legmagasabb koncentrációknál sem. Rezisztencia Antiretrovirális kezelésben nem részesült betegek Antiretrovirális kezelésben nem részesült betegeknél az I50L szubsztitúció -néha az A71V változással kombinációban- az atazanavirra legjellemzőbb rezisztencia szubsztitúció. Az atazanavirrel szembeni rezisztencia megjelenik minden olyan rekombináns vírustörzsben, amelyekben az I50L szubsztitúció jelen van, függetlenül a genotípustól. A rezisztenciaszintek a 3,5-szeres és 29-szeres tartomány között voltak. Az atazanavir és az amprenavir közötti keresztrezisztenciát nem bizonyították, a szelektív atazanavir rezisztenciát kiváltó I50L, illetve a szelektív amprenavir rezisztenciát kiváltó I50V szubsztitúciók jelenlétében. N88S szubsztitúciót ritkán figyeltek meg az atazanavir kezelésre virológiai választ nem mutató betegeknél. Amennyiben az N88S más proteáz szubsztitúciókkal együtt fordul elő, csökkenhet az atazanavir iránti érzékenység, klinikai vizsgálatokban az N88S önmagában nem vezetett az atazanavir iránti fenotípusos rezisztencia kialakulásához és nem befolyásolta számottevően a klinikai hatékonyságot. Antiretrovirális kezelésben részesült betegek Az antiretrovirális kezelésben részesült betegeknél, 100 olyan betegből származó izolátumban, akiknél az atazanavir vagy atazanavir + ritonavir, illetve atazanavir + saquinavir terápiát virológiailag sikertelennek értékelték, atazanavir rezisztencia kialakulását állapították meg. 60 olyan betegből származó izolátumban, akiket atazanavirrel, illetve atazanavir + ritonavir kombinációjával kezeltek 18 (30%) izolátumban találták meg az I50L fenotípust, amelyet korábban az antiretrovirális kezelésben nem részesült betegeknél írtak le. Az antiretrovirális terápián már átesett betegek között megfigyelt rezisztencia főleg a proteáz gátlók rezisztenciájának kialakulásában résztvevő, az előzőekben leírt elsődleges és másodlagos rezisztencia szubsztitúciókból tevődik össze. Ezeknél az izolátumoknál magasabb fokú rezisztencia alakult ki más proteáz gátlókhoz viszonyítva. In vitro keresztrezisztencia egyéb proteáz inhibitorokkal szemben rezisztenciát mutató vírusok esetében: az atazanavir érzékenységét olyan betegekből származó, 943 klinikai izolátumon vizsgálták, akik korábban nem kaptak atazanavirt és genotípusos és fenotípusos megjelenésük nagy variabilitást mutatott. In vitro nyilvánvaló volt, hogy az atazanavirrel szembeni érzékenység csökkent, mert az izolátumok esetében nagyfokú rezisztencia volt megfigyelhető számos proteáz inhibitorral szemben. Általánosságban elmondható, hogy az atazanavirrel szembeni érzékenység azoknál az izolátumoknál maradt meg (az izolátumok 83%-a mutatott < 2,5-szeres változást az EC50-értékben), amelyeknél nem több, mint 2 proteáz inhibitorral szemben kialakult rezisztenciát figyeltek meg. Az izolátumok 18%-a 4 vagy ennél több szubsztitúciót szenvedett a következő, a proteáz gátlók szempontjából kritikusnak tekintendő 6 szubsztitúció közül: L10, M46, I54, V82, I84, és L90. Ezek az izolátumok EC50-ben MFC-t (median fold change) hoztak létre a 12 atazanavir vad típushoz képest. Ezért azok az izolátumok, amelyekben legalább 4 fellépett ezekből a specifikus mutációkból, az atazanavirre rezisztensnek mondhatók. Klinikai eredmények Antiretrovirális kezelésben nem részesült betegek A 138 számú, nemzetközi, randomizált, nyílt, multicentrikus, prospektív klinikai vizsgálatban 883, korábban antiretrovirális kezelésben nem részesült beteget vontak be REYATAZ (300 mg naponta egyszer) + ritonavir (100 mg naponta egyszer), illetve lopinavir (400 mg naponta kétszer) + ritonavir 80 (100 mg naponta kétszer) kombinációs kezelésre, mindegyiket fix dózisú tenofovir + emtricitabin (300/200 mg-os tabletták naponta egyszer) kezeléssel kiegészítve. Az átlagos kiindulási CD4-sejtszám 214 sejt/mm3 volt (2- 810 sejt/mm3 tartományban) és az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS-szint 4,94 log10 kópia/ml volt (2,6-5,88 log10 kópia/ml tartományban). A REYATAZ/ritonavir karon az antivirális aktivitás hasonló (nem rosszabb) volt a lopinavir/ritonavir karhoz viszonyítva: a REYATAZ/ritonavir kombinációt kapó betegek 78%-ánál, míg a lopinavir/ritonavir kombinációt kapók 76%-ánál mutattak ki HIV RNS < 50 kópia/ml értékeket a 48. héten (az ATV/RTV-LPV/RTV becsült különbsége: 1,7% [95% CI, -3,8%, 7,1%] volt az alábbi igazolt virológiai válasz (Confirmed Virologic Response, CVR) definíciónak megfelelően, ahol a vizsgálatot be nem fejezőket (Non- Completer, NC) eredménytelennek (Failure) tekintették (azaz NC = F). Az ún. „per protocol” analízis kizárta a vizsgálatot be nem fejezőket (azokat, akik abbahagyták a kezelést a 48. heti HIV RNS vizsgálatot megelőzően) és azokat a betegeket, akiknél a vizsgálati protokolltól való eltérés nagyfokú volt. Ezen analízis alapján a HIV RNS < 50 kópia/ml értékeket mutató betegek aránya a 48. héten a REYATAZ/ritonavir kombinációt kapó betegeknél 86% (338/392), míg a lopinavir/ritonavir kombinációt kapó betegeknél 89% (332/372) volt (az ATV/RTVLPV/ RTV becsült különbsége pedig: -3% [95% CI, -7,6%, 1,5%]). 2 táblázat: A CVR analízis (NC= F) hatékonysági eredményei a 48. héten (138 számú vizsgálat) Paraméter REYATAZ/ritonavira (300 mg/100 mg naponta egyszer) n= 440 lopinavir/ritonavirb (400 mg/100 mg naponta kétszer) n= 443 HIV RNS < 50 kópia/ml, % c Összes beteg 78 76 Kiindulási jellemzők HIV RNS < 100 000 kópia/ml 82 (n = 217d) 81 (n = 218) . 100 000 kópia/ml 74 (n = 223) 72 (n = 225) 81 CD4 sejtszám < 50 sejt/mm3 78 (n = 58) 63 (n = 48) 50-100 sejt/mm3 76 (n = 45) 69 (n = 29) 100-200 sejt/mm3 75 (n = 106) 78 (n = 134) . 200 sejt/mm3 80 (n = 222) 80 (n = 228) HIV RNS átlagos eltérés a kiindulási értéktől, log10 kópia/ml Összes beteg -3,09 (n = 397) -3,13 (n = 379) CD4 átlagos eltérés a kindulási értéktől, sejt/mm3 Összes beteg 203 (n = 370) 219 (n = 363) Kindulási jellemzők HIV RNS < 100 000 kópia/ml 179 (n = 183) 194 (n = 183) . 100 000 kópia/ml 227 (n = 187) 245 (n = 180) a REYATAZ/RTV és tenofovir/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300 mg/200 mg tabletta naponta egyszer). b Lopinavir/RTV és tenofovir/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300 mg/200 mg tabletta naponta egyszer). c Intent-to-treat analízis, a hiányzó értékeket eredménytelennek tekintették. d Értékelhető betegek száma. Antiretrovirális kezelésben részesült betegek A 045 számú vizsgálat egy randomizált, multicentrikus vizsgálat, amely a következő kezeléseket hasonlította össze: REYATAZ (300 mg naponta egyszer) + ritonavir (100 mg naponta egyszer), REYATAZ (400 mg naponta egyszer) saquinavir lágyzselatin kapszulával (1200 mg naponta egyszer); és lopinavir + ritonavir (400/100 mg fix dózisú kombinációja naponta kétszer), mindegyiket tenofovir (lásd 4.5 és 4.8 pont) és egy NRTI kombinációval alkalmazva. A vizsgálatban 347 (358 beválasztott betegből) beteg vesz részt, akiknél 2 vagy több előzetes, legalább egy PI-t, NRTI-t és NNRTI-t tartalmazó kezelés virológiailag sikertelen volt. A randomizált betegeknél az előzetes antiretroviralis kezelés átlagos időtartama 138 hét volt a PI, 281 hét az NRTI és 85 hét az NNRTI kezelés esetében. Alapállapotban a betegek 34%-a PI-t és 60%-a NNRTI-t kapott. A REYATAZ + ritonavir kezelt karban 120 beteg közül 15 (13%), a lopinavir + ritonavir kezelt karban 123 beteg közül 17 (14%) betegnél állt fenn 4 vagy több L10, M46, I54, V82, I84 és L90 PI szubsztitúció. A vizsgálatban résztvevő betegek 32%-ánál fordult elő kettőnél kevesebb NRTI szubsztitúcióval rendelkező vírus törzs. Az átlagos kiindulási CD4 sejtszám 337 sejt/mm3 volt (14-1543 sejt/mm3 tartományban) és az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS szint 4,4 log10 kópia/ml (2,6-5,88 log10 kópia/ml tartományban). A vizsgálatban résztvevő betegcsoport előzőleg mérsékelt kezelésben részesült. A vizsgálat elsődlegesen a HIV RNS szint változását vizsgálta az idő függvényében a kiindulási értékhez viszonyítva 48 hét alatt. A 48 hetes kezelés alatt a HIV RNS-érték csökkenése a kiindulási értékhez viszonyítva 1,93 log10 kópia/ml a REYATAZ + ritonavir csoportban és 1,87 log10 kópia/ml a lopinavir + ritonavir csoportban. A REYATAZ + ritonavir kombináció hasonló (nem rosszabb) eredményeket mutatott e hatékonysági mutató tekintetében a lopinavir + ritonavir kombinációhoz viszonyítva (idő átlagolt különbség 0,13, 97,5% konfidencia intervallum [-0,12, 0,39]) Ezzel megegyező eredményeket kaptak az utolsó megfigyelés alatt végrehajtott elemzési módszerrel (idő átlagolt különbség 0,11, 97,5% konfidencia intervallum [-0,15, 0,36]). A < 400 kópia/ml HIV RNS-sel rendelkező betegek aránya a REYATAZ + ritonavir karban 53%, a lopinavir + ritonavir karban 54% volt, a tervezett kezelés analízise alapján, amelyben a hiányzó értékeket sikertelen kezelésnek tekintették. A < 50 kópia/ml HIV RNS-sel rendelkező betegek aránya a REYATAZ + ritonavir karban 36%, a lopinavir + ritonavir karban 42% volt. A kezelés szerinti analízis alapján, a hiányzó értékeket nem számítva a < 400 kópia/ml (< 50 kópia/ml) HIV RNS-sel rendelkező betegek aránya a REYATAZ + ritonavir karban 55% (40%), lopinavir + ritonavir karban 56% (46%) volt. A kiindulási állapothoz képest a CD4 sejtszám növekedése 110 sejt/mm3 volt REYATAZ + ritonavir karban és 121 sejt/mm3 volt a lopinavir + ritonavir karban. A 96 hetes kezelés eredményeinek analízise alapján bizonyított az antivirális hatás tartóssága. Az átlagos HIV RNS megváltozása az alaphelyzettől a 96. héten (-2,29 log10 kópia/ml a REYATAZ + ritonavir és -2,08 log10 kópia/ml a lopinavir + ritonavir kombinációban, az időátlag differenciája 0,14, 82 97,5%-os konfidencia intervallumban [-0,13, 0,41]) a vizsgált esetekben megfelelt a non-inferiority kritériumnak. Ezzel megegyező eredményt kaptak az utolsó mért értékkel történő pótlás módszere analízisével. A betegek aránya a következő volt: HIV RNS < 400 kópia/ml (< 50 kópia/ml) a REYATAZ + ritonavirra 43% (32%), a lopinavir + ritonavirra pedig 46% (35%). A kezelést a 48. hét után befejező betegeket, annak ellenére, hogy a kezelésre reagáltak, törölték a vizsgálatból. A kezeltek adatait értékelve, a hiányzó adatokat kizárva, a betegek aránya a következő volt: < 400 kópia/ml (< 50 kópia/ml) a REYATAZ + ritonavirra 84% (72%) a lopinavir + ritonavirre pedig 82% (72%). Fontos megjegyezni, hogy a 96 hetes analízis idején a betegek 48%-a maradt bent a vizsgálatban. A genotípusban alaphelyzetben jelentkező mutációk alapján kétféle elemzést hajtottak végre a 48 hetes kezelés során. Az első a kiindulási értékhez viszonyított HIV RNS érték változását mérte fel azon betegek alcsoportjában, akiknél < 4 vagy . 4 mutáció volt jelen a következő mutációkból: 10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 és 90. A második a kiindulási értékhez viszonyított HIV RNS érték változását mérte fel azon betegek alcsoportjában, akiknél < 4 vagy . 4 mutáció volt jelen a következő specifikusabb mutációkból: 10, 46, 54, 82, 84, 90. Abban a vizsgálatban, amelyet azokon a betegeken végeztek, akiknél . 4 proteáz gén mutáció volt jelen a következők közül: 10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 és 90, az eredmények szignifikánsan a lopinavir + ritonavir karnak kedveztek. Azon betegek száma, akiknél a második, specifikusabb mutációk (pl. 10, 46, 54, 82, 84, 90) közül . 4 fordult elő túlságosan kevés ahhoz, hogy a REYATAZ + ritonavir és a lopinavir + ritonavir kezelések összehasonlíthatóságát felmérjék, azonban csökkent virológiai aktivitás várható az ilyen rezisztencia profillal rendelkező betegek között. A REYATAZ + szakvinavir kezelés rosszabbnak bizonyult a lopinavir + ritonavir kezeléshez viszonyítva. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az atazanavir farmakokinetikáját egészséges felnőtt önkénteseken és HIV fertőzött betegeken vizsgálták; jelentős különbség volt megfigyelhető a két csoport között. Az atazanavir farmakokinetikája nem lineáris Egészséges egyénekben az atazanavir AUC értéke a kapszula és a belsőleges por alkalmazása esetén hasonló volt. Felszívódás: HIV fertőzött betegeken (n= 33, kombinált vizsgálatok során) ismételt dózisú 100 mg ritonavirrel kombinált 300 mg REYATAZ adagolását követően (naponta egyszer, étkezés m | 
