Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz. Fehér vagy világossárga színű por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMSD Pharma Hungary Korlátolt Felelősségű Társaság Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 500 mg imipenem-anhidrátnak megfelelő imipenem-monohidrátot, és 500 mg cilasztatinnak megfelelő cilasztatin-nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyag 37,6 mg (1,6 mmol) nátriumot tartalmaz (nátrium-hidrogén-karbonát formájában) injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-hidrogén-karbonát Javallat4.1 Terápiás javallatok A TIENAM az alábbi fertőzések kezelésére javallt felnőttek, serdülők, illetve 1 éves vagy annál idősebb gyermekek esetében (lásd 4.4 és 5.1 pontok): * szövődményes intraabdominális fertőzések; * súlyos pneumonia, beleértve a kórházi kezeléssel és gépi lélegeztetéssel összefüggésbe hozható pneumoniákat; * intra- és postpartum fertőzések; * szövődményes húgyúti fertőzések; * szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések. A TIENAM alkalmazható olyan neutropeniás betegek kezelésére, akiknek a láza gyaníthatóan bakteriális fertőzéssel áll összefüggésben. Olyan betegek kezelésére, akiknél bármelyik fent felsorolt fertőzéssel összefüggő, vagy feltételezhetően összefüggő bacteraemia alakult ki. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A TIENAM adagolási javaslatai az imipenem/cilasztatin alkalmazandó mennyiségére vonatkoznak. A TIENAM napi adagját a fertőzés típusa alapján kell meghatározni, és egyenlően elosztott adagokban kell adni, a patogén(ek)kel szembeni érzékenység fokának és a beteg vesefunkciójának figyelembevételével (lásd a 4.4 és 5.1 pontokat is). Felnőttek és serdülők Normális vesefunkciójú (kreatinin-clearance ?90 ml/perc) betegek esetén az ajánlott adagolási rendek: 500 mg/500 mg 6 óránként VAGY 1000 mg/1000 mg 8 óránként VAGY 6 óránként. 1000 mg/1000 mg 6 óránkénti adása javasolt gyaníthatóan vagy bizonyítottan kevésbé érzékeny baktériumfajok (pl. Pseudomonas aeruginosa) által okozott fertőzések és nagyon súlyos fertőzések (pl. lázas neutropeniás betegek) esetében. Dóziscsökkentés szükséges, ha a kreatinin-clearance <90 ml/perc (lásd 1. táblázat) A legnagyobb teljes napi adag nem haladhatja meg a 4000 mg/4000 mg-ot. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő felnőttek csökkentett dózisának meghatározása: 1. A teljes napi adagot (azaz 2000 mg/2000 mg, 3000 mg/3000 mg vagy 4000 mg/4000 mg-ot) kell választani, amely általában a normális vesefunkciójú betegek esetén lenne alkalmazható. 2. Az 1. táblázatból választható ki a megfelelő csökkentett adagolási séma a beteg kreatinin-clearance-e alapján. Az infúzió beadásának időtartamát lásd "Az alkalmazás módja" részben. 1. táblázat Kreatinin-clearance (ml/perc): Ha a TELJES NAPI ADAG: 2000 mg/2000 mg/nap Ha a TELJES NAPI ADAG: 3000 mg/3000 mg/nap Ha a TELJES NAPI ADAG: 4000 mg/4000 mg/nap ?90 (normál) 500 mg/500 mg 6 óránként 1000 mg/1000 mg 8 óránként 1000 mg/1000 mg 6 óránként csökkentett adag (mg) vesekárosodásban szenvedő betegek részére: <90 - ?60 400 mg/400 mg 6 óránként 500 mg/500 mg 6 óránként 750 mg/750 mg 8 óránként ?60 - ?30 300 mg/300 mg 6 óránként 500 mg/500 mg 8 óránként 500 mg/500 mg 6 óránként ?30 - ?15 200 mg/200 mg 6 óránként 500 mg/500 mg 12 óránként 500 mg/500 mg 12 óránként Betegek, akiknek a kreatinin-clearance értéke <15 ml/perc Ezek a betegek nem kaphatnak TIENAM-ot, hacsak nem végeznek náluk 48 órán belül hemodialízist. Hemodializált betegek <15 ml/perc kreatinin-clearance-értékű hemodializált betegek kezelésekor a 15-29 ml/perc kreatinin-clearance-értékű betegekre vonatkozó adagolási ajánlások alkalmazandók (lásd 1. táblázat). Mind az imipenem, mind a cilasztatin eltávolítható a vérkeringésből hemodialízis útján. A beteg a TIENAM-ot a hemodialízis után kaphatja meg, majd pedig ezen hemodialízis-kezelés végétől számítva 12 órás időközönként. A dializált betegeket, különösen azokat, akiknél központi idegrendszeri (KIR) megbetegedés szerepel a kórtörténetben, gondosan monitorozni kell; hemodializált betegeknek TIENAM adása csak akkor javasolt, ha a kezelésből származó előny nagyobb, mint a görcsrohamok fellépésének potenciális kockázata (lásd 4.4 pont). Jelenleg nincs elegendő adat a TIENAM alkalmazására vonatkozóan peritonealis dialízisben részesülő betegek esetében. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem ajánlott a dózismódosítás (lásd 5.2 pont). Idősek Normális vesefunkciójú idős betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). 1 éves vagy annál idősebb gyermekek 1 éves vagy annál idősebb gyermekek részére 15 mg/15 mg/ttkg-os vagy 25 mg/25 mg/ttkg-os dózis 6 óránkénti adása javasolt. 25 mg/25 mg/ttkg 6 óránkénti adása javasolt gyaníthatóan vagy bizonyítottan kevésbé érzékeny baktériumfajok (pl. Pseudomonas aeruginosa) által okozott fertőzések és nagyon súlyos fertőzések (pl. lázas neutropeniás betegek) esetében. 1 évesnél fiatalabb gyermekek Nincs elegendő klinikai adat az 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásra vonatkozóan. Vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők Nincs elegendő klinikai adat a vesekárosodásban (szérum-kreatininszint >2 mg/dl) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozóan. Lásd 4.4 pont. Az alkalmazás módja Beadás előtt a TIENAM-ot fel kell oldani és tovább kell hígítani (lásd 6.2, 6.3 és 6.6 pontok). Minden ?500 mg/500 mg adagot intravénás infúzió formájában 20-30 perc alatt kell beadni. Minden >500 mg/500 mg adagot 40-60 percig kell infundálni. Azoknál a betegeknél, akiknél hányinger alakul ki a beadás alatt, az infúzió beadásának sebessége lelassítható. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Bármely más karbapenem típusú antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység. * Súlyos túlérzékenység (pl. anafilaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármely más béta-laktám típusú antibakteriális szerrel (pl. penicillinek vagy cefalosporinok) szemben. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános Az imipenem/cilasztatin-kezelés kiválasztásakor minden beteg esetén meg kell állapítani, hogy megalapozott-e egy karbapenem típusú antibakteriális szer alkalmazása, a következő tényezőket alapul véve: a fertőzés súlyossági foka; egyéb, megfelelő antibakteriális szerekkel szembeni rezisztencia esetleges fennállása; valamint a karbapenem-rezisztens baktériumok szelektálódásának kockázata. Túlérzékenység Súlyos, esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi (anafilaxiás) reakciókról számoltak be béta-laktám típusú antibiotikummal kezelt betegek esetében. Nagyobb valószínűséggel fordulnak elő ezek a reakciók olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében több allergénnel szembeni érzékenység szerepel. A TIENAM-mal történő kezelés megkezdése előtt alaposan ki kell vizsgálni a karbapenemekkel, penicillinekkel, cefalosporinokkal, más béta-laktámokkal és egyéb allergénekkel szembeni korábbi túlérzékenységi reakciókat (lásd 4.3 pont). Ha a TIENAM-mal szemben allergiás reakció lép fel, a kezelést azonnal le kell állítani. A súlyos anafilaxiás reakciók azonnali sürgősségi ellátást igényelnek. Máj A májtoxicitás (pl. a transzaminázok szintjének növekedése, májelégtelenség és fulmináns hepatitis) kockázata miatt az imipenem/cilasztatin-kezelés alatt a májfunkciót szorosan monitorozni kell. Alkalmazása májbetegségben szenvedő betegek esetében: azon betegek májfunkcióját, akiknél a májműködési rendellenességek már fennállnak, az imipenem/cilasztatin-kezelés alatt monitorozni kell. Dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 pont). Hematológia Imipenem/cilasztatin-kezelés alatt pozitív direkt- vagy indirekt-Coombs-teszt-eredmény alakulhat ki. Antibakteriális spektrum Bármilyen empirikus kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni az imipenem/cilasztatin antibakteriális spektrumát, főként életet veszélyeztető állapotok esetében. Továbbá, meghatározott patogének, (pl. bakteriális bőr- és lágyrészfertőzések kórokozói) imipenem/cilasztatinnal szembeni korlátozott érzékenysége miatt elővigyázatossággal kell eljárni. Az imipenem/cilasztatin alkalmazása az ilyen típusú fertőzésekben nem megfelelő, kivéve, ha a patogén már dokumentált és ismerten érzékeny, vagy igen nagy a valószínűsége, hogy a kezelés megfelelő lesz a fertőzést legvalószínűbben okozó patogén(ek) ellen. Javasolható egy megfelelő MRSA elleni szer egyidejű alkalmazása, ha MRSA-infekciók feltehetőleg vagy bizonyítottan szerepelnek az engedélyezett indikációkban. Javasolható egy aminoglikozid egyidejű alkalmazása, ha Pseudomonas aeruginosa-fertőzések feltehetőleg vagy bizonyítottan szerepelnek az engedélyezett indikációkban (lásd 4.1 pont). Interakció valproinsavval Az imipenem/cilasztatin egyidejű alkalmazása valproinsavval vagy nátrium-valproáttal nem javasolt (lásd 4.5 pont). Clostridioides difficile Imipenem/cilasztatinnal és szinte az összes többi antibakteriális készítménnyel kapcsolatban antibiotikum-alkalmazással összefüggő colitist és pseudomembranosus colitist jelentettek, melyek súlyosságukat tekintve az enyhétől az életet veszélyeztetőig terjedtek. Fontos szem előtt tartani ezt a diagnózist, ha a betegnél hasmenés lép fel imipenem/cilasztatin-kezelés közben vagy után (lásd 4.8 pont). Az imipenem/cilasztatin-kezelés befejezése és a Clostridioides difficile elleni specifikus kezelés elindítása mérlegelendő. Perisztaltikát gátló gyógyszereket nem szabad adni. Meningitis A TIENAM nem ajánlott meningitis kezelésére. Vesekárosodás Az imipenem/cilasztatin felhalmozódik a vesekárosodásban szenvedő betegekben. KIR-i mellékhatások fordulhatnak elő, ha az adagot nem igazítják a vesefunkcióhoz (lásd 4.2 pont és 4.4 pont "Központi idegrendszer" c. rész). Központi idegrendszer Központi idegrendszeri mellékhatásokat úgy, mint myoclonusos aktivitást, konfúz állapotokat vagy görcsrohamokat jelentettek, különösen akkor, amikor a veseműködés és testtömeg alapján ajánlott adagokat túllépték. Ezek a tünetek leggyakrabban azon betegeken voltak megfigyelhetők, akik központi idegrendszeri zavarokban szenvednek (pl. cerebralis laesio vagy görcsroham az anamnézisben) és/vagy akiknél vesekárosodás miatti gyógyszer-akkumuláció lehetősége állhat fenn. Különösen ezen betegeknél szükséges az ajánlott dózisok szigorú betartása a kezelés során (lásd 4.2 pont). Ismert görcshajlamú betegek esetén az antikonvulzív terápiát folytatni kell. Különösen nagy figyelmet kell fordítani azon gyermekek neurológiai tüneteire és görcsrohamaira, akiknél fennállnak görcsrohamokat okozó kockázati tényezők, vagy akik olyan gyógyszereket kapnak egyidejűleg, amelyek a görcsküszöböt csökkentik. Ha fokális tremor, myoclonus vagy görcsrohamok lépnek fel, a beteget neurológiai vizsgálatnak kell alávetni, és ha még nem történt meg, akkor el kell kezdeni az antikonvulzív terápiát. Ha a KIR-tünetek továbbra is fennállnak, a TIENAM dózisát le kell csökkenteni, vagy adását be kell fejezni. Azok a betegek, akiknek kreatinin-clearance értéke <15 ml/perc, nem kaphatnak TIENAM-ot, hacsak nem végeznek náluk 48 órán belül hemodialízist. Hemodializált betegeknek TIENAM adása csak akkor javasolt, ha a kezelésből származó előny nagyobb, mint a görcsrohamok fellépésének potenciális kockázata (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat a TIENAM alkalmazására 1 évesnél fiatalabb, illetve vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (szérum kreatininszint 2 mg/dl). Lásd korábban a "Központi idegrendszer" részben is. Nátrium Ez a gyógyszer 37,6 mg nátriumot (1,6 mmol) tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,9%-ának felnőtteknél. Ezt kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem végeztek a készítmény gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásaira irányuló vizsgálatokat. Van azonban néhány olyan, a készítménnyel kapcsolatos mellékhatás (mint pl. hallucinációk, szédülés, aluszékonyság, vertigo), melyek befolyásolhatják egyes betegek gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A túladagolás esetleges tünetei összhangban állnak a mellékhatásprofillal, melyek magukban foglalhatják a görcsrohamokat, konfúziót, tremorokat, hányingert, hányást, hypotensiót, bradycardiát. A TIENAM-túladagolás kezeléséről nem áll rendelkezésre specifikus információ. Mind az imipenem, mind a cilasztatin-nátrium eltávolítható hemodialízissel. Az eljárás hasznossága túladagolás esetén azonban nem ismeretes. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Ganciklovir és TIENAM egyidejű alkalmazásakor generalizált görcsrohamok megjelenését írták le. Ezen gyógyszerek együttesen nem alkalmazhatók, kivéve, ha a várható előny nagyobb, mint a kockázat. Valproinsav és karbapenem-készítmények együttes alkalmazása során a valproinsav-szintek akár terápiás szint alá történő csökkenéséről számoltak be. A csökkent valproinsav-szint elégtelen görcskontrollhoz vezethet, ezért az imipenem együttes alkalmazása valproinsavval vagy nátrium-valproáttal nem ajánlott, hanem fontolóra kell venni egyéb antibakteriális vagy görcsoldó kezelések megkezdését (lásd 4.4 pont). Orális antikoagulánsok Antibiotikumok és warfarin együttes adagolása növelheti a warfarin antikoaguláns hatását. Sok esetben számolnak be az orális antikoagulánsok, beleértve a warfarint, véralvadásgátló hatásának növekedéséről olyan betegeknél, akik egyidejűleg antibakteriális szereket is kapnak. Az alapfertőzéstől, életkortól és a beteg általános állapotától függően változhat a kockázat, ezért nehéz megállapítani az antibiotikum hozzájárulását az INR (international normalised ratio) érték növekedéséhez. Antibiotikumok és orális antikoagulánsok együttes alkalmazása közben és röviddel utána ajánlott az INR értéket gyakran ellenőrizni. TIENAM és probenecid együttes alkalmazása az imipenem plazmaszintjének és plazmafelezési idejének minimális növekedését eredményezte. A TIENAM probeneciddel történő alkalmazása során a vizeletből visszanyerhető aktív (nem metabolizált) imipenem körülbelül a dózis 60%-ára csökkent. TIENAM és probenecid együttes alkalmazása a cilasztatin plazmaszintjét és felezési idejét kétszeresére növelte, de a vizeletből visszanyerhető cilasztatin mennyiségére nem volt hatással. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer laktáttal kémiailag inkompatibilis, ezért nem szabad laktátot tartalmazó oldószerrel feloldani. Ugyanakkor beadható olyan iv. rendszerbe, melyen keresztül laktátot tartalmazó oldatot infundálnak. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások 1723, imipenem/cilasztatinnal intravénásan kezelt beteg bevonásával zajló klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb, legalább a kezeléssel lehetségesen összefüggőnek jelentett szisztémás mellékhatások a következők voltak: hányinger (2,0%), hasmenés (1,8%), hányás (1,5%), bőrkiütés (0,9%), láz (0,5%), hypotensio (0,4%), görcsrohamok (0,4%) (lásd 4.4 pont), szédülés (0,3%), pruritus (0,3%), urticaria (0,2%), aluszékonyság (0,2%). Hasonlóképpen, a leggyakrabban jelentett lokális mellékhatások a következők voltak: phlebitis/thrombophlebitis (3,1%), fájdalom az injekció beadási helyén (0,7%), erythema az injekció beadásának helyén (0,4%), vénás induratio (0,2%). A szérum transzamináz- és alkalikusfoszfatáz-szintjének emelkedését is gyakran jelentik. A következő mellékhatásokat jelentették klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni alkalmazás során. Minden mellékhatás szervrendszer és gyakoriság szerint van felsorolva: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Minden gyakorisági csoporton belül a nemkívánatos események csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve. Szervrendszer Gyakoriság Esemény Fertőző betegségek és parazitafertőzések Ritka pseudomembranosus colitis, candidiasis Nagyon ritka gastroenteritis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori eosinophilia Nem gyakori pancytopenia, neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, thrombocytosis Ritka agranulocytosis Nagyon ritka haemolyticus anaemia, csontvelő-depresszió Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka anafilaxiás reakciók Pszichiátriai kórképek Nem gyakori pszichés zavarok, beleértve a hallucinációkat és konfúz állapotokat Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori görcsrohamok, myoclonusos aktivitás, szédülés, aluszékonyság Ritka encephalopathia, paraesthesia, fokális tremor, ízérzés zavara Nagyon ritka a myasthenia gravis tüneteinek súlyosbodása, fejfájás Nem ismert agitatio, dyskinesia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Ritka halláscsökkenés Nagyon ritka vertigo, tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nagyon ritka cyanosis, tachycardia, palpitatiók Érbetegségek és tünetek Gyakori thrombophlebitis Nem gyakori hypotensio Nagyon ritka kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka dyspnoe, hyperventilatio, garatfájdalom Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hasmenés, hányás, hányinger A gyógyszerrel összefüggő hányinger és/vagy hányás gyakrabban jelentkezett TIENAM-mal kezelt granulocytopeniás betegeknél, mint a nem granulocytopeniás betegeknél. Ritka a fogak és/vagy a nyelv elszíneződése Nagyon ritka haemorrhagiás colitis, hasi fájdalom, gyomorégés, glossitis, nyelvpapilla hypertrophia, fokozott nyálelválasztás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka májelégtelenség, hepatitis Nagyon ritka fulminans hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés (pl. exanthemás) Nem gyakori urticaria, pruritus Ritka toxicus epidermalis necrolysis, angiooedema, Stevens-Johnson-szindróma, erythema multiforme, exfoliativ dermatitis Nagyon ritka túlzott verejtékezés, a bőr textúrájának változása A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon ritka polyarthralgia, thoracalis csigolyák fájdalma Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka akut veseelégtelenség, oliguria/anuria, polyuria, vizelet elszíneződése (ártalmatlan és nem összetévesztendő a haematuriával) Nehéz megállapítani a TIENAM szerepét a vesefunkciók változásában, mivel a pre-renális azotaemia vagy a csökkent veseműködés prediszponáló faktorai általában jelen voltak. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon ritka pruritus vulvae Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori láz, lokális fájdalom és induratio az injekció beadásának helyén, erythema az injekció beadásának helyén Nagyon ritka mellkasi diszkomfort, asthenia/gyengeség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori a szérum transzaminázok és az alkalikus foszfatáz szintjének növekedése Nem gyakori Pozitív direkt-Coombs-teszt-eredmény, megnyúlt prothrombin-idő, csökkent haemoglobin-szint, szérum-bilirubinszint növekedése, a szérum kreatininszintjének emelkedése, a vér karbamid-nitrogén-szintjének emelkedése Gyermekek és serdülők (?3 hónapos kor) A 178, három hónapos vagy annál idősebb gyermek és serdülő bevonásával készült vizsgálatokban jelentett mellékhatások megegyeztek a felnőtt betegeknél tapasztalt mellékhatásokkal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, karbapenemek ATC kód: J01DH51 Hatásmechanizmus A TIENAM két hatóanyagát, az imipenemet és a cilasztatin-nátriumot 1:1 tömegarányban tartalmazza. Az imipenem, mely N-formimidoil-tienamicin néven is ismert, a tienamicin félszintetikus származéka, melyet a Streptomyces cattleya nevű fonalas baktérium termel. Az imipenem antibakteriális hatását úgy fejti ki, hogy a penicillinkötő fehérjékhez (PBP) kötődve gátolja a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok sejtfalszintézisét. A cilasztatin-nátrium a vese imipenemet metabolizáló és inaktiváló dehidropeptidáz-I enzimének kompetitív, reverzibilis és specifikus inhibitora. Mentes az intrinzik antibakteriális hatástól, és az imipenem antibakteriális hatását sem befolyásolja. Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) összefüggés A többi béta-laktám antibakteriális szerhez hasonlóan, az az időtartam, amely alatt az imipenem koncentrációja meghaladja a minimális gátló koncentrációt (minimum inhibitory concentration, MIC) (T>MIC), mutatja a legnagyobb összefüggést a hatásossággal. A rezisztencia mechanizmusa Az imipenemmel szembeni rezisztencia az alábbiak következménye lehet: * a Gram-negatív baktériumok külső membránjának csökkent permeabilitása (a csökkent porintermelés miatt); * a penicillinkötő fehérjék csökkent affinitása az imipenemhez; * az imipenem a legtöbb béta-laktamáz közvetítette hidrolízissel szemben stabil, beleértve a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által termelt penicillinázokat és cefalosporinázokat, kivéve a viszonylag ritka karbapenem-hidrolizáló béta-laktamázokat. Más karbapenemekkel szemben rezisztens fajok általában rezisztensek az imipenemre is. A hatásterületet tekintve nincs keresztrezisztencia az imipenem és a kinolon, aminoglikozid, makrolid és tetraciklin csoportba tartozó szerek között. Mikrobiológiai határértékek Az EUCAST által meghatározott MIC-határértékek imipenem esetében a következők (12.0 verzió, 2022.01.01): Mikroorganizmus-csoportok Minimális gátló koncentrációk (mg/l) Érzékeny ? Rezisztens > Enterobacterales 2 4 Enterobacterales1 (Morganella morganii, Proteus-fajok és Providencia-fajok) 0,001 4 Pseudomonas-fajok 0,001 4 Acinetobacter-fajok 2 4 Staphylococcus-fajok A cefoxitin iránti érzékenységből következtetett Enterococcus-fajok 0,001 4 A, B, C, G csoportú Streptococcusok A benzilpenicillin iránti érzékenységből következtetett Streptococcus pneumoniae 2 2 Streptococcus viridans csoport 2 2 Haemophilus influenzae 2 2 Moraxalla catarrhalis2 2 2 Gram-pozitív anaerobok, kivéve Clostridioides difficile 2 4 Gram-negatív anaerobok 2 4 Burkholderia pseudomallei 2 2 Fajtól független határértékek3 2 4 1 Morganella morganii, Proteus-fajok és Providencia-fajok esetén az imipenem eredendően gyenge aktivitása magasabb imipenem-expozíciót tesz szükségessé. 2 A nem érzékeny izolátumok ritkák, vagy nem kerültek eddig jelentésre. Az azonosítás és az antimikrobiális érzékenységi vizsgálat eredményét minden ilyen izolátumnál meg kell erősíteni, és az izolátumot el kell küldeni egy referencialaboratóriumnak. 3 A fajtól független határértékeket főként a PK/PD adatokból határozták meg, és ezek az értékek függetlenek a specifikus fajok MIC eloszlásától. Ezek csak a fajokkal összefüggő határértékek és lábjegyzetek áttekintésében nem szereplő fajok esetében alkalmazandók. Érzékenység A szerzett rezisztencia gyakorisága adott faj esetében földrajzilag és időben eltérő lehet, és a rezisztenciára vonatkozó helyi információkat különösen súlyos infekciók kezelésekor szükséges tudni. Szakember tanácsát kell kikérni azokban az esetekben, amikor a rezisztencia lokális prevalenciája olyan nagy, hogy a szer hasznossága - akár csak néhány fertőzéstípus esetében is - kétségbe vonható. Általában érzékeny fajok Gram-pozitív aerobok: Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny)* koaguláz-negatív Staphylococcus (meticillin-érzékeny) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans csoport Gram-negatív aerobok: Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Klebsellia aerogenes (korábban Enterobacter aerogenes) Moraxella catarrhalis Serratia marcescens Gram-pozitív anaerobok: Clostridium perfringens** Peptostreptococcus-fajok** Gram-negatív anaerobok: Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis csoport Fusobacterium-fajok Porphyromonas asaccharolytica Prevotella-fajok Veillonella-fajok Fajok, melyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet Gram-negatív aerobok: Acinetobacter calcoaceticus-baumannii komplex Pseudomonas aeruginosa Természetes rezisztenciával rendelkező fajok Gram-pozitív aerobok: Enterococcus faecium Gram-negatív aerobok: Burkholderia cepacia komplex Legionella-fajok Stenotrophomonas maltophilia (korábban Xanthomonas maltophilia, korábban Pseudomonas maltophilia) Egyebek Chlamydia-fajok Chlamydophila-fajok Mycoplasma-fajok Ureoplasma urealyticum * Minden meticillin-rezisztens Staphylococcus rezisztens az imipenem/cilasztatinnal szemben is. ** EUCAST fajtól független határértéket használva. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Imipenem Felszívódás Egészséges önkénteseknek 20 perc alatt intravénásan beadott TIENAM infúzió 12-20 ?g/ml imipenem plazma-csúcskoncentrációt eredményezett a 250 mg/250 mg-os adag esetében, 21-58 ?g/ml-t az 500 mg/500 mg-os adag esetében és 41-83 ?g/ml-t az 1000 mg/1000 mg-os adag alkalmazásakor. A plazma átlagos imipenem-csúcskoncentrációi 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg, illetve 1000 mg/1000 mg-os adag beadását követően 17, 39, illetve 66 ?g/ml voltak. A fenti adagok alkalmazása esetén az imipenem szintje a vérplazmában 4-6 óra alatt csökken 1 ?g/ml alá. Eloszlás Az imipenem hozzávetőlegesen 20%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. Biotranszformáció Az imipenem önmagában való alkalmazása esetén a szer lebontását a vesében található dehidropeptidáz-I enzim végzi. Több vizsgálat arról számolt be, hogy imipenem önmagában való alkalmazása esetén a vizeletben a szer 5-40%-a, átlagosan 15-20%-a jelenik meg. A cilasztatin a dehidropeptidáz-I enzim specifikus inhibitora, az imipenem metabolizmusát hatékonyan gátolja. Így imipenem és cilasztatin együttes adása lehetővé teszi a terápiás, antibakteriális imipenem-koncentráció elérését a vizeletben és a plazmában. Elimináció Az imipenem felezési ideje a plazmában 1 óra. Az alkalmazást követő 10 órán belül az antibiotikum körülbelül 70%-a változatlan formában volt kimutatható a vizeletben, míg a szer további húgyúti kiválasztódása nem volt kimutatható. TIENAM 500 mg/500 mg-os adagjának alkalmazását követően az imipenem koncentrációja a vizeletben 8 órán keresztül meghaladta a 10 ?g/ml-t. A beadott dózis fennmaradó része a vizeletben antibakteriális hatással nem bíró, inaktív metabolitok formájában volt kimutatható, míg a székletbe az imipenem lényegében nem választódott ki. Normál vesefunkciójú betegekben az imipenem a plazmában és a vizeletben még 6 óránkénti TIENAM-adagolás esetén sem akkumulálódik. Cilasztatin Felszívódás 20 perc alatt intravénásan beadott TIENAM infúzió 21-26 ?g/ml cilasztatin-plazmacsúcskoncentrációt eredményezett a 250 mg/250 mg-os adag esetében, 21-55 ?g/ml-t az 500 mg/500 mg adag esetében és 56-88 ?g/ml-t az 1000 mg/1000 mg-os adag alkalmazásakor. A plazma átlagos cilasztatin-csúcskoncentrációi 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg, illetve 1000 mg/1000 mg-os adag alkalmazását követően 22, 42, illetve 72 ?g/ml voltak. Eloszlás A cilasztatin hozzávetőleg 40%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. Biotranszformáció és elimináció A cilasztatin felezési ideje a plazmában hozzávetőlegesen 1 óra. A TIENAM alkalmazását követő 10 órán belül a cilasztatin körülbelül 70-80%-a változatlan formában volt kimutatható a vizeletben. Ezt követően a vizeletben cilasztatin nem jelent meg. Körülbelül 10% N-acetil-metabolit formájában volt kimutatható, melynek dehidropeptidáz-gátló aktivitása a cilasztatinéhoz hasonló. A vese dehidropeptidáz-I-aktivitása a cilasztatin vérből történő kiválasztódása után nem sokkal visszatér a normál szintre. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Vesekárosodás TIENAM egyszeri 250 mg/250 mg-os intravénás beadását követően az imipenem AUC értéke 1,1-szer, 1,9-szer és 2,7-szer volt magasabb enyhe ?kreatinin-clearance (CrCl) 50-80 ml/perc/1,73 m2?, mérsékelt (CrCl 30-<50 ml/perc/1,73 m2) és súlyos (CrCl <30 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban szenvedő alanyok esetében, mint normális vesefunkciójú (CrCl >80 ml/perc/1,73 m2) alanyok esetében, a cilasztatin AUC értéke pedig 1,6-szer, 2,0-szer és 6,2-szer volt magasabb enyhe, mérsékelt és súlyos vesekárosodásban, mint normál vesefunkciójú alanyok esetében. Hemodialízis után 24 órával alkalmazott TIENAM egyszeri 250 mg/250 mg-os intravénás adagjának beadását követően az imipenem és a cilasztatin AUC-értékei 3,7-szer, illetve 16,4-szer voltak magasabbak, mint a normális vesefunkciójú alanyok esetében. Az imipenem és a cilasztatin vizeletből történő visszanyerhetősége, vese-clearence-e és plazma-clearence-e a csökkenő vesefunkcióval csökken TIENAM intravénás beadását követően. Kóros vesefunkciójú betegek esetében dózismódosításra van szükség (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Az imipenem farmakokinetikáját nem állapították meg májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az imipenem májon keresztül történő kiválasztódása korlátozott mértékű, nem valószínű, hogy farmakokinetikáját a májkárosodás befolyásolja. Ezért májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem ajánlott (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Az imipenem átlagos clearance-e (Cl) és eloszlási térfogata (Vdss) hozzávetőleg 45%-kal magasabb gyermekeknél és serdülőknél (3 hónapos-14 éves), mint a felnőtteknél. 15 mg/15 mg/ttkg imipenem/cilasztatin gyermekeknek történő beadása után az imipenem AUC-értéke megközelítőleg 30%-kal volt magasabb, mint az 500 mg/500 mg-os dózissal kezelt felnőttek esetében. Magasabb adagok esetében, a 25 mg/25 mg/ttkg imipenemet/cilasztatinnal kezelt gyermekeknél az expozíció 9%-kal volt magasabb, mint az 1000 mg/1000 mg-mal kezelt felnőtteknél. Idősek Egészséges idős önkénteseknél (az életkoruknak megfelelő normális vesefunkciójú 65 és 75 év közöttiek) TIENAM 500 mg/500 mg-os egyszeri, 20 perc alatt intravénásan beadott dózisának farmakokinetikája megegyezett azzal, amit az enyhe vesekárosodásban szenvedő alanyoknál vártak, így dóziscsökkentés nem szükséges. Az imipenem és a cilasztatin átlagos plazmafelezési ideje 91 ± 7,0 perc, illetve 69 ± 15 perc volt. A többszöri adagolás nincs hatással az imipenem vagy a cilasztatin farmakokinetikájára, és sem az imipenem sem a cilasztatin akkumulációját nem figyelték meg (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Állatokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az imipenem önmagában a vesékre korlátozódó toxicitással bír. Cilasztatin imipenemmel történő 1:1 arányú együttadása az imipenem nephrotoxicus hatását nyulakban és majmokban is kivédte. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a cilasztatin az imipenem nephrotoxicus hatását azáltal védi ki, hogy megakadályozza az imipenem belépését a tubularis sejtekbe. A vemhes cynomolgus majmokon végzett teratológiai vizsgálat, melynek során napi 40 mg/40 mg/ttkg adagban (intravénás bólus injekció formájában) adtak imipenem-cilasztatin-nátriumot, anyai toxicitást eredményezett - ideértve a hányást, étvágytalanságot, testtömegcsökkenést, hasmenést, abortuszt és néhány esetben az állat elpusztulását. Amikor imipenem-cilasztatin-nátriumot (körülbelül napi 100 mg/100 mg/ttkg-ot, vagy hozzávetőleg a szokásos, ajánlott napi humán intravénás dózis háromszorosát) adtak vemhes cynomolgus majmoknak, a humán klinikai alkalmazásnak megfelelő intravénás infúzió sebességével, minimális anyai intolerancia alakult ki (esetenként hányás), míg anyai elhalálozás nem fordult elő, teratogenitásra utaló bizonyítékra nem derült fény, azonban az embrionális halálozás a kontrollcsoporthoz képest megnőtt (lásd 4.6 pont). Nem végeztek hosszú távú vizsgálatokat állatokon az imipenem-cilasztatin karcinogén potenciáljának megállapítása érdekében. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 20 ml-es, I-es típusú üvegből készült injekciós üveg dobozban. A készítmény 1 db, 10 db és 25 db injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Minden injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál. Elkészítés: Minden egyes injekciós üveg tartalmát egy alkalmas infúziós oldat (lásd 6.2 és 6.3 pontok): 0,9%-os nátrium-klorid-oldat 100 ml-éhez kell hozzáadni. Kivételes körülmények között, amikor a 0,9%-os nátrium-klorid-oldat klinikai okok miatt nem alkalmazható, 5%-os glükóz-oldat használható helyette. A javasolt eljárás az, hogy az alkalmas infúziós oldatból 10 ml-t az injekciós üvegbe töltünk. Alapos felrázás után a keletkező keveréket az infúziós oldat tartályába töltjük. FIGYELEM: A KEVERÉK KÖZVETLEN FELHASZNÁLÁSRA NEM ALKALMAS. További 10 ml infúziós oldattal ismételjük meg a fenti eljárást, ezzel biztosítva az injekciós üveg teljes tartalmának az áttöltését az infúziós oldatba. A keletkező keveréket addig kell rázogatni, amíg teljesen tiszta nem lesz. A fenti eljárás szerint elkészített oldat koncentrációja hozzávetőlegesen 5 mg/ml mind az imipenem, mind a cilasztatin vonatkozásában. A színtelentől sárgáig történő színváltozás nem befolyásolja a készítmény hatásosságát. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Az elkészített oldat nem fagyasztható! A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év Elkészítés után: A hígított oldatokat haladéktalanul fel kell használni. A feloldás kezdete és az intravénás infúzió beadásának vége között eltelt idő nem haladhatja meg a 2 órát. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA MSD Pharma Hungary Kft 1095 Budapest Lechner Ödön fasor 10/B Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-1538/03 20 ml - 10× OGYI-T-1538/04 20 ml - 1× OGYI-T-1538/05 20 ml - 25× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1990. január 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. június 4. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. október 21. 14 OGYÉI/34848/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nincsenek megfelelő és megfelelően tervezett vizsgálatok imipenem/cilasztatin terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. Vemhes majmokon végzett vizsgálatok reproduktív toxicitást mutatnak (lásd 5.3 pont). A lehetséges kockázat mértéke emberi alkalmazás során nem ismert. TIENAM terhesség alatt csak akkor adható, ha a kezelésből származó potenciális előny meghaladja a magzatra gyakorolt potenciális kockázatot. Szoptatás Az imipenem és a cilasztatin kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. Mindkét hatóanyag kismértékben szívódik fel orális bevételt követően. Ennélfogva szoptatáskor valószínűtlen, hogy a csecsemő szignifikáns mennyiségeknek lenne kitéve. Ha a TIENAM alkalmazása szükséges, mérlegelni kell a szoptatás gyermek számára nyújtotta előnyét és a lehetséges kockázatot. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok az imipenem/cilasztatin-kezelés férfiak vagy nők termékenységére kifejtett lehetséges hatásaira vonatkozóan. | 
