Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér vagy csaknem fehér színű, kerek, lapos felületű tabletta, egyik oldalán “30” jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóCheplapharm Arzneimittel GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 30 mg pioglitazon (hidroklorid formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása karmellóz-kalcium hidroxipropilcellulóz laktóz-monohidrát magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok A pioglitazon 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére javasolt. Monoterápiában • olyan diétával és fizikai aktivitással nem megfelelően kontrollált betegek (különösen túlsúlyosak) esetén, akiknél a metformin-kezelés az ellenjavallatok, illetve intolerancia miatt nem megfelelő. Kettős orális kezelésként kombinációban • metforminnal olyan betegek (különösen túlsúlyosak) esetében, akiknél a maximálisan tolerálható dózisban adott oralis metformin monoterápia ellenére a glykaemiás kontroll elégtelen. • egy szulfonilureával. kizárólag olyan betegek esetében, akik nem tolerálják a metformint vagy akiknél a metformin ellenjavallt, és a maximálisan tolerálható dózisban adott oralis szulfonilurea monoterápia ellenére a glykaemiás kontroll elégtelen. Hármas orális kezelésként kombinációban • metforminnal és egy szulfonilureával, olyan betegeknél (különösen túlsúlyosaknál), akiknél a kettős orális kombináció ellenére a glykaemiás kontroll nem kielégítő. A pioglitazon inzulinnal kombinációban is javallt olyan 2-es típusú diabeteszben szenvedő betegeknél, akiknél a glykaemiás kontroll inzulin mellett nem kielégítő és akiknél a metformin ellenjavallatok vagy intolerancia miatt nem alkalmazható (). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A pioglitazon tablettákat naponta egyszer, étkezés közben vagy étkezések között kell bevenni. Kezdetben naponta egyszer 15 mg vagy 30 mg pioglitazon adható. Az adag fokozatosan emelhető napi egyszeri 45 mg-ig. Inzulinnal való kombináció esetén a jelenlegi inzulinadag folytatható a pioglitazon-kezelés elkezdésekor. Ha a betegek hypoglykaemiáról számolnak be, az inzulin adagját csökkenteni kell. Idősek: Idős betegek esetében eltérő adagolási mód nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek: Vesekárosodás (kreatinin clearance > 4 ml/perc) esetén nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont. Dializált betegek körében nem áll rendelkezésre tapasztalat, ezért ilyen betegek esetében a pioglitazon nem alkalmazható. Májkárosodásban szenvedő betegek: Májkárosodás esetében a pioglitazon nem alkalmazható (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők: A pioglitazon 18 éves kor alatti alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok, ezért alkalmazása ebben a korcsoportban nem ajánlott. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A pioglitazon alkalmazása az alábbi esetekben ellenjavallt: - a készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység - fennálló szívelégtelenség vagy az anamnézisben előforduló szívelégtelenség (NYHA I – IV) - májkárosodás - diabéteszes ketoacidosis. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Folyadékretenció és szívelégtelenség: A pioglitazon folyadékretenciót okozhat, amely szívelégtelenséget válthat ki, vagy súlyosbíthatja a fennálló szívelégtelenséget. Azon betegek kezelésekor, akiknél fennáll a pangásos szívelégtelenség kialakulásának legalább egy kockázati tényezője (pl. előzetes miokardiális infarktus vagy tüneteket okozó koronária betegség), a rendelkezésre álló legkisebb adaggal kell kezdeni a kezelést és a dózist fokozatosan kell emelni. A betegeknél figyelni kell szívelégtelenség jeleire és tüneteire, a testsúly növekedésére vagy oedemára különösen azoknál, akiknél csökkent a szív rezerv kapacitása. A kardiális állapot bármely romlása esetén a pioglitazon kezelést fel kell függeszteni. A készítmény forgalomba hozatalát követően egyes esetekben szívelégtelenség kialakulását jelezték pioglitazon és inzulin kombinált alkalmazása esetén vagy akiknél az anamnézisben szívelégtelenség szerepelt. A betegeknél a pioglitazon és az inzulin kombinált alkalmazása esetén figyelni kell a szívelégtelenség jeleit és tüneteit, a testsúly növekedését vagy oedemát.Mivel az inzulin és a pioglitazon alkalmazása egyaránt folyadékretenciót okoz, egyidejű adásuk fokozhatja az oedema kockázatát. A kardiális állapot bármely romlása esetén a pioglitazon kezelést fel kell függeszteni. Egy kardiovaszkuláris végpontú pioglitazon-vizsgálatot végeztek olyan 75 év alatti, 2-es típusú diabeteszben szenvedő betegek bevonásával, akiknél már fennállt jelentős nagyérbetegség. A korábban elkezdett antidiabetikus és kardiovaszkuláris kezelés mellé pioglitazont vagy placebót adtak, maximum 3,5 évig. Ez a vizsgálat a szívelégtelenségről szóló jelentések számának emelkedését mutatta, mindazonáltal ez nem vezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban. A 75 évnél idősebb betegek esetén elővigyázatosság szükséges, mert ebben a betegcsoportban korlátozottak a tapasztalatok. A májfunkció ellenőrzése: A forgalomba hozatal után ritkán hepatocellularis diszfunkcióról számoltak be (lásd 4.8 pont),ezért ajánlott a pioglitazont szedő betegek májenzimeinek időszakos monitorozása. A májenzimeket a pioglitazon kezelés megkezdése előtt minden betegnél ellenőrizni kell. Pioglitazon kezelés nem indítható olyan betegek esetében, akiknél magas kiindulási májenzimszinteket mértek (ALT > 2,5- szerese a normál érték felső határának), vagy májbetegségre utaló bármely egyéb bizonyíték esetén. A pioglitazon terápia elkezdését követően a májenzimszintek időszakos ellenőrzése ajánlotta klinikai kép alapján. Ha az ALT szintek a normál tartomány háromszorosa fölé emelkednek a pioglitazon terápia során, a májenzimszinteket a lehető leghamarabb újra meg kell határozni. Ha az ALT a normál tartomány felső szintjének háromszorosa felett marad, a kezelést fel kell függeszteni. Ha rendellenes májműködésére utaló tünetek jelennek meg, köztük egyértelmű okkal nem magyarázható hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia és/vagy sötét színű vizelet, a májenzimeket ellenőrizni kell. A pioglitazon kezelés folytatásáról való döntést a laboratóriumi értékelésekig a klinikai állapot megítélése alapján kell meghozni. Ha sárgaság alakul ki, a gyógyszeres kezelést fel kell függeszteni. Hízás: A pioglitazonnal végzett klinikai vizsgálatok során dózisfüggő súlygyarapodást észleltek, mely a zsírszövet felszaporodása és esetenként a folyadékretenció következménye lehet. Némely esetben a testsúlynövekedés a szívelégtelenség egyik tünete lehet, ezért a testsúly szoros ellenőrzése szükséges. A diabetes mellitus kezelésének része a diétás kontroll. A betegeket figyelmeztetni kell a kalóriakontroll szigorú betartására. Hematológia: A pioglitazon kezelés során az átlagos hemoglobinszint és a hematokrit érték kismértékű csökkenését (4% ill. 4,1% relatív csökkenés) figyelték meg, amely összhangban áll a hemodilúcióval. Hasonló változásokat tapasztaltak a pioglitazonnal végzett összehasonlító, kontrollált vizsgálatokban a metforminnal (3 - 4%-os hemoglobinszint és 3,6 - 4,1%-os hematokrit érték relatív csökkenés), valamint kisebb mértékben a szulfonilureával és inzulinnal kezelt betegek (1% - 2%-os hemoglobinszint és 1% - 3,2%-os hematokrit érték relatív csökkenés) esetében is. Hypoglykaemia A megnövekedett inzulinérzékenység következtében pioglitazont szulfonilurea készítménnyel kettős vagy hármas orális kombinációban vagy pioglitazont inzulinnal kettős kombinációban alkalmazó betegeknél fennállhat a dózisfüggő hypoglykaemia kockázata, és szükségessé válhat a szulfonilurea vagy az inzulin adagjának csökkentése. Szembetegségek: Tiazolidin-dionokkal – beleérteve a pioglitazont – kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően a látásélesség csökkenésével járó diabéteszes macula oedema friss kialakulásáról vagy rosszabbodásáról számoltak be. Ezen betegek közül soknál jelentkezett egyidejű perifériás oedema. Nem tisztázott, hogy van-e közvetlen kapcsolat a pioglitazon és a macula oedema között, de a kezelőorvosnak gondolnia kell a macula oedema lehetőségére, ha a beteg a látásélesség zavaráról számol be. Ekkor meg kell fontolni a szemészeti kivizsgálást. Egyéb: A maximum 3,5 éves időtartamú randomizált, kontrollos, kettős-vak klinikai vizsgálatokból (melyekbe több mint 8100 pioglitazonnal és 7400 komparatorral kezelt beteget vontak be) származó csonttöréses nemkívánatos események összesített elemzésében a nők csontöréseinek emelkedett incidenciáját észlelték. Töréseket a pioglitazont szedő nők 2,6%-ánál, míg a komparatorral kezelt nők 1,7%-ánál észleltek. A pioglitazonnal ill. komparatorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,3% ill 1,5%). A számított törési incidencia a pioglitazonnal kezelt nőknél 1,9 törés/100 beteg-év és a komparatorral kezelt nőknél 1,1 törés/100 beteg-év volt. Ezért ebben az adatállományban az észlelt törési kockázat emelkedése pioglitazonnal kezelt nőknél 0,8 törés/100 beteg-év. A 3,5 éves időtartamú, kardiovaszkuláris kockázatot elemző PROactive vizsgálatban a 870, pioglitazonnal kezelt nőbeteg közül 44 (5,1%; 1,0 törés/100 beteg-év), míg a 905 komparatorral kezelt nőbeteg közül 23 (2,5%; 0,5 törés/100 beteg év) szenvedett törést. A pioglitazonnal ill. komparatorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,7% ill 2,1%). A pioglitazonnal kezelt nők hosszú távú gondozásában figyelembe kell venni a törések kockázatát. Az inzulinhatás fokozásának következményeként a polycystás ovarium szindrómás betegeknél újra megindulhat az ovuláció. Ilyen esetekben fennállhat a teherbeesés kockázata. A betegnek tudnia kell a teherbeesés kockázatáról, és ha a beteg gyermeket kíván vállalni vagy teherbe esik, a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.6 pont). Citokróm P450 2C8 inhibitorokkal (pl. gemfibrozil) vagy induktorokkal (pl. rifampicin) való együttes alkalmazás esetén óvatosan kell eljárni. A glykaemiás kontrollt szorosan ellenőrizni kell. Megfontolandó a javasolt adagolás alapján a pioglitazon adagjának vagy a diabetes kezelésének módosítása (lásd 4.5 pont). Az Actos tabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz, ezért ritka örökletes galaktóz-érzékenység, Lapp laktáz-hiány, vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavar esetében nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatást nem figyeltek meg. 4.9 Túladagolás Egyes esetekben a betegek az ajánlott legmagasabb, 45 mg/nap dózisnál többet vettek be. A legnagyobb jelentett bevitel 120 mg/nap volt 4 napig, majd 180 mg/nap 7 napon keresztül, amelynek kapcsán nem jelentkezett semmilyen tünet sem. Hypoglykaemia szulfonilureával, illetve inzulinnal való kombinált kezelés során fordulhat elő. Túladagolás esetén tüneti és általános támogató kezelés végzendő. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokban a pioglitazonnak nem volt lényeges hatása a digoxin, warfarin, fenprokumon és a metformin farmakokinetikájára ill. farmakodinamikájára. A pioglitazon szulfonilureával történő együttes alkalmazása során nem gyakorolt hatást a a szulfonilurea farmakokinetikájára. Humán vizsgálatokban nem mutattak ki induktor hatást az indukálható fő citokróm P450, 1A, 2C8/9 és 3A4A esetén. In vitro vizsgálatokban nem tapasztaltak gátló hatást egyetlen citokróm P450 izoenzim esetében sem. Ezen enzimek által lebontott hatóanyagokkal (pl. orális fogamzásgátlók, ciklosporin, kalciumcsatorna-gátlók, HMGCoA-reduktáz inhibitorok) kölcsönhatások nem várhatók. Pioglitazon és gemfibrozil (citokróm P450 2C8 inhibitor) együttes alkalmazása esetén arról számoltak be, hogy a pioglitazon AUC-értéke a háromszorosára nő. Mivel az dózisfüggő nemkívánatos események előfordulása gyakoribb lehet, gemfibrozillal együttes alkalmazás esetén, szükségessé válhat a pioglitazon adagjának csökkentése. Megfontolandó a glykaemiás kontroll szoros ellenőrzése (lásd 4.4 pont). Pioglitazon és rifampicin (citokróm P450 2C8 induktor) együttes alkalmazása esetén arról számoltak be, hogy a pioglitazon AUC-értéke 54%-kal csökken. Rifampicinnel együttes alkalmazás esetén szükségessé válhat a pioglitazon adagjának emelése. Megfontolandó a glykaemiás kontroll szoros ellenőrzése (). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Kettős-vak vizsgálatokban pioglitazon kezelésben részesülő betegeknél a placebóhoz képest nagyobb arányban (> 0,5%) és egynél több esetben észlelt mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra a MedDRA által javasolt nomenklatúrában, szervrendszerek és abszolút gyakoriság szerint osztályozva. A gyakorisági kategóriák definíciója: nagyon gyakori >1/10; gyakori > 1/100, < 1/10; nem gyakori: > 1/1000, < 1/100; ritka: > 1/10000, < 1/1000; nagyon ritka: < 1/10000; nem ismert (nem becsülhető meg a rendelkezésre álló adatok alapján). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. PIOGLITAZON MONOTERÁPIA Szembetegségek Gyakori: látászavar Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: felső légúti fertőzések Nem gyakori: sinusitis Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori: testsúlynövekedés Idegrendszeri betegségekk Gyakori: hypaesthesia Nem gyakori: álmatlanság PIOGLITAZON METFORMIN KEZELÉSSEL KOMBINÁLVA Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Gyakori: anaemia Szembetegségek Gyakori: látászavar Emésztőrendszeri betegségek Nem gyakori: flatulentia Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori: testsúlynövekedés Vázizom és kötőszöveti betegségek Gyakori: arthralgia Idegrendszeri betegségek Gyakori: fejfájás Vese- és húgyúti betegségek Gyakori: haematuria A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Gyakori: erectilis dysfunctio PIOGLITAZON SZULFONILUREA KEZELÉSSEL KOMBINÁLVA A fül és a labyrinthus betegségei Nem gyakori: szédülés Szembetegségek Nem gyakori: látászavar Emésztőrendszeri betegségek Gyakori: flatulentia Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Nem gyakori: fáradtságérzet Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori: testsúlynövekedés Nem gyakori: emelkedett laktátdehidrogenáz szint Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Nem gyakori: fokozott étvágy, hypoglykaemia Idegrendszeri betegségek Gyakori: szédülés Nem gyakori: fejfájás Vese- és húgyúti betegségek Gyakori: glycosuria, proteinuria A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Nem gyakori: verejtékezés PIOGLITAZON HÁRMAS ORÁLIS KOMBINÁCIÓBAN METFORMINNAL ÉS SZULFONILUREÁVAL Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori: súlygyarapodás, kreatin foszfokináz emelkedése Anyagcsere-és táplálkozási betegségek Nagyon gyakori: hypoglykaemia Vázizom és kötőszöveti betegségek Gyakori: arthralgia. PIOGLITAZON INZULINKEZELÉSSEL KOMBINÁLVA Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Gyakori: hypoglykaemia Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Nagyon gyakori: oedema Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: bronchitis Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori: testsúlynövekedés Vázizom és kötőszöveti betegségek Gyakori: hátfájdalom, ízületi fájdalom Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek Gyakori: dyspnoe Szívbetegségek Gyakori: szívelégtelenség A FORGALOMBA HOZATALT KÖVETŐ ADATOK Szembetegségek Macula oedema: gyakorisága nem ismert. Oedemát a több mint 1 éven át pioglitazonnal kezelt betegek 6- 9%-ánál jeleztek a kontrollált klinikai vizsgálatokban. Az összehasonlító csoportokban (szulfonilurea, metformin) az oedema aránya 2 - 5% volt. A jelentett oedema esetek általában enyhék, ill. mérsékeltek voltak és rendszerint nem igényelték a kezelés megszakítását. Aktív komparatorral kontrollált vizsgálatokban a pioglitazon monoterápia esetén az átlagos testsúlynövekedése egy év alatt 2 – 3 kg volt. Ez hasonló ahhoz, amit egy szulfonilurea összehasonlító csoportban tapasztaltak. A kombinációs vizsgálatokban a metforminhoz adott pioglitazon több, mint egy éves kezelést követően átlagosan 1,5 kg, míg a szulfonilureához adott pioglitazon átlagosan 2,8 kg testsúlynövekedést eredményezett. Az összehasonlító csoportokban a szulfonilurea hozzáadása a metforminhoz átlagosan 1,3 kg testsúlynövekedéshez, míg a metformin hozzáadása a szulfonilureához átlagosan 1,0 kg testsúlyvesztéshez vezetett. Látászavart főként a kezelés korai szakaszában jelentettek. Ez a vércukorszint változásaival áll összefüggésben, és a szemlencse turgorának és törésmutatójának átmeneti változásainak következménye, amint azt más vércukorszintet csökkentő hatóanyagok esetében is megfigyelték. A pioglitazonnal végzett klinikai vizsgálatokban a normál tartomány felső határértékének háromszorosát meghaladó mértékű ALT emelkedés incidenciája azonos volt a placebóéval, de kevesebb, mint amit a metformin, ill. a szulfonilurea összehasonlító csoportokban megfigyeltek. A pioglitazon kezelés során csökkent a májenzimszintek átlagértéke. A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok szerint ritkán előfordult májenzimszint-emelkedés és hepatocellularis diszfunkció. Bár nagyon ritka esetekben halálos kimenetelről is érkezett jelentés, ok-okozati összefüggést nem igazoltak. Kontrollált klinikai vizsgálatokban a pioglitazont szedők körében a jelentett szívelégtelenség incidenciája azonos volt a placebo csoportban, valamint a metforminnal, ill. a szulfonilureával kezelt betegek körében megfigyelt szinttel, azonban nőtt, ha inzulinnal együttesen alkalmazták. Egy előzetesen fennálló nagyérbetegségben szenvedő betegek bevonásával végzett kardiovaszkuláris végpontú vizsgálatban a súlyos szívelégtelenség incidenciája 1,6%-kal magasabb volt pioglitazon esetében, mint a placebo-csoportban, ha inzulint tartalmazó kezelés mellett alkalmazták. Mindazonáltal, ez nem vezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban. Szívelégtelenséget ritkán jelentettek a pioglitazon szedése kapcsán a forgalomba hozatalt követően, azonban gyakrabban jelentették, ha a pioglitazont inzulinnal együttesen alkalmazták vagy ha szívelégtelenség szerepelt az anamnézisben. Elvégezték a maximum 3,5 éves időtartamú randomizált, komparator-kontrollos, kettős-vak klinikai vizsgálatokból (melyekbe több mint 8100 pioglitazonnal és 7400 komparatorral kezelt beteget vontak be) származó csonttöréses nemkívánatos események összesített elemzését. A pioglitazont szedő nőknél a törések magasabb arányát észlelték (2,6%), mint a komparator-csoportban (1,7%). A pioglitazonnal ill. komparatorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,3% ill 1,5%). A 3,5 éves időtartamú PROactive vizsgálatban a 870 pioglitazonnal kezelt nőbeteg közül 44 (5,1%), míg a 905 komparatorral kezelt nőbeteg közül 23 (2,5%) szenvedett törést. A pioglitazonnal ill. komparatorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,7% ill 2,1%). Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: orális vércukorszintcsökkentő gyógyszerek; Tiazolidindionok; ATC kód: A10B G03 A pioglitazon hatásait az inzulinrezisztencia csökkentése révén fejtheti ki. A pioglitazon valószínűleg specifikus magreceptorok (peroxisomalis proliferator aktivált gamma) aktiválása útján hat, melynek következtében állatokban a máj, a zsírszövet és a vázizmok sejtjeinek inzulinérzékenysége fokozódik. A pioglitazon kezelés csökkenti a máj glukóztermelését és inzulinrezisztencia esetén fokozza a perifériás glukózhasznosítás mértékét. A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek éhomi és posztprandiális glykaemiás kontrollja javul. A jobb glykaemiás kontroll révén csökkennek az éhomi és a posztprandiális plazma inzulinkoncentrációk. Egy, a pioglitazon monoterápiát gliklazid monoterápiával összehasonlító vizsgálatot kiterjesztettek két évre, hogy felmérjék a terápiás hatásvesztésig (azaz HbA1c . 8,0 % megjelenése a kezelés első hat hónapját követően) eltelt időt. A Kaplan-Meier analízis szerint a terápiás hatásvesztésig eltelt idő rövidebb volt a gliklaziddal kezelt betegeknél, a pioglitazon csoporthoz képest. Két év után a glykaemiás kontroll (HbA1c < 8,0 %) a pioglitazonnal kezelt betegek 69%-ánál, a gliklaziddal kezeltek 50%-ánál egyensúlyban volt. Egy két évig tartó vizsgálatban metformin tartalmú kombinációs kezelésben hasonlították össze a pioglitazont gliklaziddal. Egy év után a szénhidrát-anyagcsere állapota, melyet a HbA1c kiindulási értéktől való átlagos eltérésével mértek, hasonló volt mindkét kezelési csoportban. A második év során a HbA1c érték romlása kisebb mértékű volt a pioglitazonnal kezelt csoportban, mint a gliklaziddal kezeltekében. Egy placebo-kontrollos vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél három hónapos optimalizált inzulinkezelés ellenére nem volt kielégítő a glykaemiás kontroll és pioglitazon- vagy placebokezelésre randomizálták őket 12 hónapon át. A pioglitazon-csoportban 0,45%-os átlagos HbA1c csökkenést mértek a továbbra is az inzulin-monoterápiát kapó csoporthoz képest, és a pioglitazoncsoportban az inzulin adagját csökkentették. A HOMA analízis szerint a pioglitazon javítja a béta sejtek működését, valamint az inzulinérzékenységet is fokozza. Két éven át tartó klinikai vizsgálatok e hatás fennmaradását mutatták. Egy évig tartó klinikai vizsgálatokban a pioglitazon rendre szignifikáns mértékben csökkentette az albumin/kreatinin arányt a kiinduláshoz képest. A pioglitazon (45 mg monoterápia versus placebo) hatását 2-es típusú diabetesben egy kisméretű, 18 hetes vizsgálatban tanulmányozták. A pioglitazon kezelést szignifikáns testsúlynövekedés kísérte. A visceralis zsírállomány szignifikánsan csökkent, míg az extra-abdominalis zsírtömeg mennyisége nőtt. A testzsír eloszlás pioglitazon adásakor végbemenő hasonló változásait az inzulinérzékenység javulása kísérte. A klinikai vizsgálatok többségében a placebóhoz képest csökkent plazma össztriglicerid- és szabad zsírsav-koncentrációkat, valamint a HDL-koleszterinszintek emelkedését figyelték meg, az LDL-koleszterinszintek kismértékű, de klinikailag nem jelentős növekedésével. Maximum két évig tartó klinikai vizsgálatokban a pioglitazon a placebo-, metformin- vagy gliklazid kezeléshez képest csökkentette a teljes plazma triglicerid- és szabad zsírsav szintet, és növelte a HDL-koleszterint. Placebóval összehasonlítva a pioglitazon nem növelte statisztikailag szignifikáns mértékben az LDLkoleszterin szinteket, míg metformin és gliklazid kezelés esetében csökkenést tapasztaltak. Egy 20 hetes vizsgálatban - a trigliceridek felszívódásának és májban történő szintézisének csökkentése révén - az éhomi trigliceridek csökkentése mellett a pioglitazon csökkentette a posztprandiális hypertrigliceridaemiát is. Ezek a hatások függetlenek voltak a pioglitazon szénhidrát-anyagcserére gyakorolt hatásaitól és statisztikailag szignifikáns mértékben eltértek a glibenklamid hatásától. A PROactive vizsgálatban, mely egy 5238, 2-es típusú diabetes mellitusban és előzetesen fennálló jelentős nagyérbetegségben szenvedő beteg bevonásával végzett placebo-kontrollos kardiovaszkuláris végpontú vizsgálat volt, a meglévő antidiabetikus és kardiovaszkuláris kezeléshez pioglitazont vagy placebót adtak 3,5 éven keresztül. A vizsgálati populáció átlagéletkora 62 év volt; a diabetes átlagosan 9,5 éve állt fenn. A betegek kb. egyharmada kapott inzulint metforminnal és/vagy szulfonilureával. A bevonáshoz a következő kritériumokból egy vagy több volt szükséges: miokardiális infarktus, stroke, perkután kardiális intervenció vagy koronária bypass graft, akut koronária szindróma, koronária betegség vagy perifériás artériás obstruktív betegség. A betegek majdnem felénél volt az anamnézisben miokardiális infarktus és kb. 20%-uknak volt korábban stroke-ja. A vizsgálati populáció kb. felénél fennállt legalább két kardiovaszkuláris bevonási kritérium az anamnézisben. Majdnem minden személy (95%) részesült kardiovaszkuláris kezelésben (béta-blokkolók, ACE-gátlók, angiotenzin II antagonisták, Ca-csatorna blokkolók, nitrátok, diuretikumok, aszpirin, sztatinok, fibrátok). Bár a vizsgálat eredménytelen volt az elsődleges végpontot illetően (mely a bármely okból eredő mortalitás, a nem halálos kimenetelű miokardiális infarktus, a stroke,az akut koronária szindróma, a lábszár vagy combamputáció, koronária revaszkularizáció és az alsó végtag revaszkularizáció összevont végpontja volt), az eredmények arra utalnak, hogy a pioglitazon alkalmazásakor nem merülnek fel hosszú távú kardiovaszkuláris problémák. Mindazonáltal az ödéma, a testsúly növekedés és a szívelégtelenség incidenciája nőtt. Nem észlelték a szívelégtelenségből eredő mortalitás növekedését. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás: Az orális alkalmazást követően a pioglitazon gyorsan felszívódik. A változatlan formájú pioglitazon általában a bevételt követően 2 órával éri el csúcskoncentrációját a plazmában. A plazmaszintek 2 mg – 60 mg dózis bevételét követően arányosan emelkedtek. A steady state állapot 4 – 7 nappal az alkalmazás kezdetét követően alakul ki. Az ismételt dózisok nem vezetnek a vegyület, ill. a metabolitok akkumulációjához. Étkezés nem befolyásolja a felszívódást. A pioglitazon abszolút biológiai hozzáférhetősége nagyobb, mint 80%. Eloszlás: Az eloszlási térfogat becsült értéke emberben 0,25 l/kg. A pioglitazon és összes aktív metabolitja nagymértékben kötődik a plazmafehérjéhez (> 99%). Metabolizmus: A pioglitazon kiterjedt metabolizmuson megy át a májban, az alifás metiléncsoportok hidroxilezése révén. Ez főképpen a citokróm P4502C8 izoenzim útján történik, de kisebb mértékben más izoenzimek is részt vehetnek a metabolizmusban. A hat azonosított metabolitból három farmakológiailag aktív (M-II, M-III és M-IV). Az aktivitás, a koncentrációk és a fehérjekötődés figyelembevételével a pioglitazon és az M-III metabolit egyforma mértékben járul hozzá a hatáshoz. A fenti szempontok figyelembevételével az M-IV metabolit hozzájárulása a hatékonysághoz mintegy háromszorosa a pioglitazonénak, míg az M-II relatív hatékonysága minimális. In vitro vizsgálatokban nem mutatták ki, hogy a pioglitazon a citokróm P450 bármely izoenzimét gátolná. Emberben az indukálható fő P450 izoenzimeket (1A, 2C8/9 és 3A4) a pioglitazon nem indukálja. Az interakciós vizsgálatok szerint a pioglitazonnak nincs lényeges hatása a digoxin, a warfarin a fenprokumon és a metformin farmakokinetikájára, ill. farmakodinamikájára. A pioglitazon együttes alkalmazása gemfibrozillal (citokróm P450 2C8 inhibitor) vagy rifampicinnel (citokróm P450 2C8 induktor) a beszámolók szerint emeli, ill. csökkenti a pioglitazon plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont). Kiürülés: Jelzett pioglitazon embernek történő orális adagolását követően főként a székletből (55%) és kisebb mennyiségben a vizeletből (45%) nyertek vissza jelzett anyagot. Állatokban a változatlan formájú pioglitazont csak kis mennyiségben lehetett kimutatni mind a vizeletben, mind a székletben. A változatlan formájú pioglitazon átlagos plazma eliminációs felezési ideje 5 – 6 óra, míg az összes aktív metabolitjaié 16 – 23 óra. Idős kor: A steady state farmakokinetika hasonló a 65 évesnél fiatalabb és idősebb emberek esetében. Vesekárosodásban szenvedő betegek: Vesekárosodás esetén a pioglitazon és metabolitjainak plazmakoncentrációi alacsonyabbak, mint normál vesefunkciójú személyek esetében, de a pioglitazon per os clearance-e hasonló. Így a szabad (fehérjéhez nem kötött) pioglitazon koncentrációja nem változik. Májkárosodásban szenvedő betegek: A pioglitazon plazma összkoncentrációja nem változik, de az eloszlási térfogat nő. Ily módon az intrinsic clearance csökken, amelyhez magasabb fehérjéhez nem kötött pioglitazon frakció társul. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Toxikológiai vizsgálatokban a haemodilutióval, anaemiával és reverzibilis excentrikus kardiális hypertrophiával járó plazmatérfogat expanzió következetesen kimutatható volt egereknek, patkányoknak, kutyáknak és majmoknak adott ismételt dózisokat követően. Ezen felül fokozott mértékű zsírlerakódást és infiltrációt figyeltek meg. Ezeket a jelenségeket a klinikai expozíciónál 4- szer nagyobb plazmakoncentráció mellett több fajon megfigyelték. Állatkísérletekben megfigyelhető volt a magzat növekedésének elmaradása. Ez a pioglitazon anyai hyperinsulinaemiát és a vemhesség alatti fokozott inzulinrezisztenciát megszüntető hatására volt visszavezethető, ily módon csökkentve a magzati növekedés számára elérhető metabolikus szubsztrátok mennyiségét. A pioglitazon esetében átfogó in vivo és in vitro genotoxicitási vizsgálatsorozattal sem mutattak ki genotoxikus potenciált. Pioglitazonnal 2 évig kezelt patkányok esetében a húgyhólyag epithelium hyperplasia (hímek és nőstények), ill. daganatok (hímek) előfordulásának fokozódását mutatták ki. E megfigyelés jelentősége nem ismeretes. Egérben egyik nem esetében sem figyeltek meg tumorképződést. Sem kutyákban, sem majmokban nem tapasztaltak húgyhólyag hyperplasiát 12 hónapos kezelést követően. A familiaris adenomatosus polyposis (FAP) egyik állatkísérletes modelljében két másik tiazolidindion fokozta a vastagbélben a tumor sokszorozódását. E megfigyelés jelentősége nem ismeretes. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Alumínium/alumínium buborékfóliák, dobozonként 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 és 98 tablettával. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. 6.4 Különleges tárolási előírások A gyógyszer különleges tárolást nem igényel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd Arundel Great Court 2 Arundel Street London WC2R 3DA Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/00/150/004-006, 008, 010, 019-021 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. október 13. A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2005. október 13. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Alkalmazás terhességben: Nem állnak rendelkezésre megfelelő humán adatok a pioglitazon terhesség során történő alkalmazásának biztonságáról. Állatvizsgálatokban a pioglitazon a magzat növekedésének visszamaradását okozta. Ez a pioglitazonnak az anyai hyperinsulinaemiát és a vemhesség alatt előforduló megnövekedett inzulinrezisztenciát megszűntető hatására volt visszavezethető, ily módon csökkentve a magzati növekedés számára elérhető metabolikus szubsztrátok mennyiségét. E mechanizmus humán jelentősége nem tisztázott, és a pioglitazon a terhesség időtartama alatt nem alkalmazható. Alkalmazás szoptatás ideje alatt: A pioglitazon jelenlétét kimutatták patkányok anyatejében. Nem ismeretes, hogy a pioglitazon kiválasztódik-e humán anyatejbe, ezért a pioglitazon nem adható szoptató nőknek. | 
