Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Végbélkenőcs. Fehéresen opalizáló, egynemű kenőcs. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Gliceril-trinitrát: 4 mg/g. A végbélkenőcs grammonként 4 mg gliceril-trinitrátot (GTN) tartalmaz. A készítményből alkalmazott adag 375 mg-onként megközelítőleg 1,5 mg GTN. Ismert hatású segédanyagok: A kenőcs grammonként 36 mg propilénglikolt, és 140 mg gyapjúviaszt is tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Propilénglikol Gyapjúviasz, Szorbitán-szeszkvioleát, Szilárd paraffin, Fehér vazelin. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Rectogesic 4 mg/g végbélkenőcs felnőttek számára javallott a krónikus analis fissurával járó fájdalom csillapítására szolgál. A gyógyszer klinikai kifejlesztése során enyhe javulást figyeltek meg a napi átlagos fájdalomintensitás tekintetében (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az alkalmazás módja: rectalis használatra. Felnőttek: A kenőcs alkalmazásánál az ujjon ujjvédő használata javasolt, például fólia vagy egy ujjvédő sapka. (Ujjvédő sapkát a helyi gyógyszertárban vagy gyógyászati segédeszköz boltban, vagy fóliát a helyi háztartási boltban külön tud beszerezni.) Az ujjat a Rectogesic külső dobozán található 2,5 cm-es adagolócsík mellé kell helyezni, és az ujj végére a csík hosszúságának megfelelő mennyiségű kenőcsöt kell kinyomni a tubus óvatos megszorításával. A kinyomott kenőcs mennyisége körülbelül 375 mg (1,5 mg GTN). Az ujjvédővel ellátott ujjat ezután óvatosan be kell vezetni az analis csatornába az ujj distalis interphalangealis ízületéig, és az analis csatornát körkörösen be kell kenni. A 4 mg/g-os kenőcsből kinyomott dózis 1,5 mg gliceril-trinitrátnak felel meg. Az adag intraanalis bevitelét 12 óránként meg kell ismételni. A kezelés a fájdalom enyhüléséig folytatható, a legfeljebb 8 hetes maximális ideig. A Rectogesic-et az analis fissura akut tüneteinek sikertelen konzervatív kezelése után kell alkalmazni. Idősek (65 évesnél idősebbek): Idősek Rectogesic-kel történő kezelésére vonatkozóan speciális adatok nem állnak rendelkezésre. Máj- és vesekárosodásban szenvedő betegek: Máj- és vesekárosodásban szenvedő betegek Rectogesic-kel történő kezelésére vonatkozóan speciális adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek és serdülők: A Rectogesic nem javallott 18 év alatti gyermekek és serdülők számára a biztonságossági és hatásossági adatok hiánya miatt. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, a gliceril-trinitráttal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy más szerves nitrátokkal szembeni túlérzékenység. A foszfodiészteráz-5 (PDE5) -gátlókkal, mint például, a zildenafil-citráttal, tadalafillal, vardenafillal és egyéb szerves nitrátokkal, nitrogén-monoxid (NO)-donorokkal, mint például más nyújtott hatású GTN-termékekkel, izoszorbid-dinitráttal és amil- vagy butil-nitrittel történő párhuzamos kezelés. Posturalis hipotensio, hipotensio vagy kezeletlen hypovolaemia, mivel ezekben az állapotokban a gliceril-trinitrát alkalmazása súlyos hipotensiót vagy sokkot okozhat. Emelkedett intracranialis nyomás (pl. fejet ért trauma vagy cerebralis haemorrhagia) vagy elégtelen cerebralis keringés. Migrén vagy rekurráló cephalalgia. Aorta- vagy mitralis stenosis. Hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia. Constrictiv pericarditis vagy pericardialis tamponád. Kifejezett anaemia. Zártzugú glaucoma. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Rectogesic kockázat/haszon arányát egyénenként kell megállapítani. Egyes betegekben a Rectogesic alkalmazását követően súlyos cephalalgia jelentkezhet. Egyes esetekben javasolt a megfelelő dózis újraértékelése. Azon betegekben, akiknél a becsült kockázat/haszon arány negatív, a Rectogesic-kezelést orvosi felügyelet mellett kell megszüntetni, és más gyógyszeres vagy sebészi beavatkozást kell alkalmazni. A Rectogesic súlyos máj- vagy vesebetegség esetén körültekintéssel alkalmazandó. Az excesszív hypotensiót, különösen ha hosszabb ideig fennáll, el kell kerülni az agyra, szívre, májra és vesére gyakorolt, csökkent perfúzió következtében fellépő lehetséges káros hatások és az ezekhez társuló, ezen szerveket érintő ischaemia, thrombosis és funkciókárosodás kockázata miatt. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a posturalis hipotenzió minimalizálása érdekében lassan változtassanak testhelyzetet fekvésből vagy ülésből történő felállás esetén. Ez a tanács különösen azoknál a betegeknél fontos, akiknél csökkent a vértérfogat és diuretikus kezelés alatt állnak. A gliceril-trinitrát indukálta hipotensiót paradox bradycardia és súlyosbodó angina pectoris kísérheti. Az idősek érzékenyebbek lehetnek a posturalis hipotensio kialakulására, különösen hirtelen felegyenesedésnél. Nem áll rendelkezésre különleges információ a Rectogesic idős betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az alkohol potenciálhatja a gliceril-trinitrát hipotenzív hatását. Amennyiben az orvos úgy dönt, hogy gliceril-trinitrát kenőcsöt alkalmaz szívbetegek, például akut myocardialis infarctuson átesett vagy congestiv szívelégtelenségben szenvedő beteg esetén, gondos klinikai és hemodinamikai monitorozás szükséges a hipotensio és tachycardia lehetséges kockázatának elkerülése érdekében. Ha a haemorrhoidalis vérzés fokozódik, a kezelést abba kell hagyni. A készítmény propilénglikolt és gyapjúviaszt tartalmaz, melyek bőrirritációt és bőrreakciókat (pl. kontakt dermatitist) okozhatnak. Ha az analis fájdalom továbbra is fennáll, differenciáldiagnózisra lehet szükség a fájdalom más okainak kizárására. A gliceril-trinitrát zavarhatja a katekolaminok és vanillin-mandulasav vizeletből történő meghatározását, mivel ezeknek az anyagoknak a kiválasztását fokozza. Számos gyógyszerrel történő együttes kezelést körültekintően kell végezni. (lásd 4.5 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A Rectogesic szédülést, ájulásérzést, látászavart, fejfájást vagy fáradtságot okozhat egyes betegekben, különösen az első alkalmazás során. A betegeket figyelmeztetni kell a Rectogesic alkalmazásakor fellépő, a gépjárművezetéssel vagy gépek kezelésével kapcsolatos veszélyekre. 4.9 Túladagolás A Rectogesic véletlen túladagolása hypotensióhozés reflexes tachycardiához vezethet. A gliceril-trinitrát vazodilatátor hatásának specifikus antagonistája nem ismert, és a kontroll vizsgálat során nem állapítottak meg konkrét beavatkozást a gliceril-trinitrát-túladagolás kezelésére. Mivel a gliceril-trinitrát-túladagolás következtében kialakuló hypotensio venodilatáció és arterialis hypovolaemia következménye, ebben az esetben a megfontolt kezelésnek a centrális folyadéktérfogat növelését kell megcéloznia. A beteg lábainak passzív megemelése elegendő lehet, de fiziológiás sóoldat vagy hasonló folyadék intravénás infúziója is szükségessé válhat. Súlyos hypotensio vagy sokk kivételesen előforduló esetében resuscitatióra lehet szükség. A túladagolás ezen kívül methaemoglobinaemiához vezethet. Ennek kezelése metilénkék infúziójával történhet. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Együttes alkalmazása más vazodilatátorokkal, kalciumcsatorna blokkolókkal, ACE-gátlókkal, béta-blokkolókkal, diuretikumokkal, antihipertenzív szerekkel, triciklusos antidepresszánsokkal és major trankvillánsokkal, csakúgy, mint az együttes alkoholfogyasztás, a Rectogesic vérnyomáscsökkentő hatásának potenciálásához vezethet. Ezért az ezekkel a gyógyszerekkel történt egyidejű kezelést a Rectogesic alkalmazásának megkezdése előtt gondosan mérlegelni kell. A szerves nitrátok hipotenzív hatását egyidejű 5. típusú (PDE5) foszfodiészteráz-gátló kezelés, pl. szildenafil, tadalafil, vardenafil fokozza (lásd a 4.3 pontban). A Rectogesic ellenjavallt nitrogén-monoxid (NO) donorok, mint izoszorbid-dinitrát és amil- vagy butil-nitrit párhuzamos alkalmazása esetén (lásd a 4.3 pontban). Az acetilcisztein fokozhatja a gliceril-trinitrát vazodilatátor hatását. Egyidejű intravénás heparin-es intravénás gliceril-trinitrát-kezelés a heparin hatásosságának csökkenéséhez vezet. A véralvadási paraméterek szigorú ellenőrzése szükséges, és a heparin adagját ezeknek megfelelően kell beállítani. A Rectogesic elhagyását követően előfordulhat a PTT hirtelen emelkedése. Ebben az esetben szükséges lehet a heparin adagjának csökkentése. Az altepláz trombolítikus aktivitása csökkenhet intravénás gliceril-trinitrát és altepláz párhuzamos alkalmazása esetén. A Rectogesic együttes alkalmazása dihidroergotaminnal a dihidroergotamin biohasznosíthatóságát növelheti és coronaria vazokonstrikcióhoz vezethet. Nem zárható ki annak a lehetősége, hogy acetilszalicilsav és nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek fogyasztása módosíthatja a Rectogesic-re adott terápiás választ. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Rectogesic 4 mg/g végbélkenőccsel kezelt betegeknél a leggyakoribb kezeléshez kapcsolódó mellékhatás a dózisfüggő fejfájás volt, 57%-os előfordulási gyakorisággal. A klinikai vizsgálatok során előforduló mellékhatások a lenti táblázatban szervrendszerenkénti csoportosításban szerepelnek. A szervrendszerenkénti csoportosításon belül a mellékhatások gyakoriság szerint, a következő csoportokban kerültek felsorolásra: nagyon gyakori (> 1/10), gyakori (> 1/100 - <1/10), nem gyakori (> 1/1000 - <1/100). Szervrendszer csoport Gyakoriság Mellékhatás Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Szédülés Emésztőrendszeri betegségek Gyakori Nausea Nem gyakori Diarrhoea, analis diszkomfort, vomitus, rectalis vérzés, rectalis elváltozások A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Nem gyakori Pruritus, analis területen égető és viszkető érzés Szív- és érrendszeri betegségek Nem gyakori Tachycardia A gliceril-trinitrát kenőcs mellékhatásai általában dózisfüggőek és ezen reakciók csaknem mindegyike a vazodilatátorhatás eredménye. A fejfájás, ami súlyos lehet, a leggyakrabban jelentett mellékhatás. A Rectogesic 4 mg/g végbélkenőcs fázis III. klinikai vizsgálatai során az enyhe, közepesen súlyos és súlyos fejfájások előfordulási gyakorisága 18%, 25%, illetve 20% volt. Azon betegeknél, akik kórtörténetében szerepelt migrén, vagy rekurrálo fejfájás, a kezelés során nagyobb volt a kockázata a fejfájás kialakulásának (lásd a 4.3 pontban). A fejfájás minden napi dózis után visszatérhet, különösen a nagyobb dózisoknál. A fejfájás kezelhető gyenge fájdalomcsillapítókkal, pl. paracetamollal, és megszűnik a kezelés elhagyásával. Klinikai vizsgálatok során vertigo és szédülés tüneteivel együtt járó orthostaticus hypotonia-típusú események ritka eseteiről számoltak be. Az esetek incidenciájában nem volt felismerhető a dózissal összefüggő trend. Az orthostaticus hypotonia-típusú események a betegek többségénél enyhe intenzitásúak voltak, illetve a fázis III. klinikai vizsgálatok során nem számoltak be súlyos orthostaticus hypotonia-típusú eseményről. A szédülés és a vertigo néhány esetben a gliceril-trinitrát-kezelés abbahagyásához vezetett. A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok Mivel ezen reakciókról spontán beszámolók alapján érkezett bejelentés, a gyakoriság ismeretlen (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Idegrendszeri betegségek és tünetek: Ájulásérzés, ájulás Érbetegségek és tünetek: Hypotonia, orthostaticus hypotonia Immunrendszeri betegségek és tünetek: Túlérzékenység, anaphylactoid reakció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Irritáció az alkalmazás helyén, kiütés az alkalmazás helyén, fájdalom az alkalmazás helyén Az ájulásérzés és a hypotonia (az orthostaticus hypotoniát is beleértve) egyes betegeknél annyira súlyos lehet, hogy indokolhatja a kezelés abbahagyását. A gyógyszerosztályra jellemző hatások Rendkívül ritkán, a szerves nitrátok szokásos dózisánál methaemoglobinaemia lépett fel átlagosnak tűnő betegekben. Kivörösödés, instabil angina és megvonásos hypertonia szintén előfordulhat. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Izomlazítók ATC kód: C05AE01 A gliceril-trinitrát fő farmakológiai hatását, a vaszkuláris simaizom relaxációját nitrogén-monoxid felszabadításán keresztül hozza létre. Amikor a gliceril-trinitrát kenőcsöt intraanalis módon bejuttatjuk, a belső végbélzáró izom elernyed. Az analis fissurák kialakulásának prediszponáló tényezője a belső, de nem a külső végbélzáró izom hipertonicitása. Az analis területhez futó erek keresztülfutnak a belső végbélzáró izmon (internal anal sphincter, IAS). Ezért az IAS hipertonicitása csökkentheti ennek a területnek a vérellátását és ischemiát okozhat. A rectum distensiója az anorector inhibíciós reflexet és a belső végbélzáró izom elernyedését okozza. Az ezt a reflexet közvetítő idegek a bélfalban helyezkednek el. Az ilyen idegekből felszabaduló NO neurotranszmitter fontos szerepet játszik a belső végbélzáró izom fiziológiájában. Specifikusan, az NO mediálja emberben az anorector inhibíciós reflexet, elernyesztve az IAS-t. Az IAS hipertonicitás és spasmus és az analis fissura jelenléte közötti kapcsolatot bizonyították. Krónikus analis fissurában szenvedő betegek átlagos maximális nyugalmi végbélnyomása szignifikánsan magasabbnak bizonyult a kontroll személyekhez képest, és a krónikus analis fissurában szenvedő betegek analis vérellátása a kontroll személyekhez képest szignifikánsan alacsonyabb volt. Azoknál a betegeknél, akiknél a fissura sphincterectomia után gyógyult, a végbélnyomás csökkent, és az analis vérkeringés javult, további bizonyítékot szolgáltatva az analis fissura ischemiás természetére. Egy NO donor (gliceril-trinitrát) helyi alkalmazása elernyeszti a végbélzáró izmot, csökkentve a végbélnyomást, és javítva az analis vérellátást. A fájdalomra gyakorolt hatás A Rectogesic 4 mg/g végbélkenőcs három fázis III. klinikai vizsgálata során a krónikus analis fissurával járó fájdalom napi átlagos intenzitása a placebóhoz viszonyítva javulást mutatott, melyet 100 mm-es vizuális analóg skálával mértek. Az első vizsgálatban a Rectogesic 4 mg/g végbélkenőcs a napi átlagos fájdalomintenzitást 21 nap alatt 13,3 mm-rel csökkentette (kiindulás 39,2 mm) a placebónál tapasztalt 4,3 mm-hez (kiindulás 25,7 mm) képest (p<0,0063), illetve 56 nap alatt 18,8 mm-rel a megfelelő 6,9 mm-hez képest (p<0,0001). Eszerint a kezelés hatása (a Rectogesic és placebo százalékos változása közti különbség) 21 napra vonatkozóan 17,2%, illetve 56 napra vonatkozóan 21,1%. A második vizsgálatban a Rectogesic 4 mg/g végbélkenőcs a napi átlagos fájdalomintenzitást 21 nap alatt 11,1 mm-rel csökkentette (kiindulás 33,4 mm) a placebónál tapasztalt 7,7 mm-hez (kiindulás 34,0 mm) képest (p<0,0388), illetve 56 nap alatt 17,2 mm-rel a megfelelő 13,8 mm-hez képest (p<0,0039). Eszerint a kezelés hatása 21 napra vonatkozóan 10,6%, illetve 56 napra vonatkozóan 10,9%. A harmadik vizsgálatban a Rectogesic 4 mg/g végbélkenőcs a napi átlagos fájdalomintenzitást 21 nap alatt 28,1 mm-rel csökkentette (kiindulás 55,0 mm) a placebónál tapasztalt 24,9 mm-hez (kiindulás 54,1 mm) képest (p<0,0489), illetve 56 nap alatt 35,2 mm-rel a megfelelő 33,8 mm-hez képest (p<0,0447). Eszerint a kezelés hatása 21 napra vonatkozóan 5,1%, illetve 56 napra vonatkozóan 1,5%. A gyógyulásra gyakorolt hatás A három vizsgálat egyikében sem volt statisztikailag kimutatható különbség a Rectogesic 4 mg/g végbélkenőcs és a placebo között az analis fissura gyógyulására vonatkozóan. A Rectogesic nem javallt a krónikus analis fissura gyógyítására. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A gliceril-trinitrát megoszlási térfogata körülbelül 3 l/ttkg és ez a térfogat rendkívül gyorsan megtisztul, körülbelül 3 perces szérum felezési időt eredményezve. A megfigyelt clearance-értékek (közel 1 l/ttkg/perc) jóval meghaladják a hepaticus vérkeringést. Az extrahepaticus metabolizmus ismert helyszínei közé tartoznak a vörösvértestek és az érfalak. A gliceril-trinitrát metabolizmusának első termékei a szervetlen nitrát és az 1,2- illetve 1,3-dinitroglicerin. A dinitrátok kevésbé hatékony vazodilatátorok, mint a gliceril-trinitrát, de hosszabb ideig jelen vannak a szérumban. A belső végbélzáró izom elernyesztéséhez való hozzájárulásuk mértéke nem ismert. A dinitrátok ezután tovább metabolizálódnak nem-vazoaktív mononitrátokká, és végül glicerinné és szén-dioxiddá. Hat egészséges alanyban az analis csatornába 0,2%-os kenőcs formájában juttatott 0,75 mg dózisú gliceril-trinitrát átlagos biohasznosulása körülbelül 50% volt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Ismételt dózistoxicitás Nem végeztek szisztémás toxicitási vizsgálatokat a Rectogesic-kel kapcsolatban. A tudományos irodalomban fellelhető adatok szerint a gliceril-trinitrát hosszú ideig adott nagy orális dózisai toxikus hatásokkal rendelkezhetnek (methaemoglobinaemia, testicularis atrophia és aspermatogenesis). Ennek ellenére ezek az adatok azt igazolták, hogy a készítmény a terápiás alkalmazás során nem jelent különleges veszélyt az emberre. Mutagenitás és karcinogenitás A GTN preklinikai vizsgálataiból származó adatok szerint az kizárólag a S. typhimurium TA1535 repair-hiányos törzsére volt genotoxikus. A GTN rágcsálóknak történő egész életen keresztül történő étrendi adagolása alapján megállapították, hogy a nitroglicerinnek a humán terápiás dózistartományban alkalmazva nincs releváns karcinogén hatása. Reprodukciós toxicitás A reprodukciós toxicitási vizsgálatok során a patkányokban és nyulakban intravénásan, intraperitonealisan, valamint dermalis úton adott, az anyaállatra még nem toxikus gliceril-trinitrát dózisoknak nem volt mellékhatása a fertilitásra és embrionális fejlődésre vonatkozóan. Nem figyeltek meg teratogenitást. Patkányokban a foetotoxicus hatások (csökkent születési súly) 1 mg/ttkg/nap (ip.) és 28 mg/ttkg/nap (dermalis) dózisoknál, a foetalis fejlődés idején adott, in utero expozíció során jelentkeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 g Alumínium tubus, fehér, polietilén, lyukasztó nélküli csavaros kupakkal. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kőtőtt gyógyszer (v). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. Nem fagyasztható. A gyógyszer tubusát jól lezárva kell tartani. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Felnyitás után 8 hétig használható. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2 2132NP Hoofddorp Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-20200/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. szeptember 5. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2018. december 03. 8 OGYÉI/64292/2018 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység: A Rectogesic humán termékenységre gyakorolt hatása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Patkányokon végzett kísérletek nem igazoltak különleges veszélyt a javasolt használati feltételek betartása mellett (lásd 5.3. pont). Terhesség: Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a gliceril-trinitrát tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek nem meggyőzőek a terhesség, embrionális/magzati fejlődés és születés utáni fejlődés tekintetében (lásd az 5.3 pontban). A Rectogesic-et a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni. Szoptatás: Nem ismert, hogy a gliceril-trinitrát bejut-e az anyatejbe. A szoptatott gyermekre gyakorolt potenciálisan káros hatása miatt (lásd az 5.3 pontban) a Rectogesic alkalmazása szoptatás ideje alatt nem javallott. | 
