Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű tabletta, egyik oldalán "TF" bemetszés "250", a másik oldalán "G" jelöléssel. A bemetszés nem a tabletta széttörésére szolgál. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 250 mg terbinafin (terbinafin-hidroklorid formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Mikrokristályos cellulóz Povidon K29-32 Talkum Javallat4.1 Terápiás javallatok * Tinea capitis; * A bőr gombás fertőzéseinek kezelésére tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis esetében, amikor a fertőzés elhelyezkedése, súlyossága vagy kiterjedtsége indokolttá teszi az orális kezelést. * Dermatophytonok okozta onychomycosis (lásd 5.1 pont). Megjegyzés: A per os alkalmazott terbinafin tabletta nem hatásos pityriasis versicolor okozta fertőzésben vagy hüvelyi candidiasis esetén. Figyelembe kell venni a nemzeti útmutatásokat az antifungális szerek helyes alkalmazására és rendelésére vonatkozóan. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Naponta egyszer 250 mg. A kezelés időtartama az indikációtól és a fertőzés súlyosságától függ. Bőrfertőzések: Irányelvként javasolt időtartam: * Tinea pedis (interdigitalis, plantaris/mokaszin-típusú): 2-6 hét, * Tinea corporis vagy tinea cruris: 2-4 hét. A mikológiai gyógyulást követően több hét is eltelhet a panaszok és a fertőzés tüneteinek teljes megszűnéséig. Haj és hajas fejbőr fertőzései: Irányelvként javasolt időtartam: * Tinea capitis: 4 hét. A tinea capitis leggyakrabban gyermekek között fordul elő. Onychomycosis: A kezelés általában 6-12 hétig tart. Onychomycosis kézkörmökön: A kézkörmöket érintő onychomycosis majdnem minden esetében 6 hetes kezelés elegendő. Onychomycosis lábujjkörmökön: Lábujjkörmöket érintő onychomycosis majdnem minden esetében 12 hetes kezelés elegendő. Egyes betegeknél, akiknél a köröm lassan nő, hat hónapig, vagy annál tovább tartó kezelésre lehet szükség. A köröm gombás fertőzései esetén az optimális klinikai hatás csak több hónappal a mikológiai gyógyulást és a kezelés befejezését követően jelentkezik, az egészséges körmök növekedéséhez szükséges időtől függően. Speciális betegcsoportokra vonatkozó kiegészítő információk Májkárosodás A Terbigen tabletta alkalmazása nem javasolt krónikus vagy aktív májbetegség fennállása esetén (lásd 4.3 és 4.4 pont). Vesekárosodás A Terbigen tabletta alkalmazását vesekárosodásban szenvedő betegekben nem vizsgálták megfelelően, így alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Idősek Nincs arra bizonyíték, hogy idős (65 éves és idősebb) betegeknél más adagolásra lenne szükség, vagy más mellékhatások lépnének fel, mint a fiatalabb betegeknél. Mindazonáltal a fennálló máj- vagy vesefunkció-károsodás lehetőségét figyelembe kell venni, ha Terbigen tablettát rendelnek ezen betegcsoport számára (lásd 4.3, 4.4 és 4.8 pont). Gyermekek és serdülők: Az eddigi tapasztalatok szerint a 2 éves kor feletti gyermekek a Terbigen tablettát jól tolerálják. 15 - 20 kg testtömeg: naponta 62,5 mg (más készítményt kell használni) 20 - 40 kg testtömeg: naponta 125 mg (a 250 mg-os tabletta fele) > 40 kg testtömeg: naponta 250 mg (egy 250 mg-os tabletta) 2 éves kor alatti gyermekek kezelésére vonatkozóan nincs elegendő adat. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettákat vízzel kell lenyelni. A tablettákat lehetőleg minden nap a nap azonos időszakában, éhgyomorra vagy étkezés után kell bevenni. A táplálékfogyasztás nem befolyásolja a terbinafin biohasznosulását. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; * Súlyos májkárosodás. * Súlyos vesekárosodás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Májfunkció A Terbigen tabletta alkalmazása nem ajánlott krónikus vagy aktív májbetegségben szenvedő betegeknél. Májbetegségben szenvedő betegeken egyszeri dózissal végzett farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták, hogy a terbinafin clearence-e körülbelül 50%-kal csökkenhet. A Terbigen tabletta felírása előtt májfunkciós vizsgálat elvégzése szükséges. Hepatotoxicitás a kezeltek előzetesen fennálló májbetegsége mellett és annak hiányában is kialakulhat, ezért a májfunkciók rendszeres (4-6 hét kezelést követően) ellenőrzése ajánlott. A terbinafin adását abban az esetben azonnal fel kell függeszteni, ha a májfunkciós értékek rosszabbodnak. Nagyon ritkán beszámoltak súlyos májelégtelenség kialakulásáról terbinafin tablettával kezelt betegek kapcsán (a májelégtelenség esetenként halálos kimenetelű volt, vagy májtranszplantációt igényelt). A májelégtelenség kialakulásával járó esetekben, a betegek többségénél súlyos, szisztémás alapbetegség állt fenn, és a terbinafin tabletta alkalmazásával kapcsolatos ok-okozati összefüggés nem volt egyértelmű (lásd 4.3 és 4.8 pont). Terbinafin tabletta felírásakor a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy haladéktalanul jelentsék, ha az alábbi tüneteket tapasztalnák: tisztázatlan hátterű, tartósan fennálló hányinger, étvágytalanság, fáradékonyság, hányás, a has jobb felső régiójában jelentkező fájdalom, sárgaság, sötét színű vizelet vagy világos színű széklet. Ezen tünetek jelentkezésekor a terbinafin orális alkalmazását meg kell szakítani, és a májfunkció vizsgálatát haladéktalanul el kell végezni (lásd 4.8 pont). Vesefunkció Vesekárosodásban szenvedő betegek körében (kreatinin-clearance kevesebb, mint 50 ml/perc, vagy a szérum kreatininszint több mint 300 ?mol/l) nem tanulmányozták megfelelően a terbinafin tabletta alkalmazását, így az ilyen esetekben nem ajánlott (lásd 5.2 pont). Bőrgyógyászati hatások Nagyon ritkán beszámoltak súlyos bőrreakciók (pl. Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció [DRESS]) kialakulásáról terbinafin tablettát szedő betegekben. Progresszív bőrkiütés jelentkezése esetén a terbinafin tablettával végzett kezelést fel kell függeszteni. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a kezelést azonnal hagyják abba és forduljanak orvoshoz az alábbi tünetek előfordulása esetén: magas láz vagy torokfájás, bőrviszketés, disszeminált bőrtünetek vagy a nyálkahártya érintettségével járó bőrelváltozások (lásd 4.8 pont). A terbinafint óvatossággal kell alkalmazni előzetesen fennálló psoriasisban vagy lupus erythematosusban szenvedő betegeknél, mivel a forgalomba-hozatalt követően psoriasis, illetve cutan/szisztémás lupus erythematosus kialakulásáról vagy romlásáról történtek bejelentések. Hematológiai hatások Nagyon ritkán beszámoltak vér dyscrasia (neutropenia, agranulocytosis, thrombocytopenia, pancytopenia) kialakulásáról terbinafin tablettával kezelt betegeknél. Terbinafin tablettával kezelt betegekben kialakuló bármiféle vér dyscrasia kóreredetét ki kell vizsgálni, és meg kell fontolni a gyógyszeres kezelés módosításának lehetőségét, beleértve a terbinafin tabletta szedésének megszakítását is. Vesefunkció Vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance kevesebb, mint 50 ml/perc, vagy a szérum kreatininszint több mint 300 mikromol/l) nem tanulmányozták megfelelően a Terbigen tabletta alkalmazását, így az nem ajánlott (lásd 5.2 pont). Kölcsönhatások In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatták, hogy a terbinafin gátolja a CYP2D6 izoenzim által katalizált metabolizmust (lásd 4.5 pont). Gyermekek és serdülők Két évesnél fiatalabb gyermekek esetében a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat. Segédanyagok A Terbigen kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A terbinafin tablettával végzett kezelés gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásáról nem végeztek vizsgálatokat. Azoknak a betegeknek, akik szédülést tapasztalnak mellékhatásként, kerülniük kell a gépjárművezetést és a gépek kezelését. 4.9 Túladagolás Tünetek: Több, túladagolással járó esetről számoltak be. A terbinafin 5 g-ig terjedő adagjainak bevétele fejfájáshoz, hányingerhez, gyomortáji fájdalomhoz és szédüléshez vezetett. A felépülés teljes volt. Kezelés: A felszívódást hánytatással vagy gyomormosással, majd aktív szén (adszorbens) és nátrium-szulfát (hashajtó) adásával lehet megelőzni. Ha szükséges, tüneti támogató kezelés alkalmazandó. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek hatása a terbinafinra A terbinafin plazmaclearance-e felgyorsulhat olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, melyek a metabolizmust serkentik és csökkenhet a citokróm P450 enzimrendszert gátló anyagokkal való együttadáskor. Amennyiben ilyen szerek együttes alkalmazása szükségessé válik, a terbinafin tabletta adagolásában ezt figyelembe kell venni. A következő gyógyszerek növelhetik a terbinafin hatását vagy plazmakoncentrációját: - A cimetidin 33%-kal csökkentette a terbinafin clearance-ét. - A flukonazol, CYP 2C9 és CYP 3A4 enzimgátló hatásának köszönhetően, a terbinafin Cmax értékét 52%-kal, AUC értékét 69%-kal növelte. Az expozíció hasonló mértékben növekedhet, ha a terbinafint olyan gyógyszerekkel adják együtt, mint például a ketokonazol és az amiodaron, melyek szintén mindkét izoenzimet, a CYP 2C9-et és a CYP 3A4-et gátolják. A következő gyógyszerek csökkenthetik a terbinafin hatását vagy plazmakoncentrációját: - A rifampicin 100%-kal növelte a terbinafin clearance-ét. A terbinafin hatása más gyógyszerekre A terbinafin növelheti az alábbi gyógyszerek hatását vagy plazmakoncentrációját: - Koffein: a terbinafin 19%-kal csökkentette az intravénásan adott koffein clearance-ét. - Vegyületek, melyek túlnyomórészt a CYP 2D6 által metabolizálódnak: in vitro és in vivo vizsgálatok szerint a terbinafin gátolja a CYP 2D6-mediálta metabolizmust. Ennek olyan vegyületeknél lehet klinikai jelentősége, melyek túlnyomórészt ezen enzim közvetítésével bomlanak le, mint pl. a következő hatástani csoportok bizonyos tagjai: triciklusos antidepresszánsok (TCA-k), béta-blokkolók, szelektív szerotonin-reuptake gátlók (SSRI), antiarrhythmiás szerek (beleértve az 1A, 1B és 1C osztály tagjait) és B-típusú monoamin-oxidáz gátlók (MAOI), különösen, ha azoknak még a terápiás indexe is szűk. - A terbinafin 82%-kal csökkentette a dezipramin clearance-ét. Az extenzív dextrometorfán (köhögéscsillapító gyógyszer és CYP 2D6 próbaszubsztrát) metabolizálókként jellemzett egészséges egyéneken végzett vizsgálatokban, a terbinafin átlagban 16-97-szeresére emelte a dextrometorfán/dextrorfán-metabolit arányt a vizeletben. Ennek megfelelően lehetséges, hogy a terbinafin az extenzív CYP 2D6 metabolizálókat gyengén metabolizálókká változtatja. A terbinafin csökkentheti az alábbi gyógyszerek hatását vagy plazmakoncentrációját: - A terbinafin 15%-kal növelte a ciklosporin clearance-ét. Egyidejűleg terbinafint és warfarint szedő betegeknél ritkán az INR és/vagy a protrombin idő megváltozását jelentették. A terbinafinnal egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek, amelyek nem vagy csak elhanyagolható kölcsönhatásokat okoztak: Egészséges önkéntesekkel végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a terbinafin elhanyagolható mértékben gátolja vagy serkenti a citokróm P450 rendszer által metabolizált gyógyszerek clearance-ét (pl. terfenadin, triazolám, tolbutamid, orális fogamzásgátlók), kivéve azokét, melyek a CYP 2D6 enzimen keresztül metabolizálódnak (lásd fent). A terbinafin nem befolyásolja az antipirin vagy a digoxin clearance-ét. A terbinafin nem volt hatással a flukonazol farmakokinetikájára. Ezen kívül nem volt klinikailag jelentős interakció a terbinafin és a kotrimoxazol (trimetoprim és szulfametoxazol), zidovudin vagy teofillin között sem. A szájon át szedhető fogamzásgátlókkal egyidejűleg terbinafine tablettát szedő betegeknél néhány esetben menstruációs zavarokról (például szabálytalan ciklus, áttöréses vérzés, intramenstruációs vérzés és amenorrhoea) számoltak be, bár ezeknek a kórképeknek az előfordulási gyakorisága a csak szájon át szedhető fogamzásgátlókat szedő betegeknél észlelt háttér-incidencián belül marad. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A klinikai vizsgálatokban részt vevő betegek körülbelül 10%-ánál fordultak elő mellékhatások. A mellékhatások általában átmeneti jellegűek. A mellékhatások leggyakrabban a gastrointestinalis rendszert érintik (5%). Az alábbiakban a gyakoriságuk szerint felsorolt mellékhatások klinikai vizsgálatokból, illetve posztmarketing tapasztalatokból származnak. A mellékhatások csökkenő gyakoriság szerint, a következő egyezményes módon kerülnek osztályozásra: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: anaemia Ritka: neutropenia, thrombocytopenia Nagyon ritka: agranulocytosis, pancytopenia (lásd 4.4 pont) Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka: anaphylaxiás reakció, szérumbetegség-szerű reakció Nagyon ritka: anaphylactoid reakció, angiooedema, cutan vagy szisztémás lupus erythematosus kialakulása vagy súlyosbodása Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori: csökkent étvágy Pszichiátriai kórképek Gyakori: depresszió Nem gyakori: szorongás Nagyon ritka: dysgeusia következtében kialakuló depresszív tünetek. Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: fejfájás Gyakori: általános rossz közérzet, dysgeusia (ageusiát is beleértve)**, szédülés Nem gyakori: paresthaesia, hypesthaesia Nem ismert*: anosmia, beleértve a permanens anosmiát, hyposmia Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: látáscsökkenés Nem ismert*: homályos látás, csökkent látásélesség A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: tinnitus Nem ismert*: hypacusis, halláscsökkenés Érbetegségek és tünetek Nem ismert*: vasculitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: teltségérzet, dyspepsia, hányinger, hasi fájdalom, hasmenés Nem ismert*: pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka: májelégtelenség, hepatitis, sárgaság, májenzimszintek emelkedése, hepatobiliaris dysfunctio, főleg cholestasis formájában és ritka esetekben májelégtelenség formájában (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka: májelégtelenség következményeként májátültetés vagy halál. Az ilyen esetek többségében a betegek súlyos alapbetegséggel küzd. A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei Nagyon gyakori: bőrkiütés, urticaria Nem gyakori: fényérzékenységi reakció (pl. fotodermatosis, fényérzékenységi allergiás reakciók és polimorf fénykiütések) Ritka: Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermalis necrolysis. A kezelést abba kell hagyni, amennyiben súlyosbodó bőrkiütések jelentkeznek. Nagyon ritka: erythema multiforme, akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), toxikus bőrkiütés, exfoliativ dermatitis, bullás dermatitis, psoriasiform eruptio, vagy a psoriasis fellángolása, alopecia Nem ismert*: eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó bőrreakciók (DRESS) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: arthralgia, myalgia. Ezek a mellékhatások túlérzékenységi reakció részeként is előfordulhatnak, egyéb allergiás bőrreakciókkal együtt Nem ismert*: rhabdomyolysis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon ritka: rendszertelen menstruáció, áttöréses vérzés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: kimerültség Nem gyakori: láz Nem ismert*: influenzaszerű betegség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori: testtömegcsökkenés*** Nem ismert*: emelkedett kreatinin-foszfokinázszint a vérben * Az alábbi mellékhatásokat észlelték a terbinafinnal kapcsolatban a forgalomba-hozatalt követően spontán jelentések és szakirodalomban leírt esetjelentések révén. Tekintettel arra, hogy ezeket a mellékhatásokat bizonytalan méretű populációból önkéntes alapon jelentik, nem lehetséges gyakoriságuk megbízható becslése. Következésképpen a "nem ismert" gyakorisági kategóriába kerültek. **Dysgeusia, beleértve az ageusiát is. Ez rendszerint a kezelés abbahagyását követő néhány héten belül rendeződik. Elszigetelt esetjelentések vannak tartósan fennálló hypogeusiáról. *** A dysgeusia következményeként kialakuló testtömegcsökkenés Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Bőrgombásodás elleni szisztémás készítmények. ATC kód: D01B A02 Hatásmechanizmus A terbinafin a gombában specifikusan gátolja a szterol-bioszintézisét annak korai fázisában. Ez ergoszterol-hiányhoz és intracellulárisan a szkvalén akkumulációjához vezet, ami a gombasejt pusztulását idézi elő. A terbinafin hatásmechanizmusa a gombasejt membránjában a szkvalén-epoxidáz gátlásán alapul. Farmakodinámiás hatások A terbinafin a bőr, a haj és a körmök patogén gombás fertőzéseire, beleértve a dermatophytonok, úgymint a Trichophyton (pl. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), a Microsporum (pl. M. canis), az Epidermophyton floccosum, a Candida (pl. Candida albicans) és a Malassezia nemzetség által okozott fertőzésekre ható, széles hatásspektrumú allilamin-származék. Alacsony koncentrációban a terbinafin fungicid hatást fejt ki a dermatophytonokkal, a penészgombákkal és bizonyos dimorf gombákkal szemben. Sarjadzógombák elleni aktivitása - a fajtól függően - fungicid (Malassezia furfur [régi nevén: Pityrosporum orbiculare]) vagy fungisztatikus. Orális alkalmazás esetén a hatóanyag a bőrben, a hajban és a körmökben - a fungicid aktivitás kifejtéséhez szükséges mértékben - koncentrálódik. A hatóanyag a kezelés befejezését követő 15-20 nap múlva is kimutatható. A terbinafint a bőr és a köröm gombás fertőzéseinek kezelésére alkalmazzák, melyeket Trichophyton (pl. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis vagy Epidermophyton floccosum okoz. A terbinafin nem elég hatásos számos Candida és Malassezia fajokhoz tartozó sarjadzógombával szemben. A terbinafin tabletta a lokálisan alkalmazott terbinafinnal ellentétben nem hatásos a pityriasis (tinea) versicolor kezelésében. A szkvalén-epoxidáz enzim nincs kapcsolatban a P450 rendszerrel. Klinikai vizsgálatok Onychomycosis A terbinafin tabletta onychomycosis kezelésben mutatott hatásosságát azoknak a lábujjköröm és/vagy kézujjköröm fertőzésben szenvedő betegek válaszreakciója illusztrálja, akik három, amerikai/kanadai placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban vettek részt (SFD301, SF5 és SF1508). Az első lábujjköröm-vizsgálat eredményei, amelyeket a 48. héten értékeltek (12 hetes kezelés, 36 hetes követéssel a kezelés befejezése után), mikológiai gyógyulást mutattak a betegek 70%-ánál, ami a meghatározás szerint a negatív KOH, plusz a negatív tenyésztés egyidejű kialakulása. A betegek 59%-ánál tapasztaltak hatásos kezelést (mikológiai gyógyulás plusz 0% körömérintettség vagy >5 mm-es új, nem érintett köröm növekedése). A betegek 38%-ánál igazoltak mikológiai gyógyulást plusz klinikai gyógyulást (0%-os körömérintettség). A második, dermatophyticus onychomycosisos lábujjköröm vizsgálatban, amelyben nem dermatophyták is kitenyésztek, a dermatophyták ellenihez hasonló hatásosságot igazoltak. A jelenlévő dermatophyticus onychomycosisból kitenyészett nem dermatophyták patogén szerepét nem igazolták. Ennek a társulásnak a klinikai jelentősége nem ismert. A kézujjköröm-vizsgálat eredményei, amelyeket a 24. héten értékeltek (6 hetes kezelés, 18 hetes követéssel a kezelés befejezése után), mikológiai gyógyulást mutattak a betegek 79%-ánál, hatásos kezelést mutattak a betegek 75%-ánál, és mikológiai gyógyulást plusz klinikai gyógyulást mutattak a betegek 59%-ánál. Az onychomycosis esetén a kezelés sikerességéig eltelt átlagos idő megközelítőleg 10 hónap volt az első lábujjköröm-vizsgálat, és 4 hónap volt a kézujjköröm-vizsgálat esetén. Az első lábujjköröm-vizsgálatban a klinikai gyógyulás elérése után legalább 6 hónappal és a terbinafin-kezelés befejezése után legalább egy évvel értékelt betegek esetén a klinikai relapszus-ráta megközelítőleg 15% volt. A bőr gombás fertőzései (tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis) és a bőr Candida nemzetségbe tartozó (pl. Candida albicans) élesztőgombák okozta fertőzései, melyek kezelésére a fertőzés lokalizációja, súlyossága vagy kiterjedése következtében a per os kezelés általában megfelelőnek bizonyul. Tinea corporis, tinea cruris Három kontrollos, kettős-vak, randomizált, multicentrumos vizsgálat, az 5OR (4 hetes vizsgálat), a 6-7OR (4 hetes vizsgálat) és a 11-21OR (6 hetes vizsgálat) értékelte a terbinafin tabletta hatásosságát és biztonságosságát a tinea corporis és cruris kezelése esetén. Két kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat (5OR, 6-7OR) értékelte a naponta kétszer adott 125 mg terbinafin hatásosságát a tinea corporisszal/crurisszal diagnosztizált betegeknél. A vizsgálatokban összesen 43 beteget randomizáltak terbinafinra és 49-et placebóra. A csoportok közt nem volt jelentős különbség a demográfiai jellemzők és az anamnesztikus adatok tekintetében. A negatív mikológiai vizsgálatokkal és a klinikai tünetek csökkenésével igazolt hatásosságot 4 hét után és a kontrollvizsgálat alkalmával értékelték. A mikológiai teszt direkt mikroszkópos vizsgálatból (a gomba-micéliumok jelenlétének kimutatása a kezeletlen csoportban) és a kezeletlen csoportnál micélium tenyésztésből állt (a gomba szaporodásának kimutatása). A kezelés végén és a kontrollvizsgálatkor mindkét vizsgálatban a szájon át adott terbinafin hatásosságához képest minimális hatásosságot igazoltak a placebóval kezelt betegeknél. Az 5OR vizsgálat során a naponta kétszer adott 125 mg terbinafin mellett a betegek 73%-ánál következett be mikológiai gyógyulás, 54%-uknál a klinikai tünetek enyhülése, az utánkövetés során pedig ez az arány 89%, illetve 62% volt, míg a placebo csoportnál ugyanezek az értékek minden esetben 0%-nak bizonyultak. A 6-7OR vizsgálatban a naponta kétszer adott 125 mg terbinafin mellett a kezelés befejezésekor a betegek 97%-ánál volt megfigyelhető mikológiai gyógyulás és 89%-uknál a klinikai tünetek enyhülése, míg ugyanez a placebo csoport betegeinél 29%, illetve 12% volt. Az utánkövetés során naponta kétszer adott 125 mg terbinafin mellett a mikológiai gyógyulás a betegek 97%-ánál, a klinikai tünetek enyhülése 91%-uknál volt megfigyelhető, míg ugyanez a placebo csoport betegeinél 37%, illetve 21% volt. A harmadik (11-21OR) egy 6 hetes, kettős-vak, randomizált multicentrumos vizsgálat volt, mely a naponta kétszer adott 125 mg terbinafin hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze a naponta kétszer adott 250 mg grizeofulvinéval. A hatásossági analízisbe minden csoportból 126 beteget vontak be. Ez a vizsgálat nagyarányú mikológiai gyógyulást mutatott ki a naponta kétszer 125 mg terbinafinnal kezelt vizsgálati karon (a kezelés végén a betegek 97%-ánál, az utánkövetés során pedig 100%-uknál, összehasonlítva a grizeofulvinnal kezelt betegekkel, ahol ez az arány 90%, illetve 94% volt), illetve a panaszok és tünetek is szignifikánsan nagyobb arányban csökkentek a terbinafinnal kezelt vizsgálati karon a kezelés végén (93%) és az utánkövetés során (94%), mint a referencia készítmény esetében, ahol ez az arány 86%, illetve 87% volt. Tinea pedis Két kettős-vak, kontrollos vizsgálat hasonlította össze a naponta kétszer adott 125 mg terbinafint a placebóval (39-40OR) és a naponta kétszer adott 250 mg grizeofulvinnal (20OR) a tinea pedis kezelése során. Mindkét vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknek krónikus, recurrens betegsége volt. A 39-40OR-vizsgálatban a terbinafint kapó betegek 65%-ánál számoltak be mikológiai gyógyulásról a kontrollvizsgálatkor, míg a placebóval kezelt betegek egyike sem reagált a kezelésre. A 20OR-vizsgálatban a terbinafin a 6 hetes kezelés utáni kontrollvizsgálatkor észlelt 88%-os gyógyulási aránnyal bizonyítottan sokkal hatásosabb volt, mint a grizeofulvin, a betegek 45%-ánál észlelt gyógyulással. Amikor ezeket a betegeket tovább obszerválták, akkor 10 hónap után 94%-os gyógyulási arányról számoltak be, szemben az ugyanebben a betegpopulációban a grizeofulvin mellett észlelt, 30%-os hatásossággal. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Szájon át történő bevételt követően a terbinafin jól felszívódik (>70%). A terbinafin egyszeri 250 mg-os adagja 1,5 órával a bevételt követően átlagosan 1,3 µg/ml maximális plazmakoncentrációt eredményez. Steady-state állapotban (az esetek 70%-ában a dinamikus egyensúlyi állapot megközelítőleg 28 nap alatt érhető el) a terbinafin csúcskoncentrációja átlagosan 25%-kal volt magasabb, a plazma AUC pedig 2,3-szeresére emelkedett az egyszeri adagot követő állapottal összehasonlítva. A plazma AUC emelkedéséből egy kb. 30 órás hatékony felezési idővel lehet számolni. A terbinafin biológiai hasznosulását az étkezés mérsékelten befolyásolja, (kevesebb, mint 20%-kal emeli meg az AUC-t), de emiatt dózismódosításra nincs szükség. Eloszlás A terbinafin erősen kötődik a plazmafehérjékhez (99%). Gyorsan áthatol a dermiszen, és a lipofil karakterű stratum corneumban akkumulálódik. A terbinafin kiválasztódik a faggyúban, így magas koncentrációt ér el a szőrtüszőkben, illetve a szőrrel borított és a faggyúmirigyekben gazdag bőrterületekben. Már a kezelés első heteiben bizonyítottan bejut a körömlemezbe is. Biotranszformáció In vitro kimutatták, hogy a terbinafin-t legalább 7 CYP izoenzim metabolizálja, amelyek közül a legnagyobb szerepet a CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 és CYP2C19 izoenzimek játsszák. In vivo a terbinafin gyorsan és nagymértékben alakul át gombaellenes hatással nem rendelkező metabolitokká. Elimináció A biotranszformáció során keletkező metabolitok nem rendelkeznek gombaellenes hatással, és elsősorban a vizelettel választódnak ki. A többszöri adagok adása után végzett, mindenre kiterjedő vérminta elemzés trifázisos eliminációt és megközelítőleg 16,5 napos terminális felezési időt mutatott ki. Biohasznosulás A terbinafin abszolút biohasznosulása a terbinafin tablettából körülbelül 50%, a first-pass metabolizmus miatt. Egyéb speciális populációk Úgy tűnik, egyensúlyi plazmakoncentrációk mellett a terbinafin farmakokinetikai tulajdonságai a betegek életkorától függetlenek. Mindazonáltal rossz máj- vagy veseműködésű betegeknél az elimináció sebessége csökkenhet, ami magasabb plazmaszintek kialakulásához vezethet (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). Vesebetegségben (kreatinin-clearance < 50 ml/perc), vagy előzetesen fennálló közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel végzett egyadagos farmakokinetikai vizsgálatok szerint a terbinafin clearance kb. 50%-kal csökkenhet (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak hatásai, aminek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a relevanciája. Hosszú ideig (maximum egy évig) tartó, patkányokon és kutyákon végzett vizsgálatok egyik állatfajban sem mutattak ki egyértelmű toxikus hatásokat, napi maximum kb. 100 mg/ttkg adagok orális adásakor. Nagy adagok orális adásakor potenciális célszervként a májat azonosították, illetve esetlegesen a vese is érintett lehet. Egy egereken végzett, két évig tartó orális karcinogenitási vizsgálat nem mutatott ki olyan neoplasztikus vagy egyéb kóros hatást, ami a napi maximum 130 mg/ttkg (hímeknél) és maximum 156 mg/ttkg (nőstényeknél) adagokkal végzett kezelésnek tulajdonítható lett volna. Egy két évig tartó, patkányokon végzett orális karcinogenitási vizsgálat során kimutatták, hogy a legmagasabb, 69 mg/ttkg-os napi dózis adása mellett hím állatokban a májdaganatok gyakoribb előfordulását figyelték meg azokban az esetekben ahol a szisztémás expozíció azonos volt a klinikai expozícióval. A tumor fejlődésének mechanizmusát még nem sikerült meghatározni. A klinikai relevancia nem ismert. A peroxiszóma proliferációval összefüggésbe hozható eltérések úgy tűnik, hogy fajspecifikusak, mivel ezeket egereken, kutyákon vagy majmokon végzett karcinogenitási vizsgálatok során nem észlelték. Majmokon nagy dózisokkal végzett vizsgálatok során a retinán fénytörési rendellenességeket figyeltek meg a nagyobb adagok alkalmazásakor (a nem-toxikus hatásszint 50 mg/ttkg). Ezek a mellékhatások a szem szövetében megjelenő egyik terbinafin-metabolit jelenlétével függtek össze, és a gyógyszeradás befejezése után megszűntek. Szövettani eltérések nem alakultak ki. A standard in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálat sorozat nem mutatott ki mutagén vagy klasztogén potenciálra utaló jeleket. Patkányokon vagy nyulakon végzett kísérletek során nem figyeltek meg a fertilitást vagy egyéb reprodukciós paramétereket érintő mellékhatásokat. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban: 6 db, 7 db, 8 db, 14 db, 28 db, 30 db, 42 db, 50 db, 56 db, 60 db, 90 db és 98 db tabletta, illetve 100 db, 250 db és 500 db tabletta (adagonként perforált). HDPE tartályban PP kupakkal lezárva: 6 db, 7 db, 8 db, 14 db, 28 db, 30 db, 42 db, 50 db, 56 db, 60 db, 90 db, 98 db, 100 db, 250 db vagy 500 db tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az alkalmazására, felhasználására vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani Megjegyzés:?? kétkeresztes, erős hatású Osztályozás. II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Mylan Ireland Limited 35/36 Grange Parade Baldoyle Industrial Estate Dublin 13 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-10544/01 Terbigen 250 mg tabletta (28× buborékcsomagolásban) OGYI-T-10544/02 Terbigen 250 mg tabletta (30× tartályban) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. november 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. március 24. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. augusztus 16. 2 OGYÉI/45365/2018 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Állatokon végzett foetalis toxicitási és fertilitási vizsgálatokban mellékhatás nem jelentkezett (lásd 5.3 pont). Tekintettel arra, hogy terhes nőkkel kapcsolatos klinikai tapasztalat nagyon korlátozott, ezért terbinafin tabletta terhesség alatt nem alkalmazható, hacsak az anya klinikai állapota szükségessé nem teszi az orális terbinafin-kezelést, és a kezelésnek az anyára gyakorolt jótékony hatásai meghaladják a magzatra gyakorolt esetleges káros hatásokat. Szoptatás A terbinafin kiválasztódik az anyatejbe, ezért nem alkalmazható a szoptatás alatt. Termékenység Állatokon végzett foetalis toxicitási és fertilitási vizsgálatok alapján mellékhatás nem várható (lásd 5.3 pont). | 
