Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Fehér, hosszúkás filmtabletta mindkét oldalán bemetszéssel ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóStada Arzneimittel AG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy filmtabletta 780 mg metformint tartalmaz 1000 mg metformin-hidroklorid formájában. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása hipromellóz makrogol 6000 magnézium-sztearát povidon K25 titán-dioxid (E171) Javallat4.1 Terápiás javallatok A 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére, különösen túlsúlyos betegeknél, ha a diéta és a testmozgás önmagában nem vezet a vércukorszint megfelelő szintű kontrolljához. * Felnőttek esetében a Stadamet 1000 mg filmtabletta monoterápiaként, vagy más orális antidiabetikumokkal, illetve inzulinnal kombinálva alkalmazható. * Tíz éves és annál idősebb gyermekek és serdülők esetében a Stadamet 1000 mg filmtabletta monoterápiaként vagy inzulinnal kombinálva alkalmazható. Túlsúlyos, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében, akiknél a diéta nem vezetett javuláshoz, a metformin kimutathatóan a diabetes tüneteinek enyhülését okozta (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Normál veseműködésű felnőttek (GFR ? 90 ml/perc) Monoterápia és más orális antidiabetikumokkal kombinálva A szokásos kezdő dózis naponta 2-3-szor 500 mg vagy 850 mg metformin-hidroklorid, étkezés közben vagy étkezés után. 10-15 nap után az adagolást a vér glükózszintjéhez kell igazítani. A dózis lassú növelése javítja a készítmény emésztőrendszeri tolerálhatóságát. Nagy dózisú (napi 2-3 g) metformin-hidrokloriddal kezelt betegeknél lehetőség van arra, hogy két Stadamet 500 mg filmtablettát egy Stadamet 1000 mg filmtablettával helyettesítsenek. A metformin-hidroklorid javasolt maximális dózisa napi 3 g, 3 adagra elosztva. Más orális antidiabetikumról történő átállás esetén: a beteg hagyja abba a másik gyógyszer alkalmazását és kezdje meg a metformin adagolását a fentiekben leírt dózisban. Inzulinnal kombinálva A metformin és az inzulin alkalmazható kombinációs terápiában a vér glükózszintjének jobb kontrollálása érdekében. A metformin-hidroklorid szokásos kezdő adagja naponta 2-szer vagy 3-szor 500 mg vagy 850 mg. Az inzulin dózisát a vér glükózszintjéhez kell igazítani. Idősek A vesekárosodás lehetősége miatt időseknél a metformin adagolását a vesefunkció alapján kell meghatározni. Emiatt a veseműködés rendszeres ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A GFR-értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. GFR ml/min Maximális napi összdózis (2-3 részre elosztva) További megfontolások 60-89 3000 mg A vesekárosodáshoz mérten megfontolandó az adagolás csökkentése. 45-59 2000 mg A laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő tényezőket (lásd 4.4 pont) számba kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül. A kezdő dózis legfeljebb a maximális adag fele. 30-44 1000 mg < 30 - A metformin ellenjavallt. Gyermekek és serdülők Monoterápiaként és inzulinnal kombinálva • A Stadamet 1000 mg filmtabletta 10 éves és annál idősebb gyermekeknek és serdülőknek adható. • A szokásos kezdő adag naponta 1-szer 500 mg vagy 850 mg metformin-hidroklorid, étkezés közben vagy étkezés után. 10-15 nap után az adagolást a vér glükózszintjéhez kell igazítani. Az adag lassú növelése javítja a készítmény emésztőrendszeri tolerálhatóságát. A metformin-hidroklorid javasolt maximális dózisa napi 2 g, 2-3 adagra elosztva. Az alkalmazás módja A "snap-tab" formának köszönhetően a filmtabletta szükség esetén más tablettákhoz hasonlóan kettétörhető akár két kézzel, vagy a kisebbik bemetszéssel lefelé egy kemény lapos felületre helyezve és a két hüvelykujj egyidejű nyomásával a bemetszés két oldalán. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A metformin-hidrokloriddal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. * Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis). * Diabéteszes prekóma. * Súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc). * A veseműködés megváltozásának veszélyét hordozó akut rendellenességek, mint dehidratáció, súlyos fertőzés, sokk. * Olyan betegségek, melyek szöveti hypoxiát okozhatnak (különösen akut betegség, vagy krónikus betegség rosszabbodása), mint például dekompenzált szívelégtelenség, légzési elégtelenség, közelmúltban lezajlott miokardiális infarktus, sokk. * Májelégtelenség, akut alkoholmérgezés, alkoholizmus. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Laktátacidózis A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. Akut vesekárosodáskor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel. Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hipoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont). A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hipotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány. Veseműködés A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont). Szívműködés Szívelégtelenségben szenvedő betegek a hypoxia és a vesekárosodás fokozott kockázatának vannak kitéve. Stabil, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin rendszeres szív- és vesefunkció ellenőrzés mellett adható. Akut és instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont). Sebészeti beavatkozások A metformin adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. Gyermekek és serdülők A 2-es típusú diabetes mellitus diagnózisát a metformin-kezelés megkezdése előtt igazolni kell. A metformin az egy évig tartó kontrollált klinikai vizsgálatok alapján a növekedésre és a pubertásra nem gyakorolt hatást, de erre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre hosszú távú vizsgálati adatok. Ebből következően a metforminnal kezelt gyermekeknél - különösen prepubertáskort megelőzően - a gyógyszer ilyen jellegű hatásának nyomonkövetése ajánlott. 10 és 12 év közötti gyermekek A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó kontrollált klinikai vizsgálatokba mindössze 15 főt vontak be, akik 10 és 12 év közöttiek voltak. Habár a metformin hatásossága és biztonságossága ezen gyermekek esetében nem különbözött az idősebb gyermekekéhez és serdülőkéhez képest, a készítmény 10 és 12 év közötti gyermekeknek történő felírásakor különös óvatosság ajánlott. Egyéb óvintézkedések Minden betegnek folytatnia kell a nap során szabályosan elosztott szénhidráttartalmú diétáját. A túlsúlyos betegeknek energiaszegény diétát kell tartaniuk. A diabetes monitorozására szolgáló szokásos laboratóriumi teszteket rendszeresen el kell végezni. A metformin csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét. Az alacsony B12-vitamin-szint kockázata növekszik a metformin dózisának, valamint a kezelés időtartamának növelésével, és/vagy azoknál a betegeknél, akiknél ismerten B12-vitamin-hiányt okozó kockázati tényezők állnak fenn. B12-vitamin-hiány gyanúja (például anaemia vagy neuropátia) esetén monitorozni kell a B12-vitamin szérumszintjét. A B12-vitamin-hiány kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél időszakos B12-vitamin-szint moniorozásra lehet szükség. A metformin-kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a B12-vitamin-hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően. A metformin önmagában nem okoz hypoglycaemiát; ugyanakkor óvatosság ajánlott, ha a gyógyszert inzulinnal vagy más orális antidiabetikumokkal (például szulfonilureákkal vagy meglitinidekkel) kombinációban adják. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A metformin-monoterápia nem okoz hypoglycaemiát, így a gépjárművezetéshez, illetve a gépek kezeléséhez szükséges képességeket nem befolyásolja. Fel kell hívni azonban a betegek figyelmét a hypoglycaemia fellépésének kockázatára, ha a metformint egyéb antidiabetikumokkal (például szulfonilurea-készítményekkel, inzulinnal, meglitinidekkel) kombinációban alkalmazzák. 4.9 Túladagolás A metformin még 85 g-os dózisig sem okozott hypoglycaemiát, habár laktátacidózis előfordult ilyen dózis mellett. A metformin jelentős túladagolása vagy az ezzel együtt járó kockázatok laktátacidózishoz vezethetnek. A laktátacidózis sürgős orvosi ellátást, kórházi kezelést igénylő veszélyes állapot. A laktát és a metformin leghatékonyabb eltávolítási módja a hemodialízis. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem javasolt kombinációk Alkohol Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor. Jódtartalmú kontrasztanyagok A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont). Óvatossággal adható kombinációk A veseműködést hátrányosan befolyásoló gyógyszerek Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges. Intrinsic hyperglcyaemiás aktivitással rendelkező gyógyszerek [például glükokortikoidok (szisztémás vagy lokális alkalmazás mellett) és szimpatomimetikumok] Gyakoribb vércukorszint-ellenőrzés elvégzésére lehet szükség, különösen a kezelés kezdetekor. Amennyiben szükséges, a metformin adagját módosítani kell ezen gyógyszerrel folytatott terápia alatt és annak abbahagyása esetén. Organikus kationtranszporterek (OCT) A metformin az OCT1 és OCT2 transzporternek is szubsztrátja. Együttadás metforminnal: * Az OCT1 inhibitorok (mint például a verapamil) csökkenthetik a metformin hatékonyságát. * Az OCT1 induktorok (mint például a rifampicin) fokozhatják a metformin tápcsatornából történő felszívódását és hatékonyságát. * Az OCT2 inhibitorok (mint például a cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) csökkenthetik a metformin vesén keresztül történő kiválasztását és ez a metformin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. * Az OCT1 és OCT2 inhibitorok (mint például a krizotinib és olaparib) megváltoztathatják a metformin hatásosságát és vesén keresztüli eliminációját. Ezért óvatossággal kell eljárni, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, mivel a metformin plazmakoncentrációja megemelkedhet. Ha szükséges, megfontolandó a metformin dózismódosítása, mivel az OCT inhibitorok/induktorok megváltoztathatják a metformin hatékonyságát. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A kezelés kezdetekor a leggyakoribb mellékhatások a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság, amelyek később a legtöbb esetben maguktól elmúlnak. Ennek elkerülésére ajánlatos a metformin napi adagját 2-3 részre elosztani, és lassan emelni az adagokat. A metforminnal folytatott kezelés alatt a következő mellékhatások jelentkezhetnek. A mellékhatások gyakoriságát az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori: ? 1/10; gyakori: ? 1/100 - < 1/10; nem gyakori: ? 1/1000 - < 1/100; ritka: ? 1/10 000 - < 1/1000; nagyon ritka: < 1/10 000; nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategórián belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: Csökkent B12-vitamin-szint vagy B12-vitamin-hiány (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka: Laktátacidózis (lásd 4.4 pont). Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Ízérzészavarok Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Gyomor-bélrendszeri zavarok, mint hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság. Ezek a mellékhatások leggyakrabban a terápia megkezdésekor lépnek fel, és a legtöbb esetben spontán módon megszűnnek. A megelőzésükhöz javasolt a metformint napi 2-3 részre elosztott adagokban, étkezés közben vagy után adni. A dózis lassú emelése szintén javíthatja a gasztrointesztinális tolerálhatóságot. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka: Egyedi esetekben a májfunkciós vizsgálatok eltérései vagy hepatitis fordult elő, melyek a metformin elhagyása után megszűntek. A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei Nagyon ritka: Bőrreakciók, például. erythema, pruritus, urticaria. Gyermekek és serdülők A publikált és posztmarketing adatok, valamint a korlátozott számú 10-16 éves gyermekeknél és serdülőknél végzett egy éves időtartamú ellenőrzött klinikai vizsgálatok alapján a mellékhatások hasonló természetűek és súlyosságúak, mint a felnőttek esetében. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Orális antidiabetikumok, biguanidok, ATC kód: A10BA02 Hatásmechanizmus A metformin egy biguanid, mely antihyperglykaemiás hatással bír mind a bazális, mind a posztprandiális hyperglykaemiára. Nem stimulálja az inzulinelválasztást, így nem okoz hypoglycaemiát. A metformin csökkenti a bazális hyperinsulinaemiát, és inzulinnal együtt adva csökkenti az inzulinszükségletet. A metformin több mechanizmuson keresztül fejti ki antihyperglykaemiás hatását: A metformin csökkenti a máj glükóztermelését. A metformin elősegíti a perifériás glükózfelvételt és -felhasználást, részben az inzulinhatás fokozása révén. A metformin-hidroklorid megváltoztatja a glükóz-forgalmat a bélben: a vérkeringésből törénő felvétel fokozódik, a táplálékból történő felszívódás pedig csökken. A bélnek tulajdonított további mechanizmusok közé tartozik a glükagonszerű peptid 1 (GLP-1) felszabadulásának fokozódása és az epesav felszívódásának csökkenése. A metformin megváltoztatja a bél mikrobiomot. A metformin javíthatja a lipidprofilt a hyperlipidaemiás egyéneknél. Klinikai vizsgálatokban a metformin alkalmazása vagy testtömeg-stabilizálódással, vagy kismértékű testtömeg-csökkenéssel járt. A metformin egy adenozin-monofoszfát-protein-kináz (AMPK) aktivátor, és növeli a membrán-glükóztranszporterek (GLUT) minden típusának transzportkapacitását. Klinikai hatásosság Egy randomizált vizsgálat, az UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) kimutatta, hogy az intenzív vérglükózszint-kontroll hosszú távon előnyös hatással van a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegekre. Túlsúlyos betegek esetében, akiknél a diéta önmagában nem vezetett javuláshoz, a metformin-kezelés eredményeinek vizsgálata a következőket mutatta: * bármilyen, a diabetesszel összefüggő szövődmény abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése volt megfigyelhető a metformin-csoportban (29,8 esemény/1000 betegév), szemben a csak diétán levő csoportéval (43,3 esemény/1000 betegév), p = 0,0023, valamint összehasonlítva a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 esemény/1000 betegév), p = 0,0034, * szignifikáns csökkenés a diabetesszel összefüggő mortalitás abszolút kockázatában: a metformin-csoportban 7,5 esemény/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 esemény/1000 betegév, p = 0,017, * szignifikáns csökkenés az összmortalitás abszolút kockázatában: a metformin-csoportban 13,5 esemény/1000 betegév, míg a csak diétát tartó csoportban 20,6 esemény/1000 betegév (p = 0,011), illetve a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportban 18,9 esemény/1000 betegév (p = 0,021), * szignifikáns csökkenés a myocardialis infarctus abszolút kockázatában: a metforminnal kezelt csoportban 11 esemény/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 18 esemény/1000 betegév (p = 0,01). Másodvonalbeli terápiaként, szulfonilureához kombinációként adott metformin esetén nem mutattak ki előnyöket a klinikai kimenetel tekintetében. 1-es típusú diabetesben szenvedő kiválasztott betegeknél a metformin-hidrokloridot és az inzulint kombinációban alkalmazták, de a kombináció klinikai előnyei hivatalosan nem igazolódtak. Gyermekek és serdülők Korlátozott számú, 10-16 év közötti gyermek körében, 1 évig folytatott klinikai vizsgálatok a vércukorszint kontrollja tekintetében hasonló választ mutattak, mint felnőttek esetében. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A metformin-hidroklorid tabletta per os alkalmazása után a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) kb. 2,5 órán belül éri el (tmax). Egy 500 mg vagy 850 mg metformin-hidrokloridot tartalmazó filmtabletta abszolút biohasznosulása egészséges egyénekben 50-60%. Per os alkalmazás után a fel nem szívódott, a székletből kimutatható frakció 20-30% volt. Per os alkalmazás esetében a metformin felszívódása telíthető, és nem teljes. A metformin felszívódásának farmakokinetikája feltehetően nem-lineáris. A javasolt adagok és a szokásos adagolási rend mellett, a metformin steady state plazmakoncentrációja 24-48 óra alatt áll be, általában 1 mikrogramm/ml alatti értéken. Ellenőrzött klinikai vizsgálatok során a metformin maximális plazmakoncentrációja (Cmax) nem haladta meg az 5 mikrogramm/ml szintet, maximális adagok alkalmazása mellett sem. Az étkezés csökkenti a metformin felszívódásának mértékét, és enyhén késlelteti is azt. 850 mg-os tabletta per os alkalmazását követően a plazmakoncentráció 40%-kal alacsonyabb csúcsértékét, az AUC (görbe alatti terület) 25%-os csökkenését és a plazmakoncentráció csúcsértékének eléréséhez szükséges idő 35 perces meghosszabbodását észlelték. Ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai relevanciája nem ismert. Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődés elhanyagolható. A metformin a vörösvértestekbe is bejut. A vérben mért csúcsértéke alacsonyabb, mint a plazmában mért csúcsérték, és a kettő hozzávetőleg azonos időben jelentkezik. A vörösvértestek valószínűleg másodlagos megoszlási teret jelentenek. Az átlagos megoszlási térfogat (Vd) 63 és 276 l között volt. Biotranszformáció A metformin változatlan formában választódik ki a vizeletbe. Emberekben nem mutattak ki metabolitokat. Elimináció A metformin renális clearance értéke > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin kiválasztása glomeruláris filtrációval és tubuláris szekrécióval történik. Egy per os adagolt dózist követően a terminális eliminációs felezési idő hozzávetőleg 6,5 óra. Vesekárosodás esetén a renális clearance a kreatininéval arányosan csökken, így a látszólagos felezési idő meghosszabbodik, mely a plazma metformin-szintjének növekedéséhez vezet. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A rendelkezésre álló adatok közepesen súlyos vesekárosodásra vonatkozóan ritkák, és nem adnak megbízható becslést a metformin szisztémás expozíciójára ezen betegcsoport esetében, összehasonlítva a normál veseműködéssel. Ezért a dózismódosítást a klinikai hatásossági/tolerabilitási szempontok alapján kell megtenni (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Egyszeri alkalmazás vizsgálata: Egyszeri 500 mg-os dózis adása után gyermekkorú betegekben a metformin-hidroklorid farmakokinetikai profilja hasonló volt, mint egészséges felnőttekben. Többszöri dózisokkal végzett vizsgálat: Az adatok egy vizsgálatból származnak. Gyermekkorú betegekben hét napon át, naponta kétszer 500 mg-mal történő adagolás után a plazma csúcskoncentráció (Cmax), ill. a szisztémás expozíció (AUC0-t) 33%-kal, ill. 40%-kal csökkent olyan felnőtt cukorbetegekhez képest, akik a napi kétszeri 500 mg dózist 14 napon át kapták. Mivel az adagot glikémiás kontroll alapján egyénileg titrálták, a különbségnek csak korlátozott klinikai jelentősége van. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 15, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 118, 120, 150, 180, 200 vagy 600 db filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban, dobozban vagy PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármely fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-10312/01 (60x) OGYI-T-10312/02 (120x) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. július 11. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. június 6. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. június 25. OGYÉI/19734/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A nem kontrollált hyperglykaemia a fogamzás időszakában és a terhesség alatt a veleszületett rendellenességek, a terhesség elvesztése, a terhességi magasvérnyomás, a preeklampszia, és a perinatális mortalitás fokozott kockázatával jár. Fontos, hogy a terhesség alatt a vércukorszint a lehető legközelebb legyen a normál szinthez, ezáltal csökkentve a hyperglykaemiával összefüggő káros következmények kockázatát az anya és gyermeke számára. A metformin átjut a placentán, akár az anyai koncentrációkkal azonos szinteket elérve. Egy regiszter alapú kohorszvizsgálatból, és publikált adatokból (metaanalízisek, klinikai vizsgálatok és nyilvántartások) származó, terhes nőkre vonatkozó nagy mennyiségű adat (több mint 1000 expozíciós kimenetel) azt mutatja, hogy a perikoncepciós szakaszban és/vagy a terhesség alatt a metformin-expozíciót követően nem emelkedett sem a veleszületett rendellenességek, sem a magzati/újszülöttkori toxicitás kockázata. Korlátozott számú és nem egyértelmű bizonyítékok állnak rendelkezésre a méhen belül metformin-expozíciónak kitett gyermekek testtömegére gyakorolt hosszú távú hatásról. Úgy tűnik, hogy 4 éves korig a metformin nem befolyásolja a motoros és szociális fejlődést a terhesség alatt expozíciónak kitett gyermekeknél, bár a hosszú távú eredményekre vonatkozó adatok korlátozottak. Klinikailag indokolt esetekben, a metformin alkalmazása megfontolható inzulin kiegészítéseként vagy alternatívájaként terhesség alatt és a fogamzás időszakában. Szoptatás A metformin kiválasztódik az emberi anyatejbe. Nem figyeltek meg mellékhatásokat anyatejjel táplált újszülötteknél, illetve csecsemőknél. Mivel azonban csupán korlátozott számú adat áll rendelkezésre, az anyatejjel történő táplálás nem javasolt a metformin-kezelés ideje alatt. Meg kell fontolni a szoptatás befejezését, számításba véve a szoptatás előnyeit és a gyermeknél előforduló mellékhatás lehetséges kockázatát. Termékenység Hím és nőstény patkányok termékenységét nem befolyásolja a metformin adása még 600 mg/ttkg/nap dózisban sem, amely megközelítőleg háromszorosa a maximálisan javasolt, testfelülethez viszonyított humán dózisnak. | 
