Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz. Narancssárga liofilizált pogácsa vagy por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPfizer Europe MA EEIG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Minden 5 ml-es Tygacil injekciós üveg 50 mg tigeciklint tartalmaz. A feloldást követően 1 ml 10 mg tigeciklint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nincsenek. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Tygacil az alábbi fertőzések kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1 pont): • komplikált bőr- és lágyrészfertőzések • komplikált intraabdominális infekciók Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő használatára vonatkozó hivatalos ajánlást. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az ajánlott kezdő dózis felnőtteknél 100 mg, melyet 5-14 napon keresztül 12 óránként 50 mg adása követ. A kezelés időtartamát az infekció súlyossága, helye és a beteg klinikai válaszreakciója kell meghatározza. Májelégtelenség Enyhe vagy középsúlyos májkárosodásban (Child-Pugh A és Child-Pugh B stádium) szenvedő betegeknél nem indokolt az adagolást módosítani. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél a Tygacil-dózist 12 óránként 25 mg-ra kell csökkenteni, a 100 mg-os kezdő dózis adását követően. A súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegek kezelését körültekintően kell végezni, és a terápiás választ monitorozni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). Veseelégtelenség Vesekárosodásban szenvedő vagy hemodialízisben részesülő betegeknél nem indokolt az adagolást módosítani (lásd 5.2 pont). Idős betegek Idős betegeknél nem indokolt az adagolást módosítani (lásd 5.2 pont). Gyermekgyógyászati betegek A Tygacil nem javallott gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél, mert biztonságosságát és hatékonyságát illetően nem áll rendelkezésre adat (lásd 5.2 és 4.4 pont). Alkalmazás: A Tygacil kizárólag 30-60 percen keresztül beadott intravénás infúzióként alkalmazható (lásd 6.6 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A tetraciklinek osztályába tartozó antibiotikumokkal szemben túlérzékeny betegek túlérzékenyek lehetnek a tigeciklinre. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A glicilciklinek osztályába tartozó antibiotikumok szerkezetileg hasonlóak a tetraciklinek osztályába tartozó antibiotikumokhoz. A tigeciklinnek a tetraciklinek osztályába tartozó antibiotikumokéhoz hasonló nemkívánatos mellékhatásai lehetnek. Ilyen mellékhatás lehet a fényérzékenység, a pseudotumor cerebri, a pancreatitis és az antianabolikus hatás, mely emelkedett karbamidnitrogén (BUN) értékhez, azotaemiához, acidosishoz és hypophosphataemiához vezet. A tigeciklin súlyos alapbetegségekben szenvedők fertőzéseinek kezelésével kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. A komplikált bőr- és lágyrészfertőzésekben végzett klinikai vizsgálatokban a tigeciklinnel kezelt betegekben a leggyakoribb fertőzés a cellulitis volt (59%), a második leggyakoribb pedig a nagyobb tályogok kialakulása (27,5%). Súlyos betegeket, mint pl. immunszupprimáltakat vagy decubitusfekéllyel vagy 14 napnál hosszabb kezelést igénylő infekcióval rendelkező betegeket (pl. necrotizáló fasciitis) nem vontak be a vizsgálatokba. Néhány diabéteszes lábfertőzésben szenvedő beteget (5%) is bevontak a vizsgálatokba. Olyan betegeket, akiknél a betegség komorbid tényezővel társult, azaz diabéteszben (20%), periferális érbetegségben (7%) szenvedő beteget, intravénás drogfogyasztókat (2%) és HIV-pozitív betegeket (1%) korlátozott számban vontak be a vizsgálatokba. Ugyancsak korlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre az olyan betegek (3%) kezelését illetően, akiknél bacteraemia is fellépett. Ezért ezen betegek kezelésekor óvatosan kell eljárni. A komplikált intraabdominális infekciókban végzett klinikai vizsgálatokban a tigeciklinnel kezelt betegekben a leggyakoribb fertőzés az appendicitis volt (51%), melyet sorrendben olyan, ritkábban észlelt diagnózisok követtek, mint a komplikált cholecystitis (14%), az intraabdominális tályog (10%), a bélperforáció (10%), vagy a gyomor- vagy nyombélfekély 24 órán belüli perforációja (5%). Ezen betegek 76%-ának volt járulékos diffúz peritonitise (sebészetileg nyilvánvaló peritonitis). Kis számú súlyos alapbetegséggel rendelkező, azaz immunszupprimált, > 15 APACHE II-pontszámmal (4%) vagy sebészetileg nyilvánvaló többszörös intraabdominális tályoggal (10%) rendelkező beteg vett részt a vizsgálatban. Ugyancsak korlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre az olyan betegek (6%) kezelését illetően, akiknél bacteriaemia is fellépett. Ezért ezen betegek kezelésekor óvatosan kell eljárni. Mindig mérlegelni kell a kombinált antibakteriális terápia alkalmazását, ha a tigeciklint olyan súlyos betegeknél alkalmazzák, akiknél a komplikált intraabdominális infekció klinikailag nyilvánvaló bélperforáció következménye, valamint a kezdődő szepszisben vagy szeptikus sokkban lévő betegeknél (lásd 4.8 pont). A cholestasisnak a tigeciklin farmakokinetikájára gyakorolt hatását még nem vizsgálták kellőképpen. Az epén keresztüli kiválasztódás a teljes tigeciklin-kiválasztódás 50%-át teszi ki. Ezért a cholestasisos betegek gondos monitorizálása szükséges. A tigeciklin antikoagulánsokkal való együttes alkalmazásakor a beteg monitorozásához protrombin időt kell nézni, vagy egyéb, megfelelő koagulációs tesztet kell végezni (lásd 4.5 pont). Szinte az összes antibakteriális szerrel kapcsolatosan beszámoltak pseudomembranosus colitisről, melynek súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet. Ezért ezt a diagnózist mérlegelni kell olyan betegeknél, akiknél diarrhoea lép fel bármely antibakteriális szer alkalmazása közben vagy azt követően. A tigeciklin alkalmazása a szerre nem érzékeny organizmusok elszaporodását okozhatja, a gombákat is ideértve. A betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a kezelés alatt. Ha felülfertőződés lép fel, meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. A patkányokon tigeciklinnel végzett vizsgálatok csontelszíneződést mutattak ki. A tigeciklin emberben maradandó fogelszíneződést okozhat, ha a gyógyszert a fogak fejlődése alatt alkalmazzák. A Tygacilt nem szabad alkalmazni 8 év alatti gyermekeknél a fogak elszíneződése miatt, és a gyógyszer nem javallott 18 év alatti serdülőknél sem, mert biztonságosságát és hatékonyságát illetően nem áll rendelkezésre adat (lásd 4.2 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A tigeciklin a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Szédülés is felléphet, és ez hatással lehet a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A túladagolást követő kezelésről nem állnak rendelkezésre pontos információk. A 300 mg-os egyszeri tigeciklin-dózis 60 percen keresztül történő intravénás alkalmazása egészséges önkéntesekben megnövelte a hányinger és a hányás fellépésének gyakoriságát. A tigeciklin nem távozik el jelentős mennyiségben a hemodialízis során. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A tigeciklin és a warfarin (25 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása egészséges alanyoknál az R-warfarin és az S-warfarin clearance-ének sorrendben 40%-os illetve 23%-os csökkenését, valamint az AUC-érték sorrendben 68%-os illetve 29%-os emelkedését eredményezte. Ennek az interakciónak a mechanizmusa még nem világos. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy ez a kölcsönhatás lényegesen megváltoztatná az INR-értékeket. Azonban, mivel a tigeciklin megnyújthatja mind a protrombin időt (PI), mind az aktivált parciális tromboplasztin időt (APTI), a releváns véralvadási tesztek eredményét gondosan monitorizálni kell, amennyiben a tigeciklint antikoaguláns szerekkel együtt alkalmazzák (lásd 4.4 pont). A warfarin nem volt hatással a tigeciklin farmakokinetikai profiljára. A tigeciklin nem metabolizálódik nagy mértékben. Ezért nem várható, hogy a tigeciklin clearance-ét befolyásolják a CYP450 izoenzimek aktivitását gátló vagy fokozó hatóanyagok. A tigeciklin in vitro nem kompetitív inhibitora a CYP450 enzimeknek (lásd 5.2 pont). Azonban a mechanizmus alapú gátló hatást még nem értékelték ki, és így ez nem zárható ki (lásd fent, a warfarinnal való interakciót). A tigeciklin a javasolt adagolás mellett egészséges felnőtteken alkalmazva nem volt hatással sem a digoxin abszorpció sebességére vagy mértékére, sem clearance-ére (0,5 mg, melyet napi 0,25 mg követett). A digoxin nem volt hatással a tigeciklin farmakokinetikai profiljára. Ezért a tigeciklin és a digoxin együttes alkalmazásakor nem indokolt az adagolás módosítása. Az in vitro vizsgálatok során nem figyeltek meg antagonizmust a tigeciklin és más, gyakran használt antibiotikumok között. Az antibiotikumok és az orális fogamzásgátlók együttes alkalmazása csökkentheti az orális fogamzásgátlók hatásosságát. 6.2 Inkompatibilitások Az alábbi hatóanyagokat nem szabad a Tygacillal együttesen alkalmazni ugyanazon az Y-összekötőn keresztül: amfotericin B, klórpromazin, metilprednizolon és vorikonazol. A Tygacilt nem szabad olyan más gyógyszerrel együtt alkalmazni, melyről nem állnak rendelkezésre kompatibilitási adatok (lásd 6.6 pont). Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A III-as fázisú klinikai vizsgálatokban összesen 1415 beteget kezeltek tigeciklinnel. Nemkívánatos mellékhatásokról a tigeciklinnel kezelt betegek megközelítően 41%-ánál számoltak be. A betegek 5%-ánál szakították meg a kezelést mellékhatások miatt. A klinikai vizsgálatokban a gyógyszeres kezeléssel összefüggésbe hozható mellékhatásként leggyakrabban reverzibilis hányinger (20%) és hányás (14%) lépett fel. Ezek a tünetek általában gyorsan (a kezelés 1-2. napján) jelentkeztek, többnyire enyhe vagy középsúlyos jelleggel. A klinikai vizsgálatokban az alábbi nemkívánatos mellékhatásokról számoltak be: Nagyon gyakori (.1/10); gyakori (.1/100 - <1/10); nem gyakori (.1/1000 - . 1/100); ritka (.1/10 000 - . 1/1000); nagyon ritka (.1/10 000) Fertőző betegségek és parazitafertőzések: Gyakori: tályog, fertőzés Nem gyakori: szepszis/szeptikus sokk A III-as fázisú klinikai vizsgálatokban a tigeciklinnel kezelt alanyoknál gyakrabban (6,7%) számoltak be az infekcióhoz kapcsolódó súlyos nemkívánatos hatásokról, mint a komparátor gyógyszerek esetén (4,6%). A szepszist/szeptikus sokkot illetően szignifikáns eltéréseket figyeltek meg a tigeciklin (1,5%) és a komparátorok (0,5%) között. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek: Gyakori: az aktivált parciális tromboplasztin idő (APTI) megnyúlása, a protrombin idő (PI) megnyúlása Nem gyakori: a nemzetközi normalizált arány (INR) megnövekedése Anyagcsere- és táplálkozási betegségek: Nem gyakori: hypoproteinaemia Idegrendszeri betegségek: Gyakori: szédülés Érrendszeri betegségek: Gyakori: phlebitis Nem gyakori: thrombophlebitis Emésztőrendszeri betegségek: Nagyon gyakori: hányinger, hányás, diarrhoea Gyakori: hasi fájdalom, dyspepsia, anorexia Nem gyakori: akut pancreatitis Máj- és epebetegségek: Gyakori: emelkedett szérum aszpartát-aminotranszferáz (AST) és emelkedett szérum alanin-aminotranszferáz (ALT), bilirubinaemia A Tygacillal kezelt betegeknél gyakrabban számoltak be kóros AST- és ALT-értékekről a terápia lezárása utáni időszakban, mint azoknál a betegeknél, akiket komparátor gyógyszerrel kezeltek. A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei: Gyakori: pruritus, kiütés Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók: Gyakori: fejfájás Nem gyakori: reakció, gyulladás, fájdalom, oedema és phlebitis az injekció beadási helyén Laboratóriumi vizsgálatok eredményei: Gyakori: emelkedett szérum amilázszint, emelkedett karbamid-nitrogén (BUN) A komplikált intraabdominális infekciókban és a komplikált bőr- és lágyrészfertőzésekben végzett IIIas fázisú klinikai vizsgálatokban a tigeciklinnel kezelt betegek 2,3%-a (32/1383) halt meg, a komparátor gyógyszerrel kezelteknek pedig 1,6%-a (22/1375). Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: még nincs, ATC kód: még nincs Hatásmód A tigeciklin egy glicilciklin antibiotikum, mely a 30S riboszóma-alegységhez kötődve és az aminoacil tRNS molekuláknak a riboszóma „A-részébe” való bejutásának megakadályozásával gátolja a baktériumban a fehérjeszintézist. A hatás eredményeként lehetetlenné teszi az aminosavmaradékok növekedő peptidláncokba történő beépülését. Általánosságban a tigeciklint bakteriosztatikus hatásúnak tartják. A tigeciklin minimális gátló koncentrációjának (MIC) négyszeresét alkalmazva az Enterococcus spp., a Staphylococcus aureus és az Escherichia coli kolóniák száma századrészére csökkent. Rezisztenciamechanizmus A tigeciklin képes legyőzni a két legfontosabb tetraciklinrezisztencia-mechanizmust, a riboszomális védettséget és a baktériumokból kifelé irányuló transzportmechanizmusokat (efflux); ugyanakkor érzékeny a Proteeae (lásd alább) és a Pseudomonas aeruginosa (MexXY-OprM transzportrendszer) kromoszomálisan kódolt multidrog efflux-pumpájára. A tigeciklin és az antibiotikumok legtöbb osztálya között nem áll fenn a célpont-alapú keresztrezisztencia. A Proteeae törzs patogénjei (Proteus spp., Providencia spp., és Morganella spp.) általában kevésbe érzékenyek a tigeciklinre, mint az Enterobacteriaceae többi tagja. Ezen túlmenően szerzett rezisztenciát tapasztaltak a Klebsiella pneumoniae-ben, az Enterobacter aerogenes-ben és az Enterobacter cloacae-ben. A csökkent érzékenységet mindkét csoport esetén a nem-specifikus AcrAB multidrog efflux-pumpa túlzott expressziójának tulajdonítják. Ugyancsak csökkent érzékenységről számoltak be az Acinetobacter baumannii esetén. Határértékek Az EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) által meghatározott minimális gátló koncentráció (MIC) határértékei a következők: Staphylococcus spp. É . 0,5 mg/l és R > 0,5 mg/l Streptococcus spp. a S. pneumoniae kivételével É .0,25 mg/l és R > 0,25 mg/l Enterococcus spp. É . 0,25 mg/l és R > 0,25 mg/l Enterobacteriaceae É . 1 (^) mg/l és R > 2 mg/l (^)A tigeciklin csökkent in vitro aktivitást mutatott a Proteus, Providencia és Morganella fajokkal szemben. Polimikrobiális intraabdominális infekciók esetén klinikailag bizonyított a készítmény hatékonysága az anaerob baktériumokkal szemben, de nincs igazolt korreláció a MIC-értékek, a farmakokinetikai/farmakodinámiás adatok és a klinikai kimenetel között, így nincs megadva az érzékenységre vonatkozó határérték. Említést érdemel, hogy a MIC-eloszlás a Bacteroides és Clostridium nemzetség képviselői vonatkozásában széles, és akár 2 mg/l tigeciklint meghaladó értékeket is jelenthet. A tigeciklin enterococcusokkal szembeni klinikai hatékonyságáról csupán korlátozott bizonyíték áll rendelkezésre, ám klinikai vizsgálatokban a polimikrobiális intraabdominális infekciók reagáltak a tigeciklinnel történő kezelésre. Érzékenység A szerzett rezisztencia prevalenciája adott faj esetében földrajzilag és időben eltérő lehet. A rezisztenciára vonatkozó helyi információkat be kell szerezni, különösen súlyos infekciók kezelése esetén. Szükség esetén szakértő tanácsát kell kikérni, ha olyan a rezisztencia helyi prevalenciája, hogy néhány infekciótípust illetően kérdéses a gyógyszer hatékonysága. Kórokozó Általában érzékeny fajok Enterococcus spp.† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus csoport* (ide értve a S. anginosust, a S. intermediust és a S. constellatust is) Streptococcus pyogenes* Viridans streptococcusok Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Serratia marcescens Bacteroides fragilis csoport† Kórokozó Clostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.† Prevotella spp. Fajok, melyeknél a szerzett rezisztencia probléma lehet Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Morganella morganii Providencia spp. Proteus spp. Stenotrophomonas maltophilia Eleve rezisztens organizmusok Pseudomonas aeruginosa * olyan fajokat jelöl, melyekkel szemben a klinikai vizsgálatokban az aktivitás kielégítően demonstrálható volt. † lásd fent az 5.1 pontban a Határértékek c. részt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A tigeciklint intravénásan kell alkalmazni, így biohasznosulása 100%. Eloszlás A klinikai vizsgálatokban megfigyelt koncentrációk mellett (0,1 - 1,0 µg/ml) a tigeciklin in vitro plazmafehérje-kötődése körülbelül 71% és 89% között van. Állatokon és emberen végzett farmakokinetikai vizsgálatok tanúsága szerint a tigeciklin könnyen eloszlik a szövetekben. Egyszeri vagy többszöri 14C-tigeciklin dózisokat kapó patkányokban a radioaktivitás a legtöbb szövetben jó eloszlást mutatott. A legmagasabb felvett összmennyiséget a csontvelőben, a nyálmirigyekben, a pajzsmirigyben, a lépben és a vesében figyelték meg. A tigeciklin egyensúlyi eloszlási térfogata emberben átlagosan 500 - 700 liter (7 - 9 l/kg), ami arra utal, hogy a tigeciklin nagy mértékben oszlik meg a plazmatérfogaton túl és a szövetekben koncentrálódik . Nem áll rendelkezésre arról adat, hogy a tigeciklin emberben átjut-e a vér-agy gáton. A 100 mg-os kezdő adagot, majd azt követően 12 óránként 50 mg-ot alkalmazó terápiás adagolási sémát alkalmazó klinikai farmakológiai vizsgálatokban a szérum tigeciklin egyensúlyi Cmax-értéke 30 perces infúziók esetén 866±233 ng/ml, 60 perces infúziók esetén 634±97 ng/ml volt. Az egyensúlyi AUC0-12h-érték 2349±850 ng·h/ml volt. Metabolizmus A becslések szerint az excretiót megelőzően a tigeciklin átlagosan kevesebb mint 20%-a metabolizálódik. Egészséges férfi önkéntesekben a 14C-tigeciklin alkalmazását követően elsődlegesen a változatlan formájú tigeciklin volt a vizeletből és a székletből visszanyert 14C-vel jelzett anyag, azonban jelen volt egy glükuronid, egy N-acetil metabolit és egy tigeciklin-epimer is. A humán májmikroszómákban végzett in vitro vizsgálatok szerint a tigeciklin az alábbi 6 citokróm P450 (CYP) izoforma által mediált metabolizmus egyikét sem gátolja kompetitív módon: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4. Elimináció A 14C-tigeciklin alkalmazása után a teljes radioaktivitás székletből és vizeletből történő visszanyerése arra utal, hogy a dózis 59%-a az epén illetve a székleten keresztül, 33%-a pedig a vizelettel választódik ki. Általában elmondható, hogy a tigeciklin elsődlegesen az epén keresztül, változatlan formában eliminálódik. A tigeciklin glükuronidációja és a vesén keresztül, változatlan formában történő ürülése a másodlagos eliminációs út. A tigeciklin teljes clearance-e az intravénás infúzió beadását követően 24 l/óra. A vese-clearance a teljes clearance megközelítőleg 13%-át teszi ki. A tigeciklin a szérumból poliexponenciálisan jellemezhető eliminációt mutat, a terminális felezési idő középértéke többszörös dózis alkalmazását követően 42 óra, bár ez egyénenként jelentékeny változatosságot mutat. Speciális betegpopulációk Májelégtelenség A tigeciklin egyszeri adagjának farmakokinetikai jellege nem változott meg enyhe májkárosodásban szenvedő betegekben. Azonban a tigeciklin szisztémás clearance-e középsúlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B és C) szenvedő betegekben sorrendben 25%-kal, illetve 55%-kal csökkent, felezési ideje pedig sorrendben 23%-kal, illetve 43%-kal megnyúlt (lásd 4.2 pont). Veseelégtelenség A tigeciklin egyszeri adagjának farmakokinetikai jellege nem változott meg vesekárosodásban szenvedő betegekben (kreatinin-clearance <30 ml/perc, n=6). Súlyos vesekárosodás esetén az AUCérték 30%-kal magasabb volt, mint a normál vesefunkciójú betegeknél (lásd 4.2 pont). Idős betegek Egészséges idősebb és fiatal alanyok között nem figyeltek meg különbségeket a farmakokinetikát illetően (lásd 4.2 pont). Gyermekgyógyászati betegek A tigeciklin farmakokinetikáját nem vizsgálták 18 éven aluli betegekben (lásd 4.2 pont). A beteg neme A tigeciklin clearance-ét illetően nem volt klinikailag releváns különbség a férfi és női betegek között. Nőknél 20%-kal magasabb AUC-értéket állapítottak meg, mint férfiaknál. Rassz A tigeciklin clearance-ét illetően nem volt különbség a rasszok között. Testsúly A különböző testsúlyú betegeknél a clearance, a súlyra normalizált clearance és az AUC-érték nem különbözött szembetűnő mértékben, még a 125 kg testsúlyt elérő vagy meghaladó betegek eseteiben sem. A 125 kg testsúlyt elérő vagy meghaladó betegeknél az AUC-érték 24%-kal alacsonyabb volt. A 140 kg-os vagy azt meghaladó testsúlyú betegekről nem áll rendelkezésre adat. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A patkányokon és kutyákon végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban az AUC-értéken alapuló humán napi tigeciklin-dózis 8-szorosának illetve 10-szeresének alkalmazása mellett lymphocyta depletiót/a nyirokcsomók, a lép és a thymus sorvadását, a csontvelő sejtszegénységével összefüggő csökkent erythrocyta-, reticulocyta-, leukocyta- és thrombocytaszámot, valamint a vesét és a gasztrointesztinális traktust érintő nemkívánatos hatásokat figyeltek meg. Két héten keresztül történő adás után ezek az elváltozások reverzibilisnek mutatkoztak. Patkányokban a szer két hetes alkalmazását követően a csont irreverzibilis elszíneződését figyelték meg. Az állatkísérletek eredményei arra utalnak, hogy a tigeciklin átjut a placentán, és a hatóanyag megtalálható a magzati szövetekben is. A reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a tigeciklin alkalmazásakor patkányokban és nyulakban a foetus súlyának csökkenését figyelték meg (ami megkésett csontosodással járt); nyulaknál magzatvesztés is előfordult. A tigeciklin patkányokban vagy nyulakban nem volt teratogén. A 14C-vel jelzett tigeciklinnel végzett állatkísérletek arra utalnak, hogy a tigeciklin könnyen kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe. A tigeciklin korlátozott orális biohasznosulásával összhangban a szoptatott kölykökben nem áll fenn, vagy csak csekély mértékű az anyatejen keresztüli szisztémás tigeciklin-expozíció. A tigeciklin karcinogén hatását értékelő életidő vizsgálatokat állatokban nem végeztek, azonban a tigeciklin rövid távú genotoxicitási vizsgálatai negatívak voltak. A tigeciklin intravénás bolus alkalmazása állatkísérletekben hisztamin-válaszreakcióval párosult. Ezeket a hatásokat az AUC-értéken alapuló humán napi tigeciklin-dózis 14-szeresének (patkány) és 3-szorosának (kutya) alkalmazása mellett figyelték meg. Patkányokban a tigeciklin alkalmazását követően nem volt fotoszenzitivitásra utaló bizonyítható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Szürke butil gumidugóval és lepattintható alumíniumkupakkal lezárt 5 ml-es, I-es típusú, átlátszó injekciós üveg. A Tygacil tíz darab injekciós üveget tartalmazó tartódobozban kerül forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések A liofilizált port 5,3 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldattal vagy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz injekciós oldattal kell feloldani ahhoz, hogy 10 mg/ml-es koncentrációjú tigeciklint kapjunk. Az injekciós üveget addig kell óvatosan forgatni, amíg fel nem oldódik a gyógyszer. Ezután az elkészített oldat 5 ml-ét haladéktalanul ki kell szívni az injekciós üvegből, és be kell fecskendezni egy 100 ml-es infúziós zsákba vagy egyéb megfelelő tartályba (pl. üvegpalackba). 100 mg-os dózis elkészítéséhez két injekciós üveg tartalmát kell befecskendezni egy 100 ml-es infúziós zsákba vagy egyéb megfelelő tartályba (pl. üvegpalackba). Megjegyzés: Az injekciós üveg 6% felesleget tartalmaz. Ezért az elkészített oldat 5 ml-e 50 mg a hatóanyagnak felel meg. A kész oldat színe sárgás-narancssárgás kell legyen, ha ez nem így van, az oldatot meg kell semmisíteni. A parenterális készítményeket alkalmazásuk előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaznak-e részecskéket és hogy nincsenek-e elszíneződve (pl. zöld vagy fekete színűre). A Tygacilt egy megfelelő csövön vagy az Y-összekötőn keresztül lehet intravénásan alkalmazni. Ha ugyanazt az infúziós szereléket alkalmazzák különböző hatóanyagok egymást követő beadásakor, akkor azt a Tygacil beadása előtt és után vagy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldattal vagy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz injekciós oldattal ki kell öblíteni. A beadást a tigeciklinnel vagy a közös csövön keresztül adott gyógyszerrel/gyógyszerekkel kompatibilis infúziós oldattal kell végezni (lásd 6.2 pont). Ez a gyógyszer kizárólag egyszeri alkalmazásra való. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. A kompatibilis infúziós oldatok a következők: 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldat és 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz injekciós oldat. Az Y-összekötőn keresztüli alkalmazáskor az injekciónak 0,9%-os nátrium-kloriddal feloldott Tygacil a következő gyógyszerekkel vagy oldószerekkel mutatkozott kompatibilisnek: dobutamin, dopamin HCl, lidokain HCl, kálium-klorid, ranitidin HCl, Ringer laktát és teofillin. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A feloldott termékre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 18 hónap. A tigeciklint az infúziós zsákban vagy más, megfelelő tartályban (pl. üvegpalackban) való feloldását és hígítását követően azonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Egyesült Királyság 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 12 II. MELLÉKLET A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a tigeciklin tekintetében. Az állatkísérletek tanúsága szerint a tigeciklin vemhesség alatt alkalmazva károsíthatja a magzatot (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Ahogy az a tetraciklinek osztályában tartozó antibiotikumokról ismeretes, a tigeciklin tartós fogkárosodást (fogelszíneződést és fogzománckárosodást), valamint késői csontosodási folyamatot okozhat a terhesség második felében a magzatban, valamint nyolc év alatti gyermekekben, a nagy kalcium-forgalmú szövetekben való felhalmozódása és a kalcium-kelát komplexek képződése miatt (lásd 4.4 pont). A tigeciklint a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Nem ismeretes, hogy ez a gyógyszer kiválasztódik-e az anyatejbe. Az állatkísérletekben a tigeciklin kiválasztódott a laktáló patkányok tejébe. Mivel a tigeciklin-kezelés alatt nem zárható ki a szoptatott csecsemőre irányuló lehetséges kockázat, körültekintően kell eljárni, és mérlegelni kell a szoptatás megszakítását (lásd 5.3 pont). | 
