Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér, módosított kapszula alakú domború tabletta, mindkét oldalán bemetszéssel. Az egyik oldalán, a bemetszés bal és jobb oldali részén "5" és "25" feliratozással. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5 mg ramiprilt és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 50 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása laktóz-monohidrát hipromellóz (E464) kroszpovidon A típusú (E1202) mikrokristályos cellulóz nátrium-sztearil-fumarát Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypertonia kezelésére. Ez a fix dózisú kombináció azon betegek számára javallt, akiknek vérnyomása monoterápiában alkalmazott ramiprillel vagy hidroklorotiaziddal nem szabályozható megfelelően. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Hartil HCT-t naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időpontban, általában reggel javasolt bevenni. Felnőttek Az adagolást egyénileg kell meghatározni a beteg jellemzői alapján (lásd 4.4 pont) és az elérendő vérnyomás értékeknek megfelelően. A fix dózisú ramipril és hidroklorotiazid kombinációt általában az egyik összetevővel lefolytatott dózistitrálást követően ajánlott elkezdeni. A Hartil HCT-kezelést a legalacsonyabb elérhető hatáserősséggel kell elkezdeni. Amennyiben szükséges, az adag fokozatosan emelhető a célvérnyomás eléréséig. A megengedett napi maximális dózis monokomponensekre vonatkoztatva 10 mg ramipril és 25 mg hidroklorotiazid. A Hartil HCT maximális napi dózisa 1 db Hartil HCT tabletta. Különleges betegcsoportok Diuretikus kezelés alatt álló betegek Egyidejűleg diuretikumokkal kezelt betegeknél a Hartil HCT-kezelés megkezdését követően hypotonia jelentkezhet; ezért a kezelés megkezdésekor fokozott elővigyázatosság ajánlott. Megfontolandó a diuretikum adagjának csökkentése vagy a diuretikum kezelés felfüggesztése a Hartil HCT-kezelés megkezdése előtt. Amennyiben a felfüggesztés nem lehetséges, a ramipril lehető legkisebb adag (napi 1,25 mg) szabad kombinációjával javasolt a kezelés megkezdése. Ezt követően javasolt a 2,5 mg ramipril és 12,5 mg hidroklorotiazid kezdő napi adagra való átállás. Vesekárosodás A Hartil HCT ellenjavallt súlyos vesekárosodásban a hidroklorotiazid összetevő miatt (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.3 pont). Károsodott veseműködésű beteg esetén szükséges lehet csökkentett Hartil HCT adag alkalmazása. 30 és 60 ml/perc kreatinin-clearance esetén a betegeket csak a legalacsonyabb adagú ramipril és hidroklorotiazid kombinációval szabad kezelni, a monoterápiában alkalmazott ramipril kezelést követően. A megengedett maximális adag napi 5 mg ramipril és 25 mg hidroklorotiazid. Májkárosodás Enyhe vagy mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél a Hartil HCT-kezelést csak szoros orvosi felügyelet mellett lehet elkezdeni és a maximális napi adag 2,5 mg ramipril és 12,5 mg hidroklorotiazid. A Hartil HCT ellenjavallt súlyos májkárosodásban (lásd 4.3 pont). Idősek Alacsonyabb kezdő adagokat és lassabb adagemelést kell alkalmazni, mivel a mellékhatások elfordulásának az esélye nagyobb, különösen a nagyon idős és esendő betegeknél. Gyermekek és serdülők A Hartil HCT nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. A ramipril biztonságosságát és hatékonyságát gyermekekben és serdülőkben még nem igazolták. A ramiprilre vonatkozó, jelenleg rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.8; 5.1; 5.2; és 5.3 pontban, ezek alapján azonban nem lehet speciális adagolási javaslatot megállapítani gyermekgyógyászati alkalmazásban. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Hartil HCT bevehető étkezés előtt, alatt vagy után is, mivel az ételek nem befolyásolják a gyógyszer biohasznosulását (lásd 5.2 pont). A Hartil HCT-t folyadékkal kell bevenni. Nem szabad összerágni vagy összetörni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy bármely más ACE- (angiotenzin-konvertáló-enzim) gátlóval; a hidroklorotiaziddal vagy egyéb tiazid diuretikummal, szulfonamidokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Korábbi angiooedema (örökletes, idiopathiás, illetve korábbi ACE-gátlók vagy angiotenzin II-receptor-antagonisták (AIIRA) hatására kialakult angiooedema). * Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A Hartil HCT-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4 és 4.5 pont). * Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont). * Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy veseartéria-szűkületben egyetlen működő vese esetén. * A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). * Szoptatás (lásd 4.6 pont). * 30 ml/perc kreatinin-clearance alatti, dializálatlan, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek. * Klinikailag jelentős elektrolitzavar esetén, mely a Hartil HCT-kezelés hatására rosszabbodhat (lásd 4.4 pont). * Súlyos májkárosodás. * Hepatikus encephalopathia. * A Hartil HCT egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Akut légzőszervi toxicitás Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Hartil HCT adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel. Különleges betegcsoportok Terhesség: ACE-gátlóval, mint a ramipril vagy angiotenzin II-receptor-antagonistával (AIIRA) történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval/AIIRA-val történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló/AIIRA szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni. (lásd 4.3 és 4.6 pont). * Hypotonia veszélyének kitett betegek -Erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek Az erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek az ACE-gátlás következtében hirtelen jelentkező, jelentős vérnyomásesés és vesefunkció károsodás kockázatának vannak kitéve, különösen az ACE-gátló vagy az együttadott diuretikum első adagjának alkalmazásakor vagy az adag első emelésekor. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer jelentős aktiválódására lehet számítani és orvosi felügyelet, beleértve a vérnyomás ellenőrzését is, szükséges a következő esetekben: * súlyos hypertoniában szenvedő betegek; * dekompenzált kongesztív szívelégtelenségben szenvedő betegek; * hemodinamikailag jelentős balkamra beáramlási vagy kiáramlási nehezítettségben (például az aorta- vagy mitrális billentyű-stenosis) szenvedő betegek; * egyoldali arteria renalis stenosisban szenvedő betegeknél működő második vese esetén; * már fennálló vagy lehetségesen folyadék- és sóhiányban szenvedő betegek (a diuretikumokkal kezelteket is ideértve); * májcirrhosisos és/vagy asciteses betegek; * nagy sebészeti beavatkozások vagy az altatás során hypotoniát kiváltó gyógyszerek alkalmazása esetén. Általában ajánlatos a dehidrációt, hypovolaemiát vagy a sóhiányt a kezelés megkezdése előtt korrigálni (szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a korrektív kezelést azonban alaposan mérlegelni kell a volumenterhelés kockázatával szemben). -Akut vérnyomásesés következtében kialakuló cardialis vagy cerebralis ischaemia veszélyének kitett betegek A kezelés kezdetén különleges orvosi ellenőrzés szükséges. * Primer hiperaldoszteronizmus A primer hiperaldoszteronizmus kezelésére a ramipril/hidroklorotiazid kombináció nem kezelési lehetőség. Amennyiben a rampril/hidroklorotiazid kombinációt primer hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegek esetén alkalmazzák, a szérumkálium-szintet fokozottan ellenőrizni kell. * Idősek Lásd 4.2 pont. * Májbetegségben szenvedő betegek A diuretikummal - ideértve a hidroklorotiazidot is - történő kezelés hatására kialakuló elektrolitzavar hepatikus encephalopathiát okozhat májbetegségben szenvedő betegek esetén. Sebészeti beavatkozások Javasolt az angiotenzin-konvertáló enzim-gátló, így a ramipril kezelést is, ahol lehetséges, a beavatkozás előtt egy nappal megszakítani. Veseműködés ellenőrzése A kezelés megkezdése előtt és alatt, főként a kezelés első heteiben a veseműködést ellenőrizni, és az adagot ennek megfelelően igazítani kell. Különösen óvatos ellenőrzés szükséges vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.2 pont). A veseműködés károsodásának kockázata különösen szívelégtelenségben vagy veseátültetésen átesett betegeknél áll fenn, vagy renovascularis betegség esetén, beleértve a hemodinamikailag jelentős egyoldali veseartéria-szűkületben szenvedő betegeket. Vesekárosodás Vesebetegségben szenvedő betegeknél a tiazidok uraemiát indukálhatnak. Károsodott veseműködésű betegekben a hatóanyagok hatása összeadódhat. Amennyiben a vesekárosodás előrehaladása nyilvánvalóvá válik, amit a nem fehérjekötött nitrogén-szint emelkedése jelez, a kezelés újraértékelése válhat szükségessé, megfontolva a diuretikum-kezelés megszakítását (lásd 4.3 pont). Az elektrolit egyensúly megbomlása Minden diuretikum-kezelésben részesülő betegnél szükséges a szérum elektrolitok megfelelő időközönként történő ellenőrzése. A tiazidok, ideértve a hidroklorotiazidot is, a folyadék- vagy elektrolit-egyensúly megbomlását okozhatják (hypokalaemia, hyponatraemia és hyperchloraemiás alkalosis). Bár a tiazid-diuretikumokkal történő kezelés során felléphet hypokalaemia, az egyidejű ramipril-kezelés csökkentheti a diuretikum-okozta hypokalaemiát. A hypokalaemia veszélye a legnagyobb májcirrhosisban, gyors diuresisben, nem megfelelő elektrolitellátásban és az egyidejű kortikoszteroid vagy ACTH-kezelésben részesülő betegek esetén (lásd 4.5 pont). Az első szérum káliumszint-mérést a kezelés megkezdését követő héten kell elvégezni. Amennyiben alacsony káliumszintet észlelnek, annak korrekciója szükséges. Dilúciós hyponatraemia előfordulhat. A nátriumszint csökkenése eleinte tünetmentes lehet, ezért annak rendszeres ellenőrzése szükséges. Az ellenőrzést idős és cirrhosisos betegekben gyakrabban kell elvégezni. A tiazidokról kimutatták, hogy a magnézium vizelettel történő kiválasztását fokozza, mely hypomagnesaemiát eredményezhet. Az elektrolit-háztartás monitorozása: hyperkalaemia Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Azonban hyperkalaemia kialakulhat vesekárosodásban, időseknél (? 70 éves), kezeletlen diabetes mellitusban szenvedőknél, a káliumpótlókat (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumokat, trimetoprimot vagy ko-trimoxazolt, más néven trimetoprim/szulfametoxazolt, továbbá különösen aldoszteron-antagonistákat vagy angiotenzinreceptor-blokkolókat és egyéb, szérum káliumszintjét emelő hatóanyagokat szedőknél, vagy olyan állapotokban, mint a dehidráció, akut kardiális dekompenzáció, metabolikus acidózis. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérumkáliumszint és a vesefunkció monitorozása ajánlott (lásd 4.5 pont). Az elektrolit-háztartás monitorozása: hyponatraemia Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindrómát (SIADH) és ennek következtében kialakuló hyponatraemiát figyeltek meg néhány ramiprillel kezelt betegnél. A szérum nátriumszintjének rendszeres monitorozása javasolt időseknél és olyan betegek esetében, akiknél fennáll a hyponatraemia kockázata. Hepaticus encephalopathia A diuretikummal, ideértve a hidroklorotiazidot is, történő kezelés hatására kialakuló elektrolitzavar hepaticus encephalopathiát okozhat májbetegségben szenvedő betegek esetén. Hepaticus encephalopathia esetén a kezelést azonnal meg kell szakítani. Hypercalcaemia A hidroklorotiazid fokozza a renalis kalcium reabszorpciót, mely hypercalcaemiát okozhat. A mellékpajzsmirigy vizsgálati eredményét befolyásolhatja. Angiooedema Az ACE gátlók - beleértve a Hartil HCT-t is - szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a Hartil HCT utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A Hartil HCT-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont). Az ACE-gátlók neprilizin- (NEP) inhibitorokkal (például racekadotrillal), mTOR-gátlókkal (például temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz) és vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (például a légutak vagy a nyelv duzzanata, légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril, mTOR-gátlók (például temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz) és a vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. Angiooedema esetén a Hartil HCT-kezelést meg kell szakítani. Azonnal sürgősségi ellátást kell kezdeni. A beteget legalább 12-24 órán át meg kell figyelni és csak a tünetek teljes megszűnése után bocsátható el. Intestinalis angiooedemát jelentettek ACE gátlókkal - beleértve a Hartil HCT-t - kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom (hányingerrel vagy hányással, vagy anélkül) jelentkezett. Az intestinalis angiooedema tünetei megszűntek az ACE-gátlók adagolásának abbahagyása után. Deszenzibilizáló kezelés során kialakuló anaphylaxiás reakciók Az anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók valószínűsége és súlyossága fokozott a rovarmérgekkel és más allergénekkel szembeni deszenzibilizáló kezelés és ACE-gátlás során. Megfontolandó a Hartil HCT-kezelés átmeneti felfüggesztése a deszenzibilizáló kezelés megkezdése előtt. Neutropenia/agranulocytosis Ritkán tapasztalható neutropenia/agranulocytosis, valamint thrombocytopaenia és anaemia, emellett beszámoltak csontvelő depresszióról is. Javasolt a fehérvérsejtszám ellenőrzése a lehetséges leukopenia felismerésére. Gyakoribb ellenőrzés szükséges a kezelés kezdeti időszakában, károsodott veseműködésű, egyidejű kollagénbetegségben (pl. lupus erythematosus, scleroderma) szenvedő betegeknél és mindazoknál, akik a vérképet esetlegesen befolyásoló egyéb gyógyszert szednek (lásd 4.5 és 4.8 pont). Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma A szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik a látásélesség-csökkenés vagy a szemfájdalom akut megjelenése, amelyek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a hidroklorotiazid adásának a lehető leggyorsabban történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése szükséges lehet, ha az intraocularis nyomás változatlanul magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat az anamnesisben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia. Etnikai különbségek Az ACE-gátlók nagyobb gyakorisággal okoznak angiooedemát a fekete bőrszínű betegekben, mint a nem-fekete bőrszínű betegekben. Más ACE-gátlókhoz hasonlóan előfordulhat, hogy a ramipril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást a fekete bőrszínű betegeknél, mint a nem-fekete betegeknél, feltehetően azért, mert a fekete bőrszínű hypertoniás populációban gyakrabban fordul elő az alacsony renin-szinttel jelentkező magas vérnyomás. Metabolikus és endokrin hatások A tiazid-kezelés ronthatja a glükóztoleranciát. Diabeteses betegeknél az inzulin vagy az orális antidiabetikum adagjának módosítása lehet szükséges. Látens diabetes mellitus manifesztálódhat a tiazid-kezelés alatt. A koleszterin- és trigliceridszint-emelkedést összefüggésbe hozták a tiazid diuretikum-kezeléssel. A tiazid-kezelésben részesülő betegeknél hyperurikaemia léphet fel, vagy köszvény jelentkezhet. Köhögés ACE-gátlók szedésekor köhögést jelentettek. A köhögés jellemzően nem produktív, hosszantartó és a kezelés megszakítását követően megszűnik. Az ACE-gátlók által kiváltott köhögést, a köhögés differenciáldiagnózisakor figyelembe kell venni. Egyéb Az anamnézisben szereplő allergia vagy bronchialis asztma esetén túlérzékenységi reakciók jelentkezhetnek. A szisztémás lupus erythematosus fokozódásának vagy aktiválódásának lehetőségét jelentették. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Nem melanóma típusú bőrrák A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása. A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket - különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra - és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont). A Hartil HCT laktóz-monohidrátot és nátriumot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban, vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Egyes mellékhatások (például a vérnyomáscsökkenés tünetei, mint pl. a szédülés) miatt, romolhat a koncentráló- és a reakcióképesség, ami veszélyt jelenthet azokban az esetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (például gépjárművezetés vagy gépek kezelése). Ez jellemzően a terápia kezdeti szakaszában, vagy más készítményről való átálláskor fordulhat elő. Az első adag bevételét követően, illetve az adagok emelésekor néhány órán át nem javasolt a gépjárművezetés vagy gépek kezelése. 4.9 Túladagolás Tünetek Az ACE-gátlókkal történő túladagolással összefüggő tünetek közé tartozhatnak a túlzott mértékű perifériás vazodilatáció (jellemzően hypotoniával, shockkal), bradycardia, elektrolit-zavarok, veseelégtelenség, szívritmuszavarok, tudatállapot károsodása, beleértve a kómát, agyi görcsök, paresis és paralyticus ileus. A hidroklorotiazid túladagolás akut vizeletelakadást okozhat arra hajlamos betegeknél (pl. prostata hyperplasia). Kezelés A beteg szoros orvosi ellenőrzése szükséges valamint tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. A javasolt beavatkozások közé tartozik az elsődleges detoxikálás (gyomormosás, adszorbensek adása), valamint a haemodinamikai stabilitás helyreállítását célzó kezelések, ideértve az alfa-1-adrenerg agonisták, vagy angiotenzin II (angiotenzin-amid) alkalmazását is. A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja kevéssé távolítható el hemodialízissel a keringésből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Ellenjavallt kombinációk Az angioödéma kockázatát növelő gyógyszerek Az ACE-gátlók és a szakubitril/valzartán együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel ez az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatával jár (lásd 4.3 és 4.4 pont). A ramipril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. A szakubitril/valzartán-kezelés nem kezdhető el a Hartil HCT utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. Súlyos anafilaxiás reakciók kockázatát fokozó gyógyszerek Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemofiltrációs membránok (például poliakrilonitril membránok) és dextrán-szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein aferesis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott veszélye miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása. Elővigyázatosan alkalmazandó Az angioödéma kockázatát fokozó gyógyszerek Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (például temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz) és vildagliptinnel az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). A hyperkalaemia kockázatát fokozó gyógyszerek Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes Hartil HCT-vel kezelt betegeknél előfordulhat hyperkalaemia. A káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók és angiotenzin-II-antagonisták a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a Hartil HCT egyéb, a szérumkáliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a Hartil HCT együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszintjének monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni. Ciklosporin Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérumkáliumszint monitorozása. Heparin Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérumkáliumszint monitorozása. Vérnyomáscsökkentők (például diuretikumok) és egyéb hatóanyagok, melyek csökkentik a vérnyomást (például nitrátok, triciklusos antidepresszánsok, érzéstelenítők, akut alkoholfogyasztás, baklofén, alfuzozin, doxazozin, prazozin, tamszulozin, terazozin): a hypotonia veszélyének fokozódását figyelembe kell venni (lásd 4.2 pont diuretikumok) Vazopresszor szimpatomimetikumok és egyéb hatóanyagok (például izoproterenol, dobutamin, dopamin, adrenalin, noradrenalin), melyek csökkenthetik a Hartil HCT vérnyomáscsökkentő hatását: ajánlott a vérnyomás ellenőrzése. Továbbá, a vazopresszorok szimpatomimetikus hatása csökkenhet a hidroklorotiazid hatására. Allopurinol, immunszupresszív szerek, kortikoszteroidok, prokainamid, citosztatikumok és egyéb olyan anyagok, amelyek a vérsejtszámot változtathatják: a hematológiai reakciók valószínűsége fokozott (lásd 4.4 pont). A tiazid diuretikumok fokozhatják az allopurinollal szembeni súlyos túlérzékenységi reakciók kialakulásának kockázatát, főleg vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Lítium sók: Az ACE-gátlók csökkentik a lítium kiválasztását és ez növelheti a lítium toxicitását. A lítium-szintet ellenőrizni kell. A tiazid diuretikumok egyidejű alkalmazása fokozhatja a lítium toxicitás veszélyét, és tovább fokozhatja az ACE-gátlók miatt már amúgy is fennálló lítium toxicitás veszélyét. Emiatt a ramipril és hidroklorotiazid kombinációja lítiummal nem ajánlott. Antidiabetikumok, ideértve az inzulint is: előfordulhatnak hyperglykaemiás reakciók. A hidroklorotiazid gyengítheti az antidiabetikumok hatását. A vércukorszint kifejezett ellenőrzése ajánlott az együttadás kezdeti szakaszában. Nem-szteroid gyulladásgátlók és az acetilszalicilsav: figyelembe kell venni a Hartil HCT vérnyomáscsökkentő hatásának csökkenését. Ezen felül az ACE-gátlók és a nem-szteroid gyulladásgátlók együttadása növeli a vesefunkció károsodásának veszélyét és a hyperkalaemia kialakulását. Orális antikoagulánsok: az antikoaguláns hatás csökkenhet az egyidejű hidroklorotiazid használat miatt. Kortikoszteroidok, ACTH, amfotericin B, karbenoxolon, édesgyökér (nagyobb mennyiségben), hashajtók (hosszantartó alkalmazás esetén) és egyéb kaliuretikus vagy szérum kálium-szintet csökkentő szerek: hypokalaemia fokozott veszélye. Digitálisz készítmények és ismerten QT intervallumot növelő, illetve antiarrhythmiás hatóanyagok: a proaarrhythmiás toxicitás növekedhet vagy az antiarrhythmiás hatásuk csökkenhet elektrolitzavar esetén (például hypokalaemia, hypomagnesaemia). Metildopa: haemolysis lehetséges. Kolesztiramin vagy egyéb enterálisan alkalmazandó ioncserélők: a hidroklorotiazid abszorpciója csökkenhet. A szulfonamid diuretikumokat vagy egy órával az ilyen készítmények alkalmazása előtt vagy négy-hat órával utána kell bevenni. Kuráre-típusú izomlazítók: lehetséges, hogy az izomlazító hatás fokozódik vagy meghosszabbodik. Kalcium sók és a szérum kalcium-szintet emelő gyógyszerek: hidroklorotiaziddal történő együttes alkalmazás esetén előfordulhat a szérum kalcium-szint emelkedése; ezért a szérum kalcium-szint szoros ellenőrzése szükséges. Karbamazepin: a hidroklorotiazid additív hatásának köszönhetően fennáll a hyponatraemia veszélye. Jód-tartalmú kontrasztanyagok: a diuretikumok (beleértve a hidroklorotiazidot is) kiváltotta dehidráció esetén az akut vesekárosodás veszélye nő, különösen amikor jelentősebb mennyiségű jódtartalmú kontrasztanyagot alkalmaznak. Penicillin: a hidroklorotiazid a distalis tubulusokban kiválasztódik, és csökkenti a penicillin kiválasztását. Kinin: a hidroklorotiazid csökkenti a kinin kiválasztását. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A ramipril/hidroklorotiazid biztonságossági profiljába a hypotonia és a fokozott diuresis okozta folyadékdepléció okozta tünetek tartoznak. A ramipril hatóanyag okozhat tartós, száraz köhögést, míg a hidroklorotiazid hatóanyag a glükóz-, lipid- és húgysav-anyagcsere romlását okozhatja. A két hatóanyag ellentétes hatással van a szérum káliumszintre. A súlyos mellékhatások közé az angiooedema vagy anaphylaxiás reakciók, vese- és májkárosodás, pancreatitis, súlyos bőrreakciók és a neutropenia/agranulocytosis tartoznak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A nemkívánatos hatásokat az alábbi előfordulási gyakoriságoknak megfelelően tüntettük fel: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 ? < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 ? < 1/100), ritka (? 1/10 000 ? < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakori Nem gyakori Nagyon ritka Nem ismert Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem melanóma típusú bőrrák (Basalsejtes rák és Laphámsejtes rák) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Csökkent fehérvérsejtszám, csökkent vörösvértestszám, csökkent haemoglobinszint, haemolyticus anaemia, csökkent thrombocytaszám Csontvelő elégtelenség, neutropenia beleértve az agranulocytosist, pancytopeniát, eosinophiliát is, folyadékhiány miatt kialakuló haemokoncentráció Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiás vagy anaphylactoid reakciók a ramiprilra vagy anaphylaxiás reakció a hidroklorotiazidra, emelkedett antinukleáris antitestszint Endokrin betegségek és tünetek Nem megfelelő antidiuretikus hormon elválasztás szindróma (SIADH) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hidroklorotiazid miatt kialakult nem megfelelően kontrollált diabetes mellitus, csökkent glükóztolerancia, emelkedett vércukorszint, emelkedett vér húgysavszint, köszvény fellángolása, emelkedett vér koleszterin-, trigliceridszint Anorexia, étvágytalanság, hidroklorotiazid miatt kialakult alacsony vérkáliumszint, szomjúság Ramipril miatt kialakult emelkedett vér káliumszint Csökkent szérum nátriumszint, a hidroklorotiazid miatt kialakult glycosuria, metabolicus alkalosis, hypochloraemia, hypomagnesaemia, hypercalcaemia, dehidráció Pszichiátriai kórképek Nyomott hangulat, apathia, szorongás, idegesség, alvászavarok, ideértve az aluszékonyságot is Zavartság, nyugtalanság, figyelemzavar Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, szédülés Vertigo, paraesthesia, tremor, egyensúlyzavar, égő érzés, dysgeusia, ageusia Agyi ischaemia, ideértve az ischaemiás stroke-ot és tranziens ischaemiás attack-ot is, pszichomotoros készségek romlása, parosmia Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavar, beleértve a homályos látást, conjunctivitis Xanthopsia, csökkent könnyezés a hidroklorotiazid miatt; choroidealis effusio, másodlagos akut zártzugú glaucoma és/vagy akut myopia a hidroklorotiazid miatt A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Halláskárosodás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Myocardialis ischaemia, beleértve az angina pectorist, tachycardia, arrhythmia, palpitáció, perifériás oedema Myocardialis infarctus Érbetegségek és tünetek Hypotonia, orthostaticus hypotonia, syncope, kipirulás Thrombosis a súlyos folyadékhiány miatt, érszűkület, hipoperfúzió, Raynaud jelenség, vasculitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Száraz ingerköhögés, bronchitis Sinusitis, nehézlégzés, orrdugulás Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont) Bronchospasmus, beleértve az asthma fellángolását is, hidroklorotiazid miatt kialakult allergiás alveolitis, nem kardiogén eredetű pulmonaris oedema Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gastrointestinalis gyulladás, emésztési zavarok, hasi diszkomfort, dyspepsia, gastritis, hányinger, székrekedés, hidroklorotiazid miatt kialakult gingivitis Hányás, stomatitis, aphthosa, glossitis, hasmenés, gyomortáji fájdalom, szájszárazság Pancreatitis (az ACE-gátlókkal kapcsolatosan nagyon kivételes esetekben fatális kimenetelű esetekről is beszámoltak), emelkedett pancreas-enzimek, vékonybél angiooedema, hidroklorotiazid miatt kialakult sialoadenitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Cholestaticus vagy cytolyticus hepatitis (nagyon kivételes esetekben fatális kimenetellel), májenzimek és/vagy a konjugált bilirubin értékek emelkedése, hidroklorotiazid miatt epeköves cholecystitis Akut májelégtelenség, epepangásos sárgaság, hepatocelluláris károsodás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Angiooedema: nagyon kivételes esetekben az angiooedema miatt kialakuló légúti obstrukció fatális kimenetelhez vezetett; psoriasiform dermatitis, hyperhidrosis, főként maculo-papulosus bőrkiütések, pruritus, alopecia Toxikus epidermális necrolysis, Stevens?Johnson-szindróma, Erythema multiforme, pemphigus, psoriasis fellángolása, exfoliativ dermatitis, fényérzékenységi reakció, onycholysis, pemphigoid vagy lichenoid exanthema vagy enanthema, urticaria; hidroklorotiazid miatt kialakult szisztémás lupus erythematosus A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomfájdalom Ízületi fájdalom, izomgörcsök, Hidroklorotiazid miatt kialakult izomgyengeség, izom és csontrendszeri merevség, tetania Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vesekárosodás, ideértve az akut veseelégtelenséget, fokozott vizeletürítés, szérum urea-szint emelkedés, és a vér kreatinin-szintjének emelkedése Meglévő proteinuria romlása, hidroklorotiazid miatt kialakult interstitialis nephritis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Átmeneti merevedés-zavarral járó impotencia Csökkent libidó, gynecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Kimerültség, gyengeség Mellkasi fájdalom, láz Kiválasztott mellékhatások leírása Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők A ramipril biztonságosságát 2 klinikai vizsgálat során monitorozták 325, 2?16 év közötti gyermek és serdülő bevonásával. A mellékhatások természetüket és súlyosságukat tekintve hasonlóak voltak a felnőtteknél tapasztaltakhoz, az alábbi mellékhatások gyakorisága azonban magasabb volt gyermekek esetében: * Tachycardia, orrdugulás, rhinitis és conjunctivitis "gyakori" (azaz ? 1/100 ? < 1/10) a gyermekeknél és serdülőknél, míg a felnőtteknél "nem gyakori" (azaz ? 1/1000 ? < 1/100). * Remegés, urticaria "nem gyakori" (azaz ? 1/1000 ? < 1/100) a gyermekeknél és serdülőknél, a felnőtteknél viszont "ritka" (azaz ? 1/10 000 ? < 1/1000). A ramipril általános biztonságossági profilja gyermekekben és serdülőkben nem tér el jelentős mértékben a felnőtteknél megállapított biztonságossági profiltól. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, ACE-inhibitorok és diuretikumok, ramipril és diuretikumok, ATC-kód: C09BA05 Hatásmechanizmus Ramipril A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja gátolja a dipeptidil-karboxi-peptidáz I enzim (szinonimái: angiotenzin-konvertáló enzim; kinináz II) működését. Ez az enzim katalizálja a plazmában és a szövetekben az angiotenzin I átalakulását az aktív érszűkítő hatású angiotenzin II-vé, valamint gátolja az értágító hatású bradikinin lebontását. Az angiotenzin II csökkent mértékű képződése és a bradikinin lebomlásának gátlása vazodilatációt okoz. Mivel az angiotenzin II stimulálja az aldoszteron kibocsátást is, a ramiprilát csökkenti az aldoszteron szekrécióját. Monoterápiában alkalmazva az ACE-gátlókra adott átlagos terápiás válasz alacsonyabb volt a fekete bőrszínű (afro-karibi) hypertoniás betegek esetén (általában alacsony renin-szintű hypertoniás populáció), mint a nem fekete bőrszínűeké. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid egy tiazid diuretikum. A tiazid diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. Gátolja a distalis tubulusokban a nátrium és a klorid visszaszívását. Ezeknek az ionoknak a fokozott vesén keresztüli kiválasztása fokozott vizeletürítéssel jár (a víz ozmotikus kötődése miatt). A kálium és magnézium kiválasztása növekszik, a húgysav kiválasztása csökken. A hidroklorotiazid lehetséges vérnyomás csökkentő hatásmechanizmusa: a megváltozott nátrium-egyensúly, az extracelluláris víz- és plazmatérfogat csökkenése, a megváltozott renalis vascularis ellenállás és a noradrenalinra és angiotenzin II-re adott csökkent válasz. Farmakodinámiás hatások Ramipril A ramipril kifejezetten csökkenti a perifériás artériás rezisztenciát. Általában nem okoz nagy változást a vese plazma átáramlásában és a glomeruláris filtrációs rátában. Hipertóniás betegeknél történő alkalmazás esetén a ramipril a fekvő és álló helyzetben mért vérnyomás csökkenését okozza a szívritmus kompenzatórikus emelkedése nélkül. A legtöbb betegben a vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri, szájon át történő adagolást követően 1-2 órával jelentkezik. A szájon át történő egyszeri adagolás után a csúcshatás 3-6 óra múlva alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás általában 24 órán át fennmarad. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás folyamatos ramipril kezelés esetén 3-4 hét után érzékelhető. Kimutatták, hogy a vérnyomáscsökkentő hatás fennmarad hosszantartó, 2 éves kezelés alatt is. A ramipril kezelés hirtelen megszakítása nem vált ki hirtelen és túlzott kiugrást a vérnyomásban. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid esetén a vizeletürítés 2 órán belül megindul, a csúcshatást nagyjából 4 óra múlva éri el, mely hatás kb. 6-12 órán át fennáll. Az antihipertenzív hatás 3-4 nappal az adagolás kezdetét követően jelentkezik, és a terápia befejezését követően egy hétig még észlelhető. A vérnyomáscsökkentő hatást kíséri még a filtrációs frakciónak, a vese vascularis rezisztenciájának és a plazma renin aktivitásának enyhe emelkedése. Klinikai hatásosság és biztonságosság Együttesen alkalmazott ramipril-hidroklorotiazid Klinikai vizsgálatokban a kombináció nagyobb csökkenést eredményezett a vérnyomásban, mint az egyes összetevők egyenként történő alkalmazása esetén tapasztalt. Feltételezhetően a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása révén, a ramipril és hidroklorotiazid együttes alkalmazása az ilyen típusú diuretikumok alkalmazásával együtt járó káliumvesztést visszafordítja. Az ACE-gátló és a tiazid diuretikum szinergista hatást eredményez, és ugyanakkor csökkenti az önállóan alkalmazott diuretikum okozta hypokalaemia veszélyét. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja, klinikai vizsgálati adatok: Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban. Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amelyet 244, 6?16 év közötti magas vérnyomásos (73%-ban primer magas vérnyomásos) gyermekgyógyászati beteg bevonásával végeztek, a betegek alacsony, közepes vagy nagy adagban kaptak ramiprilt oly módon, hogy a ramiprilát plazmakoncentrációja a testtömegük alapján az 1,25 mg, 5 mg és 20 mg felnőtt dózistartománynak feleljen meg. 4 hét elmúltával a ramipril a szisztolés vérnyomás csökkentésében hatástalannak bizonyult a végponton, ugyanakkor a legmagasabb adagban alkalmazva csökkentette a diasztolés vérnyomást. Magas vérnyomással diagnosztizált gyermekekben és serdülőkben a ramipril közepes, illetve nagy adagokban egyaránt jelentősen csökkentette a szisztolés és a diasztolés vérnyomást. Ezt a hatást nem tapasztalták egy 4 hetes, dózisemeléses, randomizált, kettős vak, megvonásos vizsgálatban, amelyben 218, 6?16 év közötti (75%-ban primer magas vérnyomásos) gyermekgyógyászati beteg vett részt. A ramipril testtömegen alapuló, mindhárom tesztelt dózisszintje esetében (alacsony dózis: 0,625 mg - 2,5 mg, közepes dózis: 2,5 mg - 10 mg; magas dózis: 5 mg - 20 mg) a diasztolés és a szisztolés vérnyomás egyaránt mutatott mérsékelt, de statisztikailag jelentéktelen visszatérést az alapvonalhoz. A vizsgált gyermekgyógyászati betegeknél a ramiprilnek nem volt lineáris dózisválasza. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Ramipril Felszívódás A ramipril a szájon át történő alkalmazást követően gyorsan felszívódik a gyomor-bélrendszerből: a ramipril csúcskoncentrációja 1 órán belül alakul ki. Vizeletből történt visszamérések alapján a felszívódás mértéke legalább 56%, és a felszívódást a gyomor-béltraktusban lévő táplálék nem befolyásolja. Szájon át történő alkalmazást követően az aktív metabolit, a ramiprilát biohasznosulása 2,5 mg és 5 mg ramipril esetén 45%. A ramipril egyedüli aktív metabolitjának, a ramiprilátnak a csúcskoncentrációja a ramipril bevételét követően 2?4 óra alatt alakul ki. Az egyensúlyi ramiprilát plazmakoncentráció a szokásos adagok napi egyszeri alkalmazása esetén nagyjából a kezelés negyedik napjára alakul ki. Eloszlás A szérumban a ramipril fehérjekötődése kb. 73%, mely a ramiprilát esetén kb. 56%. Biotranszformáció A ramipril majdnem teljesen ramipriláttá és diketo-piperazin észterré, diketo-piperazinsavvá, valamint ramipril- és ramiprilát-glükoronidokká metabolizálódik. Elimináció A metabolitok kiürülése elsődlegesen a vesén keresztül történik. A ramiprilát plazma koncentrációja polifázisos módon csökken. A ramiprilátnak az ACE-hoz történő erős, telíthető kapcsolódása, és az enzimről történő lassú leválása miatt a ramiprilát nyújtott terminális eliminációs fázist mutat alacsony koncentrációk mellett. A ramipril ismételt napi egyszeri adagolása mellett, a ramiprilát koncentráció hatékony felezési ideje 13?17 óra között volt 5?10 mg-os adagok esetén és az alacsonyabb 1,25?2,5 mg-os adagok esetén ennél hosszabb volt. Ez a különbség az enzim telíthető ramiprilát kötő képességéből következik. Vesekárosodás (lásd 4.2 pont): A ramiprilát veséken keresztül történő kiválasztása károsodott veseműködésű betegekben csökkent és a ramiprilát vese clearance arányos a kreatinin-clearance-szel. Ez emelkedett ramiprilát plazmakoncentrációt eredményez, mely lassabban csökken, mint ép veseműködésű betegekben. Májkárosodás (lásd 4.2 pont): Májkárosodásban szenvedő betegek esetén késleltetett a ramipril átalakulása ramipriláttá a máj észterázok csökkent aktivitása miatt, ennek következtében a plazma ramipril-szintek ilyen betegekben megemelkednek. Ugyanakkor a ramiprilát csúcskoncentrációk ilyen betegekben nem különböznek a normális májműködésű egyének esetén tapasztaltaktól. Szoptatás: Egyszeri, 10 mg ramipril orális adagolását követően nem alakul ki mérhető szint az anyatejben. Az ismételt adagolás hatása ismeretlen. Gyermekek és serdülők A ramipril farmakokinetikai profilját 30, 2?16 év közötti, magas vérnyomásos, > 10 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegben vizsgálták. A ramipril 0,05?0,2 mg/ttkg adagolást követően gyorsan és nagy mértékben ramipriláttá metabolizálódott. A ramiprilát plazma csúcskoncentrációját 2?3 óra alatt érte el. A ramiprilát clearance nagymértékben összefügg a testtömeggel (p< 0,01), és a dózissal (p< 0,001). A clearance és a megoszlási térfogat a gyermekek és serdülők korával arányosan növekedett mindegyik dóziscsoportban. Gyermekeknél és serdülőknél a 0,05 mg/ttkg adag azt az expozíciós szintet érte el, amely megfelel az 5 mg ramiprillel kezelt felnőttekével. A 0,2 mg/ttkg adag gyermekekben és serdülőkben magasabb expozíciós szintet ért el, mint a felnőtteknél a javasolt maximális napi 10 mg adag. Hidroklorotiazid Felszívódás Szájon át történő alkalmazást követően a hidroklorotiazid kb. 70%-a szívódik fel az emésztőrendszerből. A hidroklorotiazid plazma csúcskoncentrációja 1,5?5 órán belül alakul ki. Eloszlás A szérumban a hidroklorotiazid fehérjekötődése kb. 40%. Biotranszformáció A hidroklorotiazid elhanyagolható mértékben metabolizálódik a májban. Elimináció A hidroklorotiazid csaknem teljes mértékben (> 95%) változatlan formában a veséken keresztül eliminálódik; a szájon át alkalmazott egyszeri adag 50?70%-a 24 órán belül eliminálódik. Az eliminációs felezési idő 5?6 óra. Vesekárosodás (lásd 4.2 pont): Károsodott veseműködésű betegekben a hidroklorotiazid vesék általi kiválasztása csökkent és a vese hidroklorotiazid clearance-e arányos a kreatinin-clearance-szel. Ez a hidroklorotiazid emelkedett plazmakoncentrációját eredményezi, mely lassabban csökken, mint ép veseműködésű betegekben. Májkárosodás (lásd 4.2 pont): Májcirrhosisban szenvedő betegek esetén a hidroklorotiazid farmakokinetikája jelentősen nem módosul. Szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a hidroklorotiazid farmakokinetikáját nem vizsgálták. Ramipril és hidroklorotiazid A ramipril és hidroklorotiazid együttes alkalmazása nem befolyásolja egymás biohasznosulását. A kombinációs készítmény bioegyenértékűnek tekinthető az egyes összetevőket tartalmazó készítményekkel. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Patkányokban és egerekben a ramipril és hidroklorotiazid kombinációja 10 000 mg/kg dózisig nem mutatott akut toxikus hatást. Ismételt dózisú vizsgálatok patkányban és majomban mindösszesen az elektrolitegyensúly zavarát mutatták. Nem végeztek mutagenitás és karcinogenitás vizsgálatokat a kombinációval, mivel az egyes összetevők nem tártak fel különösebb veszélyt. A reproduktív toxicitás vizsgálatok patkányokban és nyulakban azt mutatták, hogy a kombináció valamelyest toxikusabb az egyes összetevőknél, de egyik vizsgálat sem jelezte, hogy a kombinációnak teratogén hatása lenne. Irreverzibilis vesekárosodás kialakulását figyelték meg nagyon fiatal patkányoknál egyszeri dózisú ramipril alkalmazását követően. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 7 db, 10 db, 14 db, 20 db, 28 db, 50 db, 98 db, 100 db, 2×14 db, 300 (10×30) db tabletta PVC/PCTFE//Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Egis Gyógyszergyár Zrt. 1106 Budapest, Keresztúri út 30-38. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-20 255/02 2×14 db PVC/PCTFE//Alumínium buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. november 10. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. március 7. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. augusztus 31. 18 OGYÉI/81300/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az ACE-gátlók alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ACE-gátlók alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni. Ismert, hogy ACE-gátlók/angiotenzin II-antagonisták (AIIRA) második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák újszülöttjeit fokozottan meg kell figyelni hypotonia, oliguria és hyperkalaemia kialakulása szempontjából (lásd még a 4.3 és 4.4 pont). Amennyiben a hidroklorotiazidot a terhesség harmadik trimeszterében hosszan adják, foeto-placentalis ischaemiát és a növekedési rendellenesség veszélyét okozza. Ezenfelül ritkán hypoglykaemiát és thrombocytopaeniát jelentettek újszülöttekben, ha a szülést megelőzően kevéssel alkalmazták. Hidroklorotiazid csökkentheti a plazmatérfogatot valamint az uteroplacentáris keringést. Szoptatás A Hartil HCT ellenjavallt szoptatás alatt. A ramipril és a hidroklorotiazid olyan mértékben választódik ki az anyatejbe, hogy hatással lehet az anyatejes csecsemőre, amennyiben terápiás adagokat alkalmaznak a szoptató anyáknál. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a ramipril szoptatás alatt történő alkalmazására vonatkozóan, ezért a ramipril-kezelés szoptatás alatt nem javasolt, és olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek biztonságossági profilja jobban alátámasztott, különösen újszülöttek és koraszülöttek szoptatása esetén. A hidroklorotiazid kiválasztódik az anyatejbe. Szoptató anyákban a tiazidokat szoptatás alatti alkalmazásuk esetén a tejtermelés csökkenésével vagy elapadásával hozták összefüggésbe. Előfordulhat túlérzékenységi reakció a szulfonamid-származékok hatóanyagaival, hypokalaemia és magicterus léphet fel. Az anyatejes csecsemőkben a két hatóanyag okozta lehetséges súlyos reakciók miatt, megfelelő döntést kell hozni; vagy a szoptatást kell megszakítani, vagy a kezelést annak függvényében, hogy mennyire fontos az anya számára a kezelés. | 
