Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, közvetlenül ható vírusellenes szerek, nukleozidok és nukleotidok, kivéve a reverz transzkriptáz-gátlókat
ATC kód: J05AB06

Hatásmechanizmus

A ganciklovir a 2'-dezoxiguanozin szintetikus analógja, mely a herpes vírusok replikációját gátolja in vitro és in vivo. Az érzékeny humán vírusok közé tartozik a humán cytomegalovírus (HCMV), a herpes simplex vírus -1 és -2 (HSV-1 és HSV-2), a humán herpes vírus -6, -7 és -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), az Epstein-Barr vírus (EBV), a varicella-zoster vírus (VZV) és a hepatitis B vírus. A klinikai vizsgálatokban a hatásosság értékelését kizárólag CMV fertőzésben szenvedő betegeken végezték.

A CMV-fertőzött sejtekben a ganciklovir először ganciklovir-monofoszfáttá foszforilálódik a vírus protein-kináz, az UL97 segítségével. A celluláris kinázok tovább foszforilálása révén ganciklovir-trifoszfát keletkezik, mely azután lassan intracellulárisan metabolizálódik. Az extracelluláris ganciklovir eltávolítása után ez a HSV- és HCMV-fertőzött sejtekben, 18 óra, ill. 624 óra felezési idővel történik. Minthogy a foszforiláció nagymértékben függ a virális kináztól, a ganciklovir foszforilációja elsősorban a vírus által fertőzött sejtekben történik meg.
A ganciklovir vírusszaporodást gátló hatása a virális DNS-szintézis gátlásának köszönhetően a következő módokon történik: (1) kompetitív módon gátolja a deoxiguanozin-trifoszfát DNS polimeráz általi beépülését a vírus DNS-be, és (2) a ganciklovir-trifoszfát beépül a vírus DNS-be, így vagy megakadályozza, vagy nagyon behatárolja a vírus DNS lánc további növekedését.

Antivirális hatás

Az in vitro antivirális hatás, melyet mint ganciklovir IC50-et mértek CMV ellen, 0,08 mikromol/l (0,02 mikrogramm/ml) és 14 mikromol/l (3,57 mikrogramm/ml) közé esik.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Vírus rezisztencia

A vírusrezisztencia lehetőségére kell gondolni azoknál a betegeknél, akik ismételten csekély klinikai választ mutatnak, vagy akik tartósan ürítenek vírust a kezelés alatt.

A ganciklovirrel szembeni vírusrezisztencia alakulhat ki úgy, hogy a vírus kináz génben (UL97), mely a ganciklovir monofoszforilációjáért felelős és/vagy a virális polimeráz génben (UL54) keletkezett mutációk szelektálódnak. Azok a vírusok, melyek az UL97 génben mutációt hordoznak, csak a ganciklovirre rezisztensek, míg azok a vírusok, melyek az UL54 génben hordoznak mutációt, rezisztensek a ganciklovirre, ugyanakkor keresztrezisztenciát mutathatnak más vírusellenes szerekkel szemben, melyek szintén a vírus polimerázt támadják.

Gyermekek és serdülők

Egy prospektív vizsgálatban 36 súlyosan immunhiányos, AIDS-ben és CMV fertőzésben szenvedő gyermek (6 hónap - 16 éves kor közöttiek) napi 5 mg/ttkg intravénás ganciklovirt kapott két napig, majd orális ganciklovirt átlagosan (medián) 32 héten keresztül. A ganciklovir hatásos volt olyan toxicitási profillal, mely a felnőtteknél tapasztalt profilhoz hasonló volt. A ganciklovir hatására a CMV kimutathatósága tenyésztés vagy polimeráz láncreakció (PCR) útján csökkent. A neutropenia volt a vizsgálat során megfigyelt egyetlen súlyos mellékhatás, és bár egyik gyermek esetében sem kellett megszakítani a vizsgálatot, négy esetben volt szükség granulocyta-kolónia stimuláló faktor (G-CSF) alkalmazására annak érdekében, hogy az abszolút neutrophilszám ? 400 sejt/mm3 maradjon.

Egy retrospektív vizsgálatban 122, májtranszplantáción átesett gyermekkorú beteg (16 nap - 18 éves kor közöttiek, a medián életkor 2,5 év) kapott legalább 14 napig 5 mg/ttkg intravénás ganciklovirt naponta kétszer, majd megelőző jelleggel CMV PCR vizsgálatokat végeztek. Negyvenhárom beteget soroltak CMV szempontjából magas kockázatú csoportba, 79 beteget tekintettek átlagos kockázatúnak. PCR módszerrel az alanyok 34,4%-ában találtak tünetmentes CMV fertőzést, ami nagyobb valószínűséggel fordult elő a magas kockázatú, mint az átlagos kockázatú alanyok körében (58,1% vs. 21,8%, p ? 0,0001). Tizenkét alanynál (9,8%) fejlődött ki a CMV betegség (8 magas kockázatú vs. 4 átlagos kockázatú, p ? 0,03). Három alany esetében történt a CMV kimutatásától számított 6 hónapon belül akut kilökődés, de már a CMV-t megelőzően 13 alanynál tapasztaltak kilökődést. Nem történt a CMV-nek tulajdonítható haláleset. Az alanyok összesen 38,5%-a kapott vírusellenes szert a kiindulási posztoperatív profilaxisban kapott gyógyszert követően.

Egy retrospektív analízis során a ganciklovir biztonságosságát és hatásosságát valganciklovirrel hasonlították össze 92 vese- és/vagy májtranszplantáción átesett gyermekkorú betegben (7 hónap - 18 éves kor közöttiek, medián életkor 9 év). Valamennyi gyermek 5 mg/ttkg intravénás ganciklovirt kapott a transzplantációt követően naponta kétszer, 2 héten át. A 2004 előtt kezelt gyermekek ezt követően orális ganciklovirt kaptak naponta háromszor 30 mg/ttkg/adagtól 1 g/adagig terjedő dózisban (n ? 41), míg a 2004 után kezelt gyermekek valganciklovirt kaptak naponta egyszer, legfeljebb 900 mg-os adagban (n ? 51). A CMV összesített incidenciája 16% volt (15/92 beteg). A CMV fertőzés megjelenéséig eltelt idő mindkét csoportban hasonló volt.

Egy randomizált, kontrollált vizsgálatban 100 központi idegrendszeri érintettségű, tünetekkel járó, veleszületett CMV fertőzésben szenvedő újszülött (?1 hónapos) kapott 6 héten keresztül, 12 óránként 6 mg/ttkg intravénás ganciklovirt, vagy nem kapott kezelést. A 100 bevont beteg közül 42 felelt meg az összes vizsgálati követelménynek, és esett át audiometriás vizsgálaton mind a vizsgálat kezdetén, mind pedig a 6-hónapos ellenőrzés alkalmával. Közülük 25 beteg kapott ganciklovirt, míg 17 alany nem részesült kezelésben. A 25 ganciklovirrel kezelt beteg közül 21 főnek javult a hallása, vagy 6 hónap után is megmaradt a vizsgálat kezdetén meglévő normál hallása, szemben a kontrollcsoport betegeivel, ahol 10/17 volt az arány (84%, illetve 59% a kezelt, illetve kontrollcsoportban, p ? 0,06). A ganciklovirrel kezelt betegek közül senkinek nem rosszabbodott a hallása a vizsgálat kezdetétől eltelt 6 hónap alatt, szemben 7 beteggel a kontrollcsoportban (p ? 0,01). A kiindulástól számított 1 év elteltével 5/24 ganciklovirrel kezelt beteg és 13/19 kontrollbeteg hallása romlott (p ? 0,01). A vizsgálat alatt 29/46 ganciklovirrel kezelt betegnél alakult ki neutropenia, míg a kontrollbetegek esetében ugyanez az arány 9/43 volt (p ? 0,1). A vizsgálat során 9 haláleset történt, 3 a ganciklovir csoportban és 6 a kontrollcsoportban. Egyik haláleset sem állt összefüggésben a vizsgálati gyógyszerrel.

Egy fázis III, randomizált, kontrollált vizsgálatban 100 központi idegrendszeri érintettséggel járó, súlyos veleszületett CMV fertőzésben szenvedő újszülött (3-33 napos, medián életkor 12 nap) kapott vagy 6 mg/ttkg intravénás ganciklovirt naponta kétszer 6 héten át (n ? 48), vagy nem kapott vírusellenes kezelést (n ? 52). Azoknál az újszülötteknél, akiket ganciklovirrel kezeltek, a 6 és 12 hónapos ellenőrzéskor az idegrendszeri fejlődési eredmények jobbak voltak, mint azoknál, akik nem részesültek vírusellenes kezelésben. Jóllehet a ganciklovirrel kezelt betegek esetében kisebb volt a lemaradás és az idegrendszer fejlődési eredményeik közelebb voltak a normális értékekhez, legtöbbjük fejlődése így is elmaradt a 6 hetes, 6 hónapos, illetve 12 hónapos korban normálisnak tekintett fejlettségtől. Ebben a vizsgálatban a biztonságosságot nem értékelték.

Egy retrospektív vizsgálat a vírusellenes kezelés hatását vizsgálta a későbbi életkorban kialakuló hallásvesztésre veleszületett CMV fertőzésben szenvedő csecsemőknél (4-34 hónapos korúak, átlagos életkor 10,3ą7,8 hónap, medián életkor 8 hónap). A vizsgálatba 21 csecsemőt vontak be, akiknek születéskor rendben volt a hallása, később azonban hallásvesztés alakult ki. A vírusellenes kezelés az alábbiak valamelyikéből állt:

- napi 5 mg/ttkg intravénás ganciklovir 6 héten keresztül, majd orális valganciklovir 17 mg/ttkg adagban naponta kétszer 6 héten keresztül, majd naponta egyszer 1 éves korig, vagy
- orális valganciklovir 17 mg/ttkg adagban naponta kétszer 12 hétig, majd naponta egyszer 9 hónapig.

Egyik gyermeknek sem volt szüksége cochlearis implantátumra, és a vizsgálat kezdetekor hallásvesztéssel érintett fülek 83%-ánál a hallásvesztés javult. Az egyetlen jelentett mellékhatás a neutropenia volt, és egyetlen betegnél sem kellett megszakítani a kezelést.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A szisztémás expozíció (AUC0-?), amelyet fenőtt, májtranszplantáción átesett betegeknél, 5 mg/ttkg ganciklovir egyszeri, 1 órán keresztül adott intravénás infúziója után jelentettek átlagosan 50,6 mikrogramm×óra/ml volt (CV% 40, CV=coefficient of variation; variációs együttható). Ebben a betegcsoportban a plazma csúcskoncentráció (Cmax) átlagosan 12,2 mikrogramm/ml (CV% 24) volt.

Eloszlás

Az intravénás ganciklovir megoszlási térfogata a testtömegtől függ, melynek állandósult (steady-state) értéke 0,54-0,87 l/ttkg közé esik. A ganciklovir 0,5 és 51 mikrogramm/ml koncentrációja felett a plazma-fehérje kötődése 1-2%. A ganciklovir bejut a cerebrospinalis folyadékba, ahol a mért koncentrációja elérte a plazmakoncentráció 24%-?67%-át.

Biotranszformáció

A ganciklovir jelentős mértékben nem metabolizálódik.

Elimináció

A ganciklovir főleg a vesén keresztül ürül változatlan formában, glomerulus filtrációval és aktív tubuláris szekrécióval. Normális veseműködésű betegeknél az intravénásan adott ganciklovir több, mint 90%-a 24 órán belül változatlan formában volt kimutatható a vizeletben. Az átlagos szisztémás clearance 2,64 ? 0,38 ml/perc/kg (n ? 15) és 4,52 ? 2,79 ml/perc/kg (n ? 6) közé esett, a vese clearance pedig 2,57 ? 0,69 ml/perc/kg (n ? 15) és 3,48 ? 0,68 ml/perc/kg (n ? 20) között változott, ami a beadott ganciklovir 90-101%-ának felel meg. Vesekárosodásban nem szenvedő betegeknél a felezési idők 2,73 ą 1,29 (n ? 6) és 3,98 ą 1,78 óra (n ? 8) közé estek.

Linearitás/nem-linearitás

Az intravénásan adott ganciklovir lineáris farmakokinetikát mutat az 1,6 - 5,0 mg/ttkg tartományban.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

A ganciklovir teljes test-clearance-e lineárisan aránylik a kreatinin-clearance-hez. Az enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél 2,1 ml/perc/kg, illetve 1 ml/perc/kg és 0,3 ml/perc/kg átlagos szisztémás clearance értékeket figyeltek meg. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében megnőtt az eliminációs felezési idő. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eliminációs felezési idő 10-szeresére emelkedett (a vesekárosodásban szenvedő betegek esetében szükséges dózismódosítást lásd 4.2 pontban).

Hemodializált vesekárosodott betegek

A hemodialízis egy 4-órás kezelés alatt kb. 50%-kal csökkenti a ganciklovir plazmakoncentrációt intravénás adagolás után.
Intermittáló hemodialízis folyamán a számított ganciklovir-clearance 42 és 92 ml/perc közé esett, ennek következtében az intra-dialízis felezési idő 3,3-4,5 óra volt. Az egy dialízis alkalmával eltávolított ganciklovir frakció 50-63% között változott. Folyamatos dialízis során a becsült ganciklovir-clearance értékek alacsonyabbak voltak (4,0-29,6 ml/perc), de egy dózis-intervallum alatt több ganciklovir távozott el.

Májkárosodásban szenvedő betegek

A Cymevene biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A májkárosodás nem befolyásolja a ganciklovir farmakokinetikáját, mert az a vesén keresztül választódik ki, ezért nincs konkrét adagolási ajánlás erre a betegcsoportra (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az intravénás (200 mg/m2 dózisban alkalmazott) ganciklovir farmakokinetikáját két vizsgálatban értékelték májtranszplantáción (n=18) és vesetranszplantáción (n=25) átesett 3 hónapos és 16 éves kor közötti gyermekeknél egy populációs farmakokinetikai modell alkalmazásával. A kreatinin-clearance-t (CrCL) a ganciklovir clearance statisztikailag szignifikáns kovariánsaként, a beteg testmagasságát a ganciklovir clearance, az egyensúlyi megoszlási térfogat és a perifériás megoszlási térfogat statisztikailag szignifikáns kovariánsaként azonosították. Amikor a CrCL és a testmagasság értékeit figyelembe vették a modell alkalmazásakor, az egyes korcsoportok között a ganciklovir farmakokinetikájában nyilvánvaló különbségek mutatkoztak, és sem az életkor, sem a nem, sem a beültetett szerv típusa nem volt szignifikáns kovariáns ezekben a betegcsoportokban. Az 1. táblázat a életkorok szerinti becsült farmakokinetikai paramétereket szemlélteti.

1. táblázat: Farmakokinetikai paraméterek ganciklovir testfelszín (BSA) (200 mg/m2) alapján számított dózisának intravénás alkalmazása után vese- és májtranszplantáción átesett betegekre vonatkozóan mediánokban kifejezve (minimum-maximum)

< 6 éves
6 éves - < 12 éves
? 12 éves - ? 16 éves

n=17
n=9
n=17
CL(l/óra)
4,23 (2,11-7,92)
4,03 (1,88-7,8)
7,53 (2,89-16,8)
Vcent (l)
1,83 (0,45-5,05)
6,48 (3,34-9,95)
12,1 (3,6-18,4)
Vperiph (l)
5,81 (2,9-11,5)
16,4 (11,3-20,1)
27 (10,6-39,3)
Vss (l)
8,06 (3,35-16,6)
22,1 (14,6-30,1)
37,9 (16,5-57,2)
AUC0-24h (ľg×óra/ml)
24,3 (14,1-38,9)
40,4 (17,7-48,6)
37,6 (19,2-80,2)
Cmax (ľg/ml)
12,1 (9,17-15)
13,3 (4,73-15)
12,4 (4,57-30,8)
CL=clearance, Vcent=centrális megoszlási térfogat, Vperiph=perifériás megoszlási térfogat, Vss=egyensúlyi megoszlási térfogat

Továbbá a felnőtteknek jóváhagyott adagolási ajánlások (5 mg/ttkg intravénás infúzió 1 órán keresztül adagolva) alapján alkalmazott intravénás ganciklovir farmakokinetikáját egy 9 hónap és 12 év közötti életkorú (n=10, átlag életkor 3,1 év), normál veseműködésű csecsemőkből és gyermekekből álló kis betegcsoporton tanulmányozták. Az expozíció az átlag AUC0?? alapján mérve az 1. napon (n=10) és az AUC0?12 alapján mérve a 14. napon (n=7) 19,4 ą 7,1, ill. 24,1 ą 14,6 ?g×óra/ml volt, a megfelelő Cmax értékek pedig 7,59 ą 3,21 ?g/ml (1. nap), ill. 8,31 ą 4,9 ?g/ml (14. nap) voltak sorrendben. Fiatalabb gyermekeknél a testtömeg alapú adagolás mellett - amelyet ebben a vizsgálatban alkalmaztak - az expozíció alacsonyabb értékek felé mutató tendenciája volt megfigyelhető. A legfeljebb 5 éves gyermekeknél az AUC0-? átlagos értéke az 1. napon (n=7) és az AUC0?12 a 14. napon (n=4) 17,7 ą 5,5 és 17,1 ą 7,5 ?g×óra/ml volt.

A ganciklovir testfelszín (BSA) és vesefunkció (3 x BSA x CrCLS) alapján meghatározott intravénás adagolása, melyet a valganciklovir (a ganciklovir előanyaga) gyermekgyógyászati dózisszámítási algoritmusából számítanak ki, hasonló ganciklovir expozícióhoz vezet az újszülött kortól 16 éves korig terjedő gyermekgyógyászati populációkban (lásd 2. táblázat).

2. táblázat: Szimulált* ganciklovir AUC0?24 (?g×óra/ml) értékek 3 x BSA x CrCLS képlet alapján számított dózisú (mg), 1 órán keresztül adott, ganciklovir infúzióval kezelt gyermekeknél

? 4 hónapos
? 4 hónapos - ? 2 éves
? 2 éves
- ? 6 éves
? 6 éves
- ? 12 éves
? 12 éves
- ? 16 éves
Összes beteg
Szimulált betegek száma
781
384
86
96
126
1473
Medián
55,6
56,9
54,4
51,3
51,4
55,4
Középérték
57,1
58,0
55,1
52,6
51,8
56,4
Min
24,9
24,3
16,5
23,9
22,6
16,5
Max
124,1
133,0
105,7
115,2
94,1
133,0
betegek AUC ? 40 ?g×óra/ml értékkel
89
(11%)
38
(10%)
13
(15%)
23
(24%)
28
(22%)
191
(13%)
betegek AUC 40?60 ?g×óra/ml értékkel
398
(51%)
195
(51%)
44
(51%)
41
(43%)
63
(50%)
741
(50%)
betegek AUC ? 60 ?g×óra/ml értékkel
294
(38%)
151
(39%)
29
(34%)
32
(33%)
35
(28%)
541
(37%)
AUC ? plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület, BSA (Body surface area) ? Testfelszín, CrCL ? kreatinin clearance, Max ? maximum, Min = Minimum.
* A szimulációt egy validált gyermekpopulációs farmakokinetikai modell és demográfiai adatok alapján végezték, amelyek klinikai vizsgálatokban (n=1473) valganciklovir vagy ganciclovir kezelésben részesülő gyermekek adatait tartalmazták.

Idősek

Nem végeztek vizsgálatokat 65 évesnél idősebb betegekkel (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A ganciklovir mutagén hatású volt egér lymphoma sejteken és clastogen hatású volt emlőssejteken. Ezek az eredmények konzisztensek az egereken végzett karcinogenitási vizsgálat pozitív eredményével. A ganciklovir karcinogén hatású lehet.

A ganciklovir károsítja a fertilitást és teratogén hatású állatoknál. Állatkísérletek adatai alapján a terápiás szintnél alacsonyabb szisztémás ganciklovir expozíció a spermatogenezis gátlását váltotta ki, így valószínűnek tekinthető, hogy a ganciklovir a humán spermatogenesist gátolja.